王計亮, 沈青青, 李華偉, 劉黎潔

邢臺市第三醫(yī)院 1心內(nèi)四科, 2心臟康復(fù)科(河北邢臺 054000)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是冠心病嚴重類型之一,系由冠狀動脈(簡稱冠脈)粥樣硬化斑塊破裂誘發(fā)閉塞性血栓形成,以致冠脈血流減少或中斷,進而造成急性心肌缺血、壞死的一類臨床綜合征,主要表現(xiàn)為胸前區(qū)壓榨性疼痛、胸悶、頭暈、惡心嘔吐等[1]。經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是治療ACS的重要手段,其能及時開通閉塞血管,改善心肌血供,挽救瀕死心肌[2]。盡管大部分患者能從PCI中獲益,但由于受到球囊擴張、支架植入等因素的影響,容易造成血管內(nèi)皮受損,免疫系統(tǒng)激活,進而釋放大量炎癥因子,導(dǎo)致心肌損傷加重,進而誘發(fā)心絞痛再發(fā)、惡性心律失常、心肌梗死等一系列主要不良心腦血管事件(major unconscionable cerebrovascular events,MACCE),嚴重影響患者預(yù)后[3]。因此采取積極的治療措施改善PCI術(shù)后血管內(nèi)皮功能,減輕炎癥反應(yīng),減少PCI術(shù)后MACCE的發(fā)生,對于改善ACS患者預(yù)后具有重要意義。丹參酮ⅡA磺酸鈉是從中藥丹參中提取而來,具有清除氧自由基、保護血管內(nèi)皮、增加冠脈血流量、改善微循環(huán)等多種功效,目前已被廣泛應(yīng)用于冠心病、心肌梗死等心血管疾病的輔助治療中[4]。增強型體外反搏(enhanced external pulsation,EECP)是一種無創(chuàng)性體外輔助循環(huán)裝置,作用原理類似于主動脈球囊反搏,目前除應(yīng)用于難治性心絞痛、慢性心力衰竭的治療外,也逐漸應(yīng)用于PCI、心臟旁路移植術(shù)后的康復(fù)治療中[5]。為尋求ACS患者PCI術(shù)后更為有效的治療方案,本研究以近年來我院收治的ACS患者作為研究對象,在PCI術(shù)后配合EECP及丹參酮ⅡA磺酸鈉進行治療,旨在探討該聯(lián)合治療方案對行PCI治療的ACS患者的療效及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 樣本量估算 利用隨機對照試驗兩組率的比較公式N=2×(Zα+Zβ)2×Q(1-Q)/(Q1-Q2)2估算每組最小樣本量[6]。其中α=0.05,Zα=1.96,β=0.2,Zβ=0.84,Q為兩組有效率的平均值,Q1為干預(yù)組有效率,Q2為對照組有效率。依據(jù)既往研究結(jié)果[7-8],預(yù)計本研究干預(yù)組治療有效率為90%,對照組治療有效率為65%,計算得出每組最小樣本量為44,按10%脫落率計算,最終得出最小總樣本量為98例,即總樣本量≥98例即可。

1.2 一般資料 前瞻性選擇我院2020年1月至2021年1月收治的148例行PCI治療的ACS患者作為研究對象,其中男91例,女57例;年齡42～75歲,平均(60.62±7.64)歲。ACS分類:不穩(wěn)定性心絞痛74例,非ST段抬高型心肌梗死37例,ST段抬高型心肌梗死37例。合并高血壓80例,2型糖尿病27例,高脂血癥49例。危險因素:家族史12例,吸煙史47例。美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級:Ⅱ級81例,Ⅲ級67例。按隨機數(shù)字表法將其分為兩組(干預(yù)組、對照組),每組74例。兩組基線資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(XD-2649)。

表1 兩組基線資料比較 例(%)

1.3 診斷標準 ACS的診斷標準參照《急性冠脈綜合征急診快速診治指南(2019)》中制定的標準執(zhí)行[9]。不穩(wěn)定性心絞痛:心肌肌鈣蛋白(cTn)陰性,表現(xiàn)為缺血性胸痛,心電圖呈現(xiàn)一過性ST段壓低或T波低平、倒置,少有ST段抬高。非ST段抬高型心肌梗死:cTn>99th正常參考值上限(ULN)或肌酸激酶同工酶(creatine binase isoenzyme,CK-MB)>99thULN,并伴以下至少1種情況:(1)持續(xù)缺血性胸痛;(2)心電圖呈新發(fā)ST段壓低或T波低平、倒置;(3)超聲心動圖可見節(jié)段性室壁活動異常;(4)冠脈造影異常。ST段抬高型心肌梗死:cTn>99thULN或CK-MB>99thULN,心電圖呈現(xiàn)ST段弓背向上抬高,并伴以下至少1種情況:(1)持續(xù)缺血性胸痛;(2)超聲心動圖有節(jié)段性室壁活動異常;(3)冠脈造影異常。

1.4 納入與排除標準 納入標準:(1)符合ACS診斷標準;(2)行PCI治療,且梗死相關(guān)動脈成功再通;(3)年齡40～75歲;(4)既往無冠脈介入及搭橋史;(5)具有正常的溝通能力;(6)近3個月內(nèi)無感染、創(chuàng)傷及手術(shù)史;(7)自愿簽署知情同意書;(8)無體外反搏禁忌證。

排除標準:(1)合并肝腎等其他重要臟器功能障礙;(2)存在凝血功能障礙;(3)伴有自身免疫性疾病或精神疾病;(4)合并先天性心臟病、心臟瓣膜病、擴張型心肌病、左束支傳導(dǎo)阻滯、嚴重心力衰竭等其他心臟疾病;(5)惡性腫瘤;(6)對丹參酮ⅡA磺酸鈉過敏;(7)存在藥物濫用史、吸毒史或血栓栓塞史;(8)哺乳或妊娠期女性;(9)伴局部或全身感染;(10)未控制的高血壓或糖尿病。

1.5 方法 兩組患者于PCI術(shù)后均采取相同的標準化內(nèi)科治療,即抗血小板、抗缺血(β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物)、他汀類藥物等基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上對照組給予丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液(上海第一生化藥業(yè),規(guī)格2 mL:10 mg,國藥準字H31022558)治療,具體是將60 mg溶于250 mL 0.9%氯化鈉注射液中充分稀釋后靜脈滴注,1次/d,連續(xù)治療2周。干預(yù)組在對照組基礎(chǔ)上給予EECP治療,具體是選用重慶普施康公司產(chǎn)的P-ECP/TI型體外反搏裝置,治療時患者平臥于治療床上,選擇適合的氣囊套,將雙下肢和臀部包裹住,連接心電監(jiān)護儀,心電圖提示R波,根據(jù)心動周期觸發(fā)囊袋進行充氣、放氣,在心臟舒張期氣囊從小腿、大腿、臀部序貫加壓,在心臟收縮期氣囊同步放氣,以降低收縮期外周阻力和心臟后負荷。60 min/次,1次/d,連續(xù)治療2周。

1.6 觀察指標 (1)心功能指標:治療前和治療14 d后選用彩色多普勒超聲診斷儀(荷蘭PHILIPS公司,EPIQ 5C型)對患者行心臟彩超檢查,主要觀察左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、左心房容積指數(shù)(left atrial volume index,LAVI)和左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)變化。(2)血管內(nèi)皮功能指標及其他相關(guān)指標:治療前和治療14 d后采集患者9 mL外周靜脈血,以3 000 r/min離心15 min,離心半徑12.5 cm,保留上清液,分裝后-40℃凍存待測。使用可見光分光光度計(重慶賽恩斯儀器,723N型),以硝酸還原酶法(試劑盒均購自上海莼試生物)檢測血清一氧化氮(nitric oxide,NO)水平;運用酶標儀(美國BIO-RAD公司,iMark型),以酶聯(lián)免疫法測定血清內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管生成素樣蛋白2(angiopoietin-like protein 2,ANGPTL2)、髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)水平,其中ET-1、ANGPTL2、MPO、Lp-PLA2的試劑盒均購自上海康朗生物,VCAM-1試劑盒均購自北京諾為生物;操作均按說明書。(3)MACCE:所有患者PCI術(shù)后均隨訪觀察至少6個月,統(tǒng)計兩組術(shù)后6個月內(nèi)MACCE發(fā)生情況,包括再發(fā)心絞痛、惡性心律失常、再發(fā)心肌梗死、卒中等。(4)觀察兩組治療期間不良反應(yīng)情況,包括肌痛、皮膚瘙癢、低血壓、牙齦出血等。

1.7 療效判定標準 參照文獻[10-11]擬定。治療2周后評價兩組療效。顯效:胸痛、胸悶等癥狀體征基本消失,心電圖基本正常,心功能指標改善≥30%。有效:胸痛、胸悶等癥狀體征明顯改善,心電圖有一定程度改善,心功能指標改善≥10%。無效:未達上述標準,甚或加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 干預(yù)組總有效率為93.24%(69/74),與對照組的81.08%(60/74)相比顯著升高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例

2.2 兩組超聲心動圖指標比較 治療后,兩組LVEDD、LAVI均較治療前顯著降低(P<0.05),LVEF均較治療前顯著升高(P<0.05),均以干預(yù)組改善更顯著(P<0.05)。見表3。

表3 兩組超聲心動圖指標比較

2.3 兩組血清血管內(nèi)皮功能指標水平比較 治療后,兩組血清NO水平均較治療前顯著升高(P<0.05),血清ET-1、ANGPTL2水平均較治療前顯著降低(P<0.05),均以干預(yù)組改善更顯著(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清血管內(nèi)皮功能指標水平比較

2.4 兩組血清MPO、VCAM-1、Lp-PLA2水平比較 治療后,兩組血清MPO、VCAM-1、Lp-PLA2水平均較治療前顯著降低(P<0.05);且治療后,干預(yù)組血清MPO、VCAM-1、Lp-PLA2水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清MPO、VCAM-1、Lp-PLA2水平比較

2.5 兩組MACCE發(fā)生情況比較 術(shù)后6個月,干預(yù)組MACCE發(fā)生率為6.76%(5/74),與對照組的17.57%(13/74)相比顯著降低(2=4.048,P=0.044)。見表6。

表6 兩組MACCE發(fā)生情況比較 例

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 74例干預(yù)組出現(xiàn)肌痛、頭痛各2例,牙齦出血、皮膚瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、低血壓各1例,皮下瘀斑3例;74例對照組出現(xiàn)頭痛、低血壓各2例,肌痛、牙齦出血、皮膚瘙癢、皮下瘀斑、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高各1例。干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生率[14.86%(11/74)]與對照組[12.16%(9/74)]差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

近年來,隨著社會生活節(jié)奏的加快以及人口老齡化問題的嚴峻,各種心血管疾病的發(fā)病率呈明顯升高趨勢,尤其是冠心病。ACS是嚴重的冠心病類型,是冠脈不穩(wěn)定斑塊破裂后造成閉塞性血栓形成所致,由于其病情兇險、進展迅速,若得不到及時治療可能會進一步發(fā)展為心力衰竭、心源性休克等,嚴重威脅患者生命。PCI是治療ACS的重要手段,具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)點,能迅速開通梗死相關(guān)血管,重建冠脈血運,恢復(fù)心肌血供,挽救患者生命。但PCI無法從根本上消除動脈粥樣硬化的危險因素,且仍有部分患者缺血心肌無法完全恢復(fù)灌注,導(dǎo)致術(shù)后易出現(xiàn)慢復(fù)流/無復(fù)流現(xiàn)象,不利于患者預(yù)后。因此于PCI術(shù)后聯(lián)合給予有效的治療措施具有重要價值[12]。

丹參酮ⅡA磺酸鈉系從中藥丹參中提取的二萜醌類化合物,研究證實其具有多重藥理作用,能有效改善行PCI治療的冠心病患者的預(yù)后。丹參酮ⅡA磺酸鈉能擴張冠脈,增加冠脈血流量,改善心肌血供,保護心肌細胞,還可有效抗血小板聚集,抑制血栓形成,臨床應(yīng)用十分廣泛[13]。EECP是一種無創(chuàng)機械輔助循環(huán)療法,其通過在患者雙下肢和臀部分段包裹氣囊套,于心臟舒張期對小腿、大腿、臀部序貫加壓,將血液擠壓至主動脈,可有效提高舒張期壓力,提高冠脈血流,增加心肌血供,緩解心肌缺血缺氧狀態(tài)[14]。在心臟舒張末期放氣減壓,可開放雙下肢與臀部血管,有利于減少心臟后負荷,降低主動脈收縮壓,使心搏出量增加,心臟耗氧減少[15]。將EECP應(yīng)用于PCI術(shù)后能有效對抗缺血造成的心肌灌注壓下降,進而促進血流動力學(xué)的改善以及冠脈側(cè)支循環(huán)的建立,減少支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。我國相關(guān)指南推薦將EECP納入到冠心病PCI術(shù)后心臟康復(fù)治療方案中,以期為患者帶來額外獲益[9, 16]。本研究中,治療后干預(yù)組超聲心動圖相關(guān)指標均較對照組改善更明顯,且干預(yù)組總有效率達到了93.24%,顯著高于對照組。提示,將EECP聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉應(yīng)用于ACS患者PCI術(shù)后能有效改善心功能,提高臨床療效。此外,本研究通過隨訪觀察兩組MACCE發(fā)生情況得出,術(shù)后6個月,干預(yù)組MACCE發(fā)生率較對照組顯著降低;即在丹參酮ⅡA磺酸鈉基礎(chǔ)上聯(lián)合EECP治療能有效改善行PCI治療的ACS患者的近期預(yù)后。同時兩組不良反應(yīng)均較輕微,無其他嚴重不良事件發(fā)生;提示,該聯(lián)合治療方案的安全性較好。

ACS的發(fā)生、發(fā)展過程是炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能失調(diào)等相互作用的結(jié)果,其中炎癥反應(yīng)是始動因素,炎癥刺激下可損傷血管內(nèi)皮功能,導(dǎo)致冠脈不穩(wěn)定斑塊形成或破裂。PCI在ACS的治療中盡管能有效開通狹窄或閉塞的冠脈,但球囊和支架的植入也會損傷冠脈血管內(nèi)皮,刺激平滑肌細胞大量增殖,加重炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)[17]。NO、ET-1是目前常用的評估血管內(nèi)皮功能的重要指標。其中NO由一氧化氮合酶催化生成,屬于血管舒張因子,具有舒張血管平滑肌、抑制血小板聚集、抗動脈粥樣硬化等作用。ET-1是由血管內(nèi)皮細胞合成的血管收縮因子,正常狀態(tài)下其水平極低,當發(fā)生血管內(nèi)皮損傷后其血中水平可異常升高,從而誘發(fā)冠脈痙攣,導(dǎo)致心肌缺血進一步加重[18]。ANGPTL2是一種結(jié)構(gòu)與血管生成素類似的多功能糖蛋白,為血管生成素樣蛋白家族成員之一,主要于心臟、腎、肺、骨骼肌和脂肪組織中表達,可通過自分泌或旁分泌方式對血管內(nèi)皮細胞功能進行調(diào)控。機體低氧狀態(tài)下可激活A(yù)NGPTL2表達,造成血管內(nèi)皮功能紊亂,誘發(fā)或加劇冠脈粥樣硬化進程。本研究中,治療后兩組血清NO水平均較治療前顯著升高,血清ET-1、ANGPTL2水平均較治療前顯著降低,均以干預(yù)組改善更明顯。該結(jié)果提示,ACS患者于PCI術(shù)后聯(lián)合使用EECP與丹參酮ⅡA磺酸鈉治療能有效改善患者的血管內(nèi)皮功能。究其原因可能與EECP可通過循環(huán)血流動力學(xué)效應(yīng)以及提高血流切應(yīng)力等,影響多種血管活性物質(zhì)的釋放,進而對損傷的血管內(nèi)皮產(chǎn)生一定的修復(fù)作用有關(guān)。研究證實[19],EECP能有效減輕血管內(nèi)皮損傷,抑制血管平滑肌增殖,增加動脈壁剪切應(yīng)力,抑制內(nèi)膜增生以及動脈粥樣硬化進展。而丹參酮ⅡA磺酸鈉對于血管內(nèi)皮也能起到一定的保護作用,但效果相對有限[8]。

研究表明[20],炎癥導(dǎo)致的冠脈粥樣硬化斑塊形成是ACS重要的發(fā)病機制,而以VCAM-1等為代表的黏附分子在其中起著重要作用。VCAM-1是免疫球蛋白超家族成員之一,其表達可隨炎癥反應(yīng)或氧化應(yīng)激反應(yīng)的加重而明顯增多,能間接反映血管內(nèi)皮功能狀態(tài)。當出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙時,VCAM-1表達增多,可造成血液中單核細胞、中性粒細胞和內(nèi)皮細胞黏附,促使其進入內(nèi)皮下間隙,誘發(fā)或加重動脈粥樣硬化。MPO是一種亞鐵血紅素酶,是中性粒細胞的主要組成成分,其水平可反映中性粒細胞的活性與功能狀態(tài),其能催化多種活性氧的形成,目前被認為是炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)的標志性分子。PCI術(shù)后機體在應(yīng)激狀態(tài)下可大量分泌MPO,誘導(dǎo)致炎因子和氧自由基生成,加重心肌損傷,促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。研究表明[21],ACS患者PCI術(shù)前血清MPO水平升高可提示術(shù)后重度心肌損傷高風(fēng)險。Lp-PLA2是一種新型血管炎性反應(yīng)標志物,主要由單核細胞、巨噬細胞、肥大細胞等免疫炎癥細胞分泌,其可分解氧化卵磷脂,并生成炎性介質(zhì)溶血卵磷脂與游離氧化脂肪酸,激活白細胞黏附分子表達,促使單核細胞與巨噬細胞聚集于動脈管壁中,吞噬氧化型低密度脂蛋白形成泡沫細胞,參與動脈粥樣硬化的形成。尹銳等[22]研究顯示,血清Lp-PLA2是冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生主要不良心血管事件的高危因素。本研究中,治療后兩組血清MPO、VCAM-1、Lp-PLA2水平均較治療前顯著降低,均以干預(yù)組下降更明顯。提示于PCI術(shù)后聯(lián)合給予EECP及丹參酮ⅡA磺酸鈉治療能有效降低ACS患者術(shù)后機體內(nèi)炎癥反應(yīng)狀態(tài),從而利于保護血管內(nèi)皮功能,改善患者預(yù)后。分析原因可能在于丹參酮ⅡA磺酸鈉具有抗血小板黏附與聚集的作用,本品還能提高纖溶酶活性,促進纖維蛋白溶解,從而有效抗血栓形成,改善微循環(huán),減輕機體炎癥反應(yīng),穩(wěn)定斑塊。而EECP可有效下調(diào)炎癥因子表達,減輕動脈內(nèi)皮的炎癥損傷,抑制動脈粥樣硬化進程。

綜上所述,ACS患者于PCI術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用EECP及丹參酮ⅡA磺酸鈉治療對患者的心血管系統(tǒng)具有良好的保護作用,該聯(lián)合治療方案能有效下調(diào)血清MPO、VCAM-1、Lp-PLA2水平,減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng),改善血管內(nèi)皮功能,減少術(shù)后MACCE的發(fā)生,且安全性較好。但由于本研究為單中心研究,且樣本量雖滿足了最低樣本量需求,但仍舊偏少,隨訪時間相對較短,可能會使研究結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚,后續(xù)仍有待多中心、大樣本研究對本研究結(jié)果與結(jié)論進行驗證。

利益相關(guān)聲明:所有作者無相關(guān)利益沖突。

作者貢獻說明:王計亮負責(zé)課題設(shè)計與論文撰寫;沈青青、李華偉負責(zé)病例收集與統(tǒng)計分析;劉黎潔負責(zé)病例收集與論文修改。