王美云 劉世昌 太加斌 徐校成

胰腺惡性腫瘤最常見的為胰腺導管腺癌（PDAC），2018年PDAC 的發(fā)病率為2.5%，死亡率占全球960 萬癌癥相關死亡的4.5%［1］。美國胰腺癌患者的5 年總生存期（OS）僅為10%［2］。胰腺癌的病因尚不清楚，但一些危險因素如年齡增長、吸煙和飲酒、男性、糖尿病和肥胖與胰腺癌有關。同時，胰腺癌與炎癥存在相關性。因此，本文就炎癥、細胞因子等在胰腺癌中的作用機制進行綜述，探討腫瘤微環(huán)境對胰腺癌的發(fā)生發(fā)展的影響及目前治療所存在的機遇和挑戰(zhàn)。

1 炎癥在增加胰腺癌風險中的作用

1863 年，VIRCHOW［3］首次描述炎癥在癌癥發(fā)展和增長中的潛在作用，觀察到炎癥細胞浸潤腫瘤。胰腺癌相關的炎癥浸潤在腫瘤微環(huán)境中共同促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

在慢性炎癥的環(huán)境中，多種復雜的機制共同促進癌癥的發(fā)展，但炎癥細胞發(fā)揮主要作用。炎癥與免疫密切相關，相同的免疫細胞群同時參與炎癥和免疫反應。因此，在癌癥中有三種現(xiàn)象交織在一起：①炎癥細胞控制炎癥，炎癥可能會增加癌癥的風險，同樣的炎癥細胞控制對新出現(xiàn)的癌癥細胞的免疫反應；②在腫瘤進化過程中，炎癥細胞可能通過改變其抗原指紋，促使腫瘤細胞向免疫抑制表型轉(zhuǎn)變，從而協(xié)調(diào)腫瘤細胞逃離免疫控制；③炎癥細胞可能受腫瘤細胞代謝影響，主要是葡萄糖代謝，并通過這一代謝途徑影響腫瘤生長，逃避免疫控制［4］。傳統(tǒng)上，癌癥與免疫系統(tǒng)的關系被總結(jié)為“3E 假說”：①免疫系統(tǒng)細胞對新出現(xiàn)的癌細胞的消除；②癌細胞與免疫細胞間的平衡，以控制腫瘤生長為特征；③癌細胞從免疫監(jiān)視中逃脫，以不控制腫瘤生長為特征。參與這一動態(tài)和持續(xù)發(fā)展的炎癥和免疫調(diào)節(jié)場景的關鍵分子是由腫瘤和炎癥細胞產(chǎn)生的細胞因子，包括促炎的IL-1β、IL-6、TNFα 和抗炎IL-10 和細胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）。

2 腫瘤微環(huán)境的局部炎癥在胰腺癌生長、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中作用

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）由多種細胞（包括免疫細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、炎癥細胞和淋巴細胞）、細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）、血管系統(tǒng)和趨化因子組成。免疫系統(tǒng)的特點是參與對腫瘤特異性抗原的反應，這一過程與炎癥時對抗外來病原體的過程類似。然而，癌癥的特征之一是腫瘤存在免疫逃逸。胰腺癌是一個“冷”腫瘤和“免疫特權”（獲得性或非獲得性）的模型。胰腺癌的免疫抑制表型常以免疫細胞浸潤程度低為特征。有研究比較長期生存率（中位生存期為6 年）和短期生存率（中位生存期為0.8 年），結(jié)果表明，新抗原數(shù)量越高、CD8+T 細胞浸潤越多的患者預后較好［5］。有研究采用免疫組織化學方法檢測胰腺癌組織中CD4和CD8+T 細胞的表達水平，結(jié)果表明，CD4+iTIL（瘤內(nèi)的腫瘤浸潤性淋巴細胞）的表達與腫瘤分期顯著相關。CD8+iTIL 不僅與淋巴管侵襲，腫瘤分期均相關，而且與病理分化程度相關，高表達組的存活時間比低表達組長［6］。ADILE 等［7］研究CD8+T 細胞與胰腺腫瘤的預后分析，結(jié)果表明當腫瘤浸潤位于腫瘤中心時，CD8+T 細胞和OS 組對生存的影響最大。然而，亞組分析顯示，在任何被檢測的細胞類型和結(jié)果中，各亞組（腫瘤中心、浸潤邊緣、間質(zhì)和所有部位）間差異無統(tǒng)計學意義。腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumorinfiltrating lymphocytes，TIL）的亞群，特別是CD3+，CD8+和FoxP3+T 細胞與PDAC 患者長期腫瘤預后密切相關。

免疫系統(tǒng)最初保護宿主，抑制腫瘤生長和進展能力，被稱為腫瘤免癌癥免疫編輯，其機制主要存在于腫瘤和周圍的基質(zhì)中，包括成纖維細胞、胰腺星狀細胞和浸潤性免疫細胞。在這個區(qū)域，也被稱為腫瘤微環(huán)境，局部免疫反應引發(fā)局部炎癥，主要由細胞因子、趨化因子和其他活性分子，如活性氧物種（ROS）和小肽產(chǎn)生和維持。抗腫瘤治療，特別是吉西他濱，也可能引起NF-κB 激活的局部炎癥，其可直接作用于腫瘤微環(huán)境，或通過改變腸道菌群和局部炎癥細胞間的平衡，間接作用于腫瘤微環(huán)境。在PDAC 的動物模型中，吉西他濱被證明可以將腸道微生物群的組成轉(zhuǎn)向促炎表型。在相同模型中，吉西他濱通過減少肌苷（一種免疫抑制和抗炎的腺苷代謝物），改變血清代謝譜，促進炎癥的惡化［8］。雖然細胞因子、趨化因子和ROS 主要來源于浸潤的炎癥細胞，但具有生物活性的小肽可能來自于腫瘤源性蛋白酶降解的蛋白質(zhì)，也會導致細胞外基質(zhì)降解［9］。在局部炎性腫瘤-間質(zhì)微環(huán)境中，這些介質(zhì)又促進局部炎性腫瘤間質(zhì)微環(huán)境中的相互交流。

近年來，腫瘤免疫編輯機制越來越受到關注，起源于腫瘤基質(zhì)的相互作用被認為是腫瘤細胞劫持宿主炎癥反應能力的主要驅(qū)動因素。但>50%的胰腺癌患者存在轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移是腫瘤完全切除后的主要死亡原因，約70%的患者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性復發(fā)。這種高轉(zhuǎn)移和相關的低生存率取決于胰腺癌的遺傳，但也取決于基質(zhì)浸潤免疫細胞的類型［10］。PDAC 基因和炎癥細胞間的關系可能是通過炎癥介質(zhì)轉(zhuǎn)移的基礎，如通過鈣結(jié)合蛋白S100A8 和S100A9。當抑癌基因SMAD4 在PDAC 細胞中表達時，腫瘤浸潤的炎癥細胞產(chǎn)生S100A8 和S100A9。研究證明S100A8 和S100A9 蛋白誘導PDAC 細胞分泌特異性細胞因子，進而增強S100A8/A9 的表達。這種旁分泌可能暗示PDAC 的侵襲和轉(zhuǎn)移潛能［11］。在PDAC 腫瘤中約50%存在純合子SMAD4 缺失時，這些炎癥分子是由PDAC 細胞本身產(chǎn)生的，而不是通過浸潤炎癥細胞，S100A8 和S100A9 可能作用于遠處的部位，如肝臟或肺，其可以改變微環(huán)境，從而創(chuàng)造一個有利于轉(zhuǎn)移細胞黏附和生長的“轉(zhuǎn)移前生態(tài)位”，從而有利于轉(zhuǎn)移細胞的粘附和生長［12］。也有研究證明S100A8/A9-MCAM 信號軸在黑素瘤細胞轉(zhuǎn)移發(fā)病中的關鍵作用［13］。在治療方面，肺癌患者血單核細胞S100A9+ MDSC 計數(shù)高于健康者，且與治療反應差和無進展生存期（PFS）短有關。血液S100A9+ MDSC 是EGFR-TKI 治療不良反應的預測因子，可能通過其衍生的TAMs，激活非典型NF-κB RELB 通路［14］，揭示腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境（TME）的結(jié)構(gòu)和功能密切相關。

3 細胞因子在PDAC炎癥反應中的作用

腫瘤微環(huán)境炎性細胞（如免疫細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞）和癌細胞都能產(chǎn)生和分泌多種細胞因子，如IL-17、IL-10、IL-1β、IL-13、IL-6、VEGF、TGFβ 等。在腫瘤微環(huán)境中，促炎細胞因子和抗炎細胞因子之間的平衡不斷進化，這依賴于癌細胞和炎癥網(wǎng)絡細胞之間的相互交流。在研究的大量細胞因子中，抗炎TGFβ 和IL-10 以及促炎IL-1β、IL-6、IL-17 和TNFα 在PDAC 中起主要作用，其作用既可通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，又可直接影響癌細胞。幾種細胞因子對腫瘤免疫編輯和腫瘤進展有直接影響。

IL-6 在KRAS 驅(qū)動的PDAC 的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用，主要通過促進細胞生存和侵襲，從而導致腫瘤轉(zhuǎn)移。有研究采用患者來源的原位異種移植，發(fā)現(xiàn)IL-6 與小鼠惡病質(zhì)相關，肌肉萎縮與死亡率和IL-6 相關，POZIOS 等證實雷洛昔芬通過抑制ERβ和IL-6/gp130/STAT3信號通路導致PDAC在體外和體內(nèi)的生長顯著降低［15］。胰腺星狀細胞（胰星狀細胞，PSCs）是重要的胰腺纖維細胞，與胰腺癌細胞相互作用，促進PDAC 的進展。使用P2X7R 激動劑和抑制劑的功能研究表明，該受體參與PSC 的增殖、膠原分泌和IL-6 分泌，并在人PSC-癌細胞共培養(yǎng)中促進癌細胞遷移。此外，該研究還證實抑制IL-6 受體的單克隆抗體托珠單抗抑制這種信號傳導［16］。

近年來，有多篇報道顯示IL-17 在胰腺導管上皮內(nèi)瘤變（PanIN）和早期胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，并協(xié)同notch 信號通路參與胰管腺癌的進展，與腫瘤進展中的致癌途徑有關。既往研究表明，共同抑制IL-17/IL-17R 和早期應用以IL-17 為基礎的治療可較好抑制腫瘤發(fā)生。一方面，PDAC中Th17 細胞浸潤和IL-17 表達較多，導致患者生存期較差。IL-17 信號通路被激活后可依次引起DNA 損傷和胰腺炎癥，在Kras 突變的前提下進一步促進腫瘤的發(fā)生，IL-17 一方面可誘導PanIN 的干細胞特性，直接加重腫瘤細胞的生物學行為［17］。另一方面，Th17 和IL-17 可觸發(fā)和維持PDAC 的免疫抑制微環(huán)境，提示免疫逃逸，間接促進腫瘤進展。最后，IL-17 信號轉(zhuǎn)導可誘導化療耐藥和檢查點阻斷，以抗IL-17 為基礎的聯(lián)合治療可提高治療效果。在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，IL-17 可用于區(qū)分胰腺癌和慢性胰腺炎［18］。因此，有必要進一步探討IL-17 作用于胰腺癌的機制，并確定其在胰腺癌治療中的潛在價值。

IL-10 是一種有效的抗炎細胞因子，幾乎所有的免疫細胞和腫瘤細胞都能分泌。IL-10 一方面可以抑制NF-kB 信號，發(fā)揮抗腫瘤作用，但另一方面，由于其免疫抑制作用，其可以允許細胞成熟和分化，從而促進癌癥的免疫逃避。YAKO等［19］發(fā)現(xiàn)大多數(shù)研究報告胰腺癌患者的巨噬細胞抑制細胞因子-1（MIC-1）、巨噬細胞集體性刺激因子（M-CSF）、IL-10、IL-6、IL-2 和血管內(nèi)皮生長因子的血清水平高于胰腺炎患者或健康人群。ALINA 等［20］在一項前瞻性研究中報道IL-10在胰腺癌和慢性胰腺炎中顯著升高，以上均提示IL-10 參與PDAC 的發(fā)生、發(fā)展。

TGFβ 是一種多效細胞因子，具有抗炎和免疫抑制作用，其作用機制復雜。在生理條件下，TGF 在細胞增殖和分化方面的作用已被證實。在早期，TGFβ 可能是一種腫瘤抑制分子，主要通過抑制細胞周期進程，但在晚期，其通過誘導上皮細胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）來增強侵襲和轉(zhuǎn)移［21］。最近關于納米顆粒在腫瘤微環(huán)境的綜述中提出納米顆?？梢酝ㄟ^傳遞小分子藥物作用于TME 中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）來抑制腫瘤相關巨噬細胞（Tumorassociated macrophages，TAMs）功能實現(xiàn)免疫抑制［22］。

TNFα 參與慢性炎癥性疾病的基礎上，被認為與多種癌變過程有關。在PDAC 環(huán)境下，已經(jīng)證明不僅免疫細胞，且人類胰腺腫瘤細胞都能產(chǎn)生和分泌TNFα。這表明PDAC 細胞定期暴露于內(nèi)源性自分泌刺激下，通過激活NF-κB 和Sonic Hedgehog 通路以及腫瘤部位Treg 的募集，增加動物模型腫瘤細胞的侵襲。TNFα 治療后胰腺癌細胞侵襲性增加也與干細胞性和表皮生長因子（EGF）受體表達增加有關，TGFβ 增強TNFα 的作用。人胰腺癌組織中TNFα 的表達水平與腫瘤分期無關，但與化療耐藥有關，具有預后意義，TNFα 表達水平越高，生存期越短。在觀察到TNFα 促腫瘤作用的基礎上，最初提出抗TNFα 抗體可能是一種有效的抗癌治療方法。然而，對于抗TNFα 治療的效果報道卻各不相同。在體內(nèi)，反復使用英夫利昔單抗或依那西普治療的小鼠顯示出不同的效果，包括減少腫瘤生長和肝轉(zhuǎn)移。然而，在生物抗TNFα 藥物治療中，英夫利昔單抗表現(xiàn)出比依那西普更強的抗腫瘤性能，特別是在體內(nèi)［23］。在美國進行的2 項臨床試驗評估TNFα 和TNFα 抑制劑在晚期胰腺癌患者中的作用。HERMAN 等［24］對不可切除的胰腺癌患者進行研究，在總生存期、無進展生存期和進展時間方面，標準治療和標準治療聯(lián)合TNFα 的結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義。WU 等［25］研究評估了抗TNFα 依那西普和吉西他濱聯(lián)合使用是否比單獨使用吉西他濱提高晚期胰腺癌患者的生存率。與TNFα 一樣，抗TNFα 也不能提高生存率。因此，盡管TNFα 和抗TNFα 治療是安全的，但在不可切除的胰腺癌患者的生存時間方面并未提供臨床益處。

有文獻支持中性粒細胞與淋巴細胞比值是中晚期胰腺癌患者預后的獨立預測因素［26］。細胞因子和靶向途徑的藥物可能通過直接作用于腫瘤細胞或免疫細胞來提高或降低癌癥風險和癌癥進展。然而，其他可能的機制也可能參與其中。

4 小結(jié)

胰腺癌是一個重要的全球健康問題，目前提高疾病的治療效果和解決低生存率是當務之急。盡管有嚴峻的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但近年來在了解胰腺癌及其周圍微環(huán)境的特征方面取得重大進展，炎癥和轉(zhuǎn)移炎癥增加胰腺癌的風險，但胰腺癌誘導免疫抑制炎癥反應。炎癥細胞來源和癌癥細胞來源的細胞因子和趨化因子間的平衡參與腫瘤發(fā)生、腫瘤進展、轉(zhuǎn)移和抗癌免疫控制。因此，炎癥不僅有潛在的抗腫瘤作用，且有潛在的促腫瘤作用。雖然炎癥可能是一個合適的治療目標，但重點應該是針對炎癥細胞因子的新興療法及進一步的臨床驗證。