陳喜全 劉詩(shī)哲 胡健 張德曉

南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院 河南南陽(yáng) 473000

隨著人口老齡化趨勢(shì)的加劇,老年肝癌的發(fā)病率逐漸增加。手術(shù)是治療肝癌的重要方法[1-2],但由于術(shù)后創(chuàng)傷會(huì)引起患者免疫功能下降,且因老年患者機(jī)體功能逐漸退化,導(dǎo)致其術(shù)后出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的發(fā)生率較高[3]。有研究指出[4-6],多種細(xì)胞因子參與肝癌的發(fā)生、發(fā)展,包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、E-鈣黏蛋白(e-cadherin,EC)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、胰島素原樣生長(zhǎng)因子Ⅱ(insulin growth factorⅡ, IGF-Ⅱ),其中EC是與多種惡性腫瘤關(guān)系密切。本次研究就本院120例行肝切除術(shù)的老年肝癌者進(jìn)行探討,分析不同預(yù)后結(jié)局患者術(shù)圍術(shù)期VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平差異,旨在了解老年肝癌患者圍術(shù)期血液標(biāo)志物與預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)性,為手術(shù)預(yù)后提供理論參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2020年1月～2022年3月120例行肝切除術(shù)的老年原發(fā)性肝癌患者,均通過(guò)術(shù)后病理檢查證實(shí)為肝癌,且均為首次發(fā)病,既往未采取抗癌治療。120例中男86例,女34例;年齡(62.54±3.56)歲;BMI (23.48±2.32 )kg/m2。肝癌類型:膽管細(xì)胞肝癌38例,肝細(xì)胞肝癌82例;臨床分期:Ⅱa期79例,Ⅱb期38例,Ⅲa期3例;Child-Pugh分級(jí):A級(jí)105例,B級(jí)15例。以隨訪結(jié)局分為死亡組和存活組。兩組患者BMI、肝癌類型以及臨床分期差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 ),見(jiàn)表1。本次研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)(202077662),且受試者及家屬均自愿簽署知情通知書(shū)。

表1 不同結(jié)局患者一般情況比較

組別n臨床分期(例)IIaIIbIIIaChild-Pugh分級(jí)(例)A級(jí)B級(jí)術(shù)式(例)局限切除規(guī)則性肝切除死亡組40192013372251存活組77571826981826t/χ2/Z值2.741.191.42P值0.0060.2750.234

1.2手術(shù)及隨訪情況 所有患者均進(jìn)行常規(guī)肝切除術(shù),其中局限性肝切除71例,規(guī)則性肝切除49例。術(shù)后均隨訪3年期間3例患者失訪,隨訪率為97.5%。

1.3檢測(cè)方法 患者術(shù)前、術(shù)后1周、2周各抽取其空腹靜脈血3mL,離心15min,3500 r/min(r=8cm),取其上層血清并分裝在1mL的冷凍管中,且于-18℃環(huán)境下進(jìn)行冷凍待測(cè)處理。檢測(cè)前1h將冷凍管取出,全部標(biāo)本均在取樣后1 d內(nèi)結(jié)束全部檢測(cè)操作。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法通過(guò)多功能酶標(biāo)儀及其配套試劑盒(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)對(duì)血清VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ的水平進(jìn)行檢測(cè),兩組檢測(cè)由同一名檢驗(yàn)科醫(yī)師按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.4觀察指標(biāo) 將3次檢測(cè)的平均值記為圍手術(shù)期血清VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ指標(biāo)。每隔3個(gè)月回訪一次統(tǒng)計(jì)患者3年存活情況。

2 結(jié)果

1.1不同結(jié)局患者血清VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平比較 死亡組圍手術(shù)期上述血清因子水平均高于存活組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)見(jiàn)表2。

表2 不同結(jié)局患者血清VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平比較

2.2不同表達(dá)生存曲線對(duì)比 KM生存曲線顯示血清VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平不同的患者累計(jì)生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=27.745、35.904、26.277、27.754,P<0.001)。

圖1 各指標(biāo)不同表達(dá)患者累計(jì)生存率比較

2.3血清VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)死亡事件的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC分析結(jié)果顯示上述指標(biāo)曲線下面積(AUC)均大于0.8,有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值,聯(lián)合檢測(cè)AUC最大為0.868。見(jiàn)表3,圖2。

表3 各指標(biāo)及聯(lián)合診斷效能

圖2 各指標(biāo)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)死亡事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

原發(fā)性肝癌多發(fā)于老年群體,且因老年患者自身機(jī)體免疫功能低下,同時(shí)合并各種基礎(chǔ)疾病,在很大程度上加大治療難度[8-9]。肝癌首選治療方法是手術(shù),但手術(shù)創(chuàng)傷容易導(dǎo)致患者免疫功能減退,且術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的可能性較高,不利于改善患者預(yù)后情況[10-11]。近年來(lái),VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ等因子在肝癌患者發(fā)生、進(jìn)展中的影響已逐漸被關(guān)注,其水平變化與肝癌存在顯著相關(guān)性[12],故聯(lián)合檢測(cè)血清EC、VEG F、IGF-Ⅱ、TGF-β1水平,可以更好的評(píng)價(jià)肝癌的病情和預(yù)后。

本次研究發(fā)現(xiàn),存活組患者術(shù)后1周、2周的VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平平均值均低于術(shù)前,且均高于死亡組,與既往研究報(bào)道基本一致[13]。本次結(jié)果表明老年肝癌患者行肝切除術(shù)圍術(shù)期其VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平隨著治療時(shí)間的推進(jìn)與患者病情的變化而改變,參與肝癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程,在評(píng)估患者病情與預(yù)后情況中具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

同時(shí),本研究發(fā)現(xiàn),相比死亡患者,存活患者圍術(shù)期VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平明顯降低。并且Spearman法統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明老年肝癌肝切除圍術(shù)期VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平與3年存活率均存在顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系。即與其預(yù)后存在顯著負(fù)相關(guān)的關(guān)系,與部分研究結(jié)果一致[14-16]?？赡芘c以下幾點(diǎn)原因密切相關(guān):(1)VEGF能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一系列生長(zhǎng)因子,促進(jìn)肝癌血管生成,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。(2)EC作為抑癌因子,在肝癌中的高表達(dá),提示患者病情進(jìn)展、病情嚴(yán)重和不良的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。EC在肝癌惡性腫瘤中的表達(dá)水平與患者的腫瘤體積和疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。(3)TGF-β1在肝癌患者的高水平表達(dá)會(huì)刺激肝細(xì)胞增殖、分化、癌變等,其水平越高則表明患者病情較為嚴(yán)重,控制難度較大,發(fā)生不良預(yù)后事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。(4)IGF-Ⅱ能夠通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖,利用細(xì)胞增殖調(diào)控機(jī)制引起細(xì)胞發(fā)生惡性病變,在細(xì)胞惡性病變過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。在肝癌患者的高水平表達(dá)則反映出患者肝癌惡性程度較高,治療難度較大,對(duì)患者預(yù)后極為不利。老年肝癌患者行肝切除術(shù)后14d血清腫瘤標(biāo)志物VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平較術(shù)前明顯升高,且隨著肝切除范圍的擴(kuò)大而升高,提示早期發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移,臨床醫(yī)生可在術(shù)前通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物的變化來(lái)早期了解其不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn),積極采取措施進(jìn)行干預(yù)以改善其預(yù)后。

綜上所述,老年肝癌患者肝切除術(shù)圍術(shù)期VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平與其預(yù)后存在顯著相關(guān)性,可作為評(píng)估老年肝癌患者行肝切除術(shù)預(yù)后的重要指標(biāo)。但本次研究尚有不足之處,未涉及VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平單一或聯(lián)合檢測(cè)在評(píng)估老年肝癌患者預(yù)后價(jià)值是否存在差異及其與非老年患者的評(píng)估價(jià)值是否存在差異等問(wèn)題,今后仍需進(jìn)一步完善與總結(jié)。