秦思宇 蘭榕榆 曾佳 白雪 王景濤 尹相林 曲瑞杰 曲明海 姜昊 李文龍 裴思瑩 侯志凌 關寶生 邱洪斌

摘要：尿酸（UA）是人體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，其代謝紊亂會誘發(fā)高尿酸血癥（HUA）。HUA的發(fā)生和發(fā)展與氧化應激損傷、炎癥因子激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活等諸多病理機制密切相關，這些機制直接或間接影響著機體對內(nèi)源性一氧化氮（NO）的生物利用度。此外，在以高濃度UA為獨立危險因素的疾病中，普遍存在NO生物利用度降低的現(xiàn)象。本文對高濃度UA影響機體內(nèi)源性NO生物利用度的機制進行綜述，重點總結了高濃度UA使NO合成減少和/或消耗增加的機制，以期為臨床更好地改善HUA多系統(tǒng)癥狀和預后提供參考，為深入研究HUA與其他代謝性疾病的相關性提供理論依據(jù)。

關鍵詞：尿酸；高尿酸血癥；一氧化氮；生理功能

中圖分類號： R589.7文獻標志碼： A文章編號：1000-503X（2023）04-0666-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15049

Effect of High-Concentration Uric Acid on Nitric Oxide

QIN Siyu¹，LAN Rongyu²，ZENG Jia²，BAI Xue^1，3，WANG Jingtao¹，YIN Xianglin^2，3，

QU Ruijie²，QU Minghai²，JIANG Hao²，LI Wenlong¹，PEI Siying⁴，HOU Zhiling¹，

GUAN Baosheng^2，3，QIU Hongbin^2，3

¹School of Clinical Medicine，²School of Public Health，³Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Gout Research，

⁴School of Basic Medicine，Jiamusi University，Jiamusi，Heilongjiang 154007，China

Corresponding authors：GUAN Baosheng Tel：13059008115，E-mail：gbs@jmsu.edu.cn；

QIU Hongbin Tel：13803660659，E-mail：qhbin63@163.com

ABSTRACT：Uric acid （UA） is the final product of purine metabolism in human body，and its metabolic disorder will induce hyperuricemia （HUA）.The occurrence and development of HUA are associated with a variety of pathological mechanisms such as oxidative stress injury，activation of inflammatory cytokines，and activation of renin-angiotensin-aldosterone system.These mechanisms directly or indirectly affect the bioavailability of endogenous nitric oxide （NO）.The decrease in NO bioavailability is common in the diseases with high concentration of UA as an independent risk factor.In this review，we summarize the mechanisms by which high concentrations of UA affect the endogenous NO bioavailability，with a focus on the mechanisms of high-concentration UA in decreasing the synthesis and/or increasing the consumption of NO.This review aims to provide references for alleviating the multisystem symptoms and improving the prognosis of HUA，and lay a theoretical foundation for in-depth study of the correlations between HUA and other metabolic diseases.

Key words：uric acid；hyperuricemia；nitric oxide；physiological function

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：666-671

尿酸（uric acid，UA）是人體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，其代謝紊亂會誘發(fā)高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）。然而，隨著人們生活水平提高和飲食結構改變，HUA的發(fā)病率有明顯升高趨勢，帶來的氧化應激損傷、炎癥因子激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活等諸多病理變化，也有可能參與內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙。也就是說HUA的發(fā)生和發(fā)展與氧化應激損傷、炎癥因子激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活等諸多病理機制密切相關，而且這些機制并不是獨立的，存在著相互作用。在這些機制中都直接或間接的影響著機體對內(nèi)源性一氧化氮（nitric oxide，NO）的生物利用度。NO是血管內(nèi)皮細胞合成釋放的活性分子，在體內(nèi)發(fā)揮舒張血管、降低血壓、維持內(nèi)皮細胞正常有絲分裂、抑制白細胞與血小板黏附等作用。在大部分以高濃度UA為獨立危險因素的疾病中，如2型糖尿病、高血壓、急慢性腎臟病、心血管疾病、肥胖等，NO的生物利用度都會受到不同程度的影響^［1-4］。本文就高濃度UA對機體內(nèi)源性NO生物利用度的影響及其機制進行綜述。

NO的生理功能

NO是一種脂溶性小分子氣體，以擴散方式遍布機體，易與氧分子、超氧自由基、過渡金屬及硫醇類物質等反應，在體內(nèi)極不穩(wěn)定。NO對機體的影響取決于其產(chǎn)生部位、濃度以及參與合成的NO合酶（NO synthase，NOS）的亞型種類等?，F(xiàn)已證實NOS有3種亞型，分別為內(nèi)皮型NOS（endothelial NOS，eNOS）、神經(jīng)型NOS和誘導型NOS，其中eNOS與內(nèi)皮依賴性血管舒張功能密切相關。NO被發(fā)現(xiàn)以來，大量文獻表明NO在維持機體多個系統(tǒng)的生理功能中發(fā)揮重要作用^［5］（圖1）。

NO的生成和代謝

NO的生成大致有兩種方式，分別為酶生途徑和非酶生途徑（圖2）。酶生途徑是產(chǎn)生內(nèi)源性NO的最主要方式，也是本文重點探討的途徑，L-精氨酸（內(nèi)源性NO的唯一底物）在有氧環(huán)境中，經(jīng)NOS作用生成L-瓜氨酸和NO；在此過程中需要一系列輔因子的參加，主要有血紅素、6R-四氫生物蝶呤（6R-tetrahydro biopterin，H₄B）、鈣結合蛋白（鈣調(diào)素）［calcium-binding protein（calmodulin），CaM］、Ca²⁺、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）、還原型黃素腺嘌呤二核苷酸和還原型黃素單核苷酸等。非酶生途徑是酶生途徑的有效補充，在低氧和低pH值環(huán)境中，食物中的或內(nèi)源性的硝酸鹽在消化道和體表共生細菌的共同作用下轉化為亞硝酸鹽，進而在血紅蛋白/肌紅蛋白、黃嘌呤氧化還原酶、抗壞血酸、碳酸酐酶、質子、多酚、細胞色素C、血紅素P450細胞色素和其他的蛋白質如含有血紅素或亞鉬蝶呤等輔因子的金屬蛋白質等作用下還原為NO^［6］（圖2）。

NO的代謝大致有兩個途徑：（1）在有氧條件下，NO主要與氧結合，生成穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物亞硝酸鹽和硝酸鹽；（2）在低氧或無氧條件下，NO可以與多種物質反應，如超氧自由基、過渡金屬離子及硫醇類物質等，生成過氧亞硝基陰離子或重新轉化成NO從呼吸道排出^［7］。

高濃度UA對NO的影響

多項研究顯示，高濃度UA能夠顯著降低NO的生物利用度。一項針對健康人群的研究顯示，人體內(nèi)24 h血清UA水平與NO水平呈負相關^［8］；梁普博等^［9］研究也發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定型心絞痛患者血清UA水平與NO水平呈顯著負相關。此外，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡心臟損害、妊娠期高血壓綜合征、老年聽力受損和老年高血壓患者中也觀察到相同的現(xiàn)象，即當患者血清UA水平升高時會出現(xiàn)血清NO水平明顯降低的現(xiàn)象^［10-13］。動物和細胞實驗也證實，高濃度UA能夠顯著降低體內(nèi)NO水平或細胞生成和釋放NO的能力，進而造成多系統(tǒng)損傷，如：高濃度UA能夠引起內(nèi)皮細胞缺乏NO，導致胰島素抵抗，從而誘發(fā)糖尿病^［14］；使內(nèi)皮細胞受到刺激迅速增生，導致血管壁增厚，形成動脈粥樣硬化，從而誘發(fā)高血壓^［15］，引起NO和血清內(nèi)皮素-1不平衡，導致腎臟功能受損^［16］。此外，高濃度UA通過減少陰莖勃起中作為主要神經(jīng)遞質的NO水平，進而影響陰莖的勃起，造成勃起功能障礙等^［17］。

導致NO合成減少

對eNOS的影響：eNOS是內(nèi)源性L-精氨酸合成NO的限速酶，而CaM和H₄B是eNOS活化不可缺少的輔因子。CaM與eNOS二聚體結合可以維持eNOS的結構穩(wěn)定性，同時活化的Ca²⁺-CaM復合體增加eNOS的電子傳遞速率，激活eNOS下游信號通路，發(fā)揮eNOS生物活性，若抑制CaM與eNOS的結合會導致eNOS活性降低。H₄B主要作用是提高eNOS的穩(wěn)定性，增強eNOS與底物L-精氨酸的結合力，調(diào)節(jié)亞鐵血紅素輔基的氧化還原反應，因此當H₄B被消耗過多或不能回收利用時，會導致eNOS解偶聯(lián)并催化產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）而非NO。

高濃度UA通過直接或間接作用影響eNOS基因的轉錄、翻譯和表達。可能的機制如下：（1） UA通過激活p38和胞外信號調(diào)節(jié)激酶44/42/絲裂原活化蛋白激酶通路，增加C-反應蛋白的表達，影響eNOS mRNA穩(wěn)定性，進而抑制eNOS的表達^［18-19］。（2）人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）在600 μmol/L UA溶液中培養(yǎng)，應用RT-PCR和Western blot技術發(fā)現(xiàn)高濃度UA能夠直接抑制eNOS基因mRNA轉錄^［20］。（3）高濃度UA誘導miR-155的表達上調(diào)，進而降低eNOS的翻譯水平^［21］。Bohatá等^［22］對45例無癥狀高尿酸血癥患者、131例原發(fā)性痛風患者（包括16例痛風正發(fā)作患者和115例痛風未發(fā)作患者）和130名正常尿酸對照人群血漿中的幾種miRNA（miR-17、miR-18a、miR-30c、miR-142和miR-223）進行了分析，結果發(fā)現(xiàn)，與正常尿酸對照人群相比，無癥狀高尿酸血癥和原發(fā)性痛風（發(fā)作和未發(fā)作）患者血漿中上述幾種miRNA的水平確有上調(diào)，然而，研究人員并沒有發(fā)現(xiàn)疾病特定階段之間的miRNA水平有任何差異。（4）高濃度UA刺激高遷移率族蛋白1/晚期糖基化終末產(chǎn)物受體信號通路，從而抑制eNOS的表達^［23］。但在Zharikov等^［24］的實驗中使用肺動脈內(nèi)皮細胞與不同濃度的UA（2.5～15 mg/dl）孵育24 h，結果發(fā)現(xiàn)均不影響eNOS的活性/表達和L-精氨酸的攝取。

另外，高濃度UA通過直接或間接的方式影響eNOS與CaM、H₄B的結合?？赡艿臋C制有：（1）高濃度UA通過改變eNOS磷酸化位點直接干擾eNOS與CaM的結合，目前研究最多的位點有eNOS-Ser¹¹⁷⁷、eNOS-Thr⁴⁹⁵和eNOS-Ser⁶¹⁵等，但是各位點變化是否同時發(fā)生或哪個位點占主導地位仍沒有定論。還有一些具有爭議的位點，如eNOS-Thr⁴⁹⁵的去磷酸化是否是CaM-eNOS結合的必要條件仍不確定；eNOS-Ser⁶¹⁵的磷酸化功能仍存在爭議，且與NO合成的關系并不明確^［25-27］。（2）高濃度UA通過增加eNOS內(nèi)源性抑制劑非對稱性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）的活性或水平來抑制eNOS與CaM的結合。具體的機制為上調(diào)蛋白質精氨酸甲基轉移酶-1（產(chǎn)生ADMA的關鍵酶）的表達，降低甲基精氨酸二甲胺水解酶（代謝ADMA的關鍵酶）的活性和下調(diào)陽離子氨基酸轉運載體-1（cationic amino acid transporter-1，CAT-1）（消除ADMA中起關鍵作用）的表達。但高濃度UA是否是以時間依賴方式增加ADMA的水平尚不明確^［28］。（3）高濃度UA通過直接或間接的方式增加細胞內(nèi)過氧亞硝基陰離子的水平，導致H₄B氧化為無生物活性的二氫生物蝶呤形式而無法進一步回收利用，使酶的蝶呤利用率降低進而影響eNOS的功能。（4）高濃度UA也可以直接影響eNOS與H₄B的結合^［29］。

對內(nèi)皮細胞的損傷：血管內(nèi)皮是機體重要的內(nèi)分泌器官，可分泌多種血管活性物質，其中最主要的血管舒張功能物質就是NO，而高濃度UA可能以劑量和時間依賴的方式誘導內(nèi)皮細胞損傷、衰老和凋亡，從而減少NO的產(chǎn)生?？赡艿臋C制為：（1）高濃度UA通過激活NADPH氧化酶等途徑刺激ROS產(chǎn)生，激活K⁺外流調(diào)節(jié)核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3/白細胞介素-1β信號通路，導致血管內(nèi)皮細胞損傷或激活c-Jun氨基末端蛋白激酶途徑，誘導細胞凋亡的發(fā)生。此外，高濃度UA也可以刺激NADPH氧化酶直接損傷線粒體功能，致使ATP生成受損，最終導致內(nèi)皮功能障礙^［30-32］。（2）高濃度UA能夠誘導內(nèi)質網(wǎng)應激的發(fā)生，激活HUVEC中蛋白激酶C信號通路，導致內(nèi)皮細胞衰老和凋亡^［33］。（3）王昱等^［34］在雄性SD大鼠體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)，高濃度UA通過產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ激活局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)、微炎癥反應等，抑制內(nèi)皮細胞的增殖，導致內(nèi)皮細胞衰老和凋亡的發(fā)生發(fā)展。（4）高濃度UA通過激活炎癥因子誘發(fā)血管損傷，如激活核因子κB/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3或與細胞膜上的受體相互作用，包括Toll樣受體2/4，增加白細胞介素-6、腫瘤壞死因子、白細胞介素-1β和單核細胞趨化蛋白-1等促炎癥因子的產(chǎn)生和釋放^［35］。（5）當血清UA水平超過飽和值后，UA鹽晶體就會析出并沉積在血管壁上，從而直接引起血管內(nèi)膜的損傷，且高濃度UA還可抑制血管內(nèi)膜的修復。

對L-精氨酸的影響：L-精氨酸是合成內(nèi)源性NO的唯一底物，Schwartz等^［36］在HUA大鼠體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)，高濃度UA會降低CAT-1對L-精氨酸的轉運能力，減少內(nèi)皮細胞中L-精氨酸的水平，進而導致NO的生成減少。但降低CAT-1的具體機制尚不清楚。

此外，高濃度UA還通過增強精氨酸酶的活性與eNOS競爭L-精氨酸，降低L-精氨酸的水平，進而減少酶生NO的生成。其可能機制是：（1）高濃度UA可以直接與細胞裂解物中存在的成分相互作用，進而增強精氨酸酶的活性；（2）高濃度UA可能通過改變精氨酸酶上L-精氨酸結合位點的結構，進一步增強精氨酸酶對L-精氨酸的親和力^［24］。

導致NO消耗增加

導致NO直接消耗增加：高濃度UA可以與NO發(fā)生快速且不可逆的反應，生成6-氨基脲嘧啶，導致體內(nèi)NO的含量減少。雖然這一反應能夠被谷胱甘肽所阻斷，但是在氧化應激狀態(tài)下或者是UA濃度過高時，作為抗氧化劑的谷胱甘肽會首先被氧化劑或UA所消耗，因而喪失了阻斷UA消耗NO的能力^［37］。

導致NO間接消耗增加：高濃度UA可能通過增加細胞內(nèi)ROS的生成導致NO的間接消耗增加。機制可能為：（1）UA的增加往往與ROS的增加伴行，在黃嘌呤氧化還原酶作用下生成UA的同時，機體會生成至少2種ROS，即超氧自由基和過氧化氫，ROS不僅直接對細胞造成氧化損傷，還可與NO反應生成過氧亞硝基陰離子，致使NO的生物利用度降低^［38］。（2）高濃度UA可以促進NADPH氧化酶的活化，將O₂還原為超氧自由基。同時，高濃度UA也可以促進HUVEC中醛糖還原酶的表達，增加NADH/NAD⁺比值、降低NADPH/NADP⁺比值，從而加速ROS的產(chǎn)生^［39］。（3）高濃度UA可以通過多途徑解偶聯(lián)eNOS，未偶聯(lián)狀態(tài)的eNOS 也是ROS的主要來源。

展望

高濃度UA能夠調(diào)控eNOS-NO信號通路，影響NO的生物利用度，進而導致多系統(tǒng)功能障礙的發(fā)生和發(fā)展。因此，我們有理由認為通過調(diào)控NO的合成與代謝能夠矯正高濃度UA導致的多系統(tǒng)功能障礙。雖然，調(diào)節(jié)eNOS-NO信號通路是一種具有理論可行性的治療策略，但仍有許多問題需要解決。首先，盡管明確eNOS-NO信號通路可以作為潛在的靶點進行藥物開發(fā)，但其具體的調(diào)控機制尚不明確。其次，目前文獻中涉及的NO等指標檢測技術距離應用于臨床還有很長的路要走，進一步優(yōu)化檢測技術是將NO信號通路調(diào)節(jié)推廣至臨床應用的必由之路。

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（收稿日期：2022-04-15）