吳強松，鈕 登，劉景壹

宮頸癌是全球女性常見的第四大惡性腫瘤，其中約84%的新發(fā)病例和88%的死亡病例發(fā)生在資源較少的國家[1]。持續(xù)感染高危型人乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）是導致宮頸癌的主要病因，其中兩種高危型HPV (HPV16 和HPV18)共同導致70%～75%的宮頸癌和40%～60%的癌前病變[2-3]。接種HPV 疫苗是預防宮頸癌及癌前病變的重要措施之一[4]。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2020 年發(fā)布了“加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略”，其中在2030 年實現(xiàn)“90%女孩在15 歲之前接種HPV疫苗”成為實現(xiàn)消除宮頸癌的關鍵措施之一[5]。截至2022 年3 月，全球已有117 個國家將HPV 疫苗列入該國免疫規(guī)劃疫苗（占全球60%的國家，全球1/3 人口），至2022 年年底還將新增10 個國家[6]。

我國大陸HPV 疫苗于2016 年相繼上市，至今尚未納入國家免疫規(guī)劃，而是以供受種者依自愿自費原則選擇接種。本文將從宮頸癌的疾病負擔、HPV 疫苗安全性、疫苗有效性、成本效益、政策支持等多方面探討對上海市9～14 歲女孩免費接種國產二價HPV 疫苗的可行性。

1 宮頸癌疾病負擔重

2018 年全球報告約57 萬例宮頸癌患者，我國當年上報10.6 萬例；全球報告的31.1 萬例死亡病例中4.8 萬例發(fā)生在我國[1]。近三十年來中國女性宮頸癌發(fā)病呈年輕化趨勢，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢[7]。女性生殖道持續(xù)感染高危型HPV 是導致宮頸癌的主要原因之一。一項針對我國2000—2018年期間大陸女性高危型HPV 流行病學研究的Meta分析結果顯示，我國女性高危型HPV 的總體感染率為19%，感染率最高的前5 個亞型分別是16、52、58、53 和18[8]；在宮頸癌患者中，我國東南地區(qū)女性高危型HPV 感染率高達94.4%，前5 個亞型分別是16、18、58、33 和53[8]。

2 HPV 疫苗安全有效

在國內上市的進口二價、四價和九價HPV 疫苗對HPV16/18 導致的宮頸高度癌前病變及癌的保護率可達98%～100%[9-10]。國產二價HPV 疫苗對18～45 歲中國女性的HPV16/18 相關宮頸癌保護效力為100%[11]。研究還顯示，進口二價HPV 疫苗對其他型別HPV 所引起的宮頸高度癌前病變及癌、重度宮頸上皮內瘤樣病變及癌分別有64.9%和93.2%的交叉保護效果[12]。此外，9～14 歲女孩接種2 劑次國產二價HPV 疫苗可獲得與接種3 劑次相同的免疫效果[13]。

據WHO 關于HPV 疫苗的立場文件和現(xiàn)有證據表明，目前上市的HPV 疫苗安全性良好，不良反應與其他疫苗相似，大部分接種對象僅有輕微的不良反應，與疫苗可能相關的嚴重不良反應十分罕見[4]。國內多項監(jiān)測數(shù)據也顯示，HPV 疫苗具有良好的安全性，以一般反應和過敏性皮疹的異常反應為主，罕見嚴重異常反應[14-16]。

3 9～14 歲女孩為首要接種對象

WHO 關于HPV 疫苗的立場文件認為，對未發(fā)生性生活的女孩進行接種可獲得最佳的預防效果[4]；盡管HPV 疫苗安全有效，但其對已經發(fā)生的感染無清除或治療效果[17]，且隨著接種年齡的增加保護效果呈降低趨勢[18]。為此，全球18 個國家或地區(qū)出臺的HPV 疫苗接種指南、推薦意見或專家共識等文件均推薦9～14 歲女孩為首要或常規(guī)接種人群，且其中16 部指南文件推薦在9～14 歲女孩中開展2 劑次接種[19]。我國2009 年的一項調查顯示，城市地區(qū)10%的15～19 歲女孩在調查時已經性活躍，年輕女性首次性行為一般發(fā)生在17 歲[20]。為此，將9～14 歲女孩作為首要接種對象是合理且有必要的。

4 接種HPV 疫苗成本效益可觀

全球大量的研究已證實，在青春期前的女孩中接種HPV 疫苗具有較好的成本效益[21]。模型顯示，每五年進行一次HPV 篩查并接種疫苗是中國宮頸癌預防最具成本效益的策略[22]。疫苗接種成本一直被認為是 HPV 疫苗接種計劃成本效益的關鍵決定因素[23]。國內上市使用的四種HPV 疫苗中，國產二價HPV 疫苗價格最低。為此，一項基于WHO 官網推薦的“人乳頭瘤病毒疫苗建模與經濟學評估快速界面”比較國內上市的四種HPV 疫苗后發(fā)現(xiàn)，應用國產二價HPV 疫苗對廣東省適齡人群免費接種策略在成本效益、成本效果和效用三方面均具有最優(yōu)的衛(wèi)生經濟學表現(xiàn)[24]。

5 HPV 疫苗供應穩(wěn)步提升

目前國家藥監(jiān)局已批準了五款HPV 疫苗，分別是葛蘭素史克的二價HPV 疫苗（2016 年8 月批準上市）、默沙東的四價（2017 年5 月批準上市）和九價HPV 疫苗（2018 年4 月批準上市）、萬泰生物的國產二價HPV 疫苗（2019 年12 月30 日獲批上市），以及沃森生物的國產二階HPV 疫苗（2022年3 月22 日獲批上市）。默沙東公司在接受采訪時曾表示，該公司對中國HPV 疫苗供應量呈逐年增長態(tài)勢，2021 年供應量較2020 年增加58%，至2022 年3 月已惠及我國2 190 萬適齡女性。隨著國產二價HPV 疫苗的上市，HPV 疫苗在我國的供應量穩(wěn)步提升，人等苗現(xiàn)象明顯改觀，為助力實現(xiàn)“2030 年全球消除宮頸癌”的目標成為可能。

6 政策支持鼓勵

由于宮頸癌和其他HPV 相關疾病是全球重要公共衛(wèi)生問題，因此WHO 的立場文件建議將HPV 疫苗接種納入國家免疫規(guī)劃[4]。國家衛(wèi)健委于2022 年4 月2 日印發(fā)了《國家衛(wèi)生健康委關于貫徹2021—2030 年中國婦女兒童發(fā)展綱要的實施方案》，提出到2030 年，適齡婦女宮頸癌人群篩查率達到70%以上；普及婦女“兩癌”防控知識，鼓勵有條件的地區(qū)逐步開展適齡女孩HPV 疫苗免費接種，不斷提高HPV 疫苗接種率。上海市的監(jiān)測數(shù)據顯示，2017—2019 年上海市9～45 歲女性HPV 疫苗首劑次和全程接種率極低，分別為4.2%和2.8%[14]?；诂F(xiàn)階段HPV 疫苗極低的接種率，只有實施9～14 歲免費接種HPV 疫苗才有可能在2030 年前實現(xiàn)15 歲以下女孩HPV 疫苗接種率達到90%以上的目標。近年來，先后有福建廈門、內蒙古鄂爾多斯、山東濟南、江蘇無錫、廣東省和海南省等地為適齡女孩免費接種HPV 疫苗。

7 接種團隊經驗豐富

自2009 年起，上海市、區(qū)（縣）兩級疾病預防控制中心，以及轄區(qū)內各社區(qū)衛(wèi)生服務中心預防接種門診的接種團隊，先后經歷過H1N1疫苗、麻疹強化免疫、≥60 歲滬籍老年人免費接種23 價肺炎疫苗、托幼兒童流感疫苗、全人群新冠疫苗等群體接種活動。本市接種團隊在群體接種疫苗訂購、配送、項目宣傳、活動接種對象排摸、群體接種和不良反應應急處置方面積累了豐富的工作經驗。

綜上所述，基于我國女性宮頸癌疾病負擔重且呈年輕化趨勢現(xiàn)狀，接種HPV 疫苗是預防高危型HPV 病毒所致宮頸高度癌前病變及癌的最有效手段。上海市現(xiàn)有年輕女性HPV 疫苗的接種率極低，當前HPV 疫苗自愿自費接種模式難以達到“加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略”中在2030 年前實現(xiàn)15 歲以下女孩HPV 疫苗接種率達到90%以上的目標。因此，綜合WHO 的HPV 疫苗立場文件、《2021—2030 年中國婦女兒童發(fā)展綱要的實施方案》等文件的接種建議，以及國內部分省市免費接種HPV疫苗的工作經驗，為上海市適齡女孩（9～14 歲）免費接種HPV 疫苗應是一項緊迫且可行的政府民生實事項目?；诙r國產HPV 疫苗同樣具備良好的安全性和有效性，且9～14 歲女孩接種2 劑次國產二價HPV 疫苗可獲得與接種3 劑次相同的免疫效果接種成本效益最佳，建議優(yōu)先使用國產二價HPV 疫苗為本市9～14 歲女孩免費接種。