彭鑫 ，王蘊 ，欒哲宇 ，汪云帆 ，秦云普 ，封繼宏

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250

千金葦莖湯引自《古今錄驗方》，由葦莖、瓜瓣、桃仁、薏苡仁四藥組成，方以葦莖為君，清肺泄熱，瓜瓣為臣，化痰排膿，桃仁活血祛瘀，薏苡仁清肺破毒消腫，四藥合用，共成清肺化痰、逐瘀排膿之功。本方作為治肺癰名劑，受到歷代醫(yī)家推崇。近年來隨著對千金葦莖湯的藥理研究不斷深化，臨床應(yīng)用已突破肺癰范疇，廣泛用于治療肺炎、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺癌等多種肺系疾病，均取得確切療效。茲對千金葦莖湯治療肺系疾病的臨床應(yīng)用、相關(guān)藥理機制及藥理活性成分方面研究進行梳理，為相關(guān)研究提供參考。

1 臨床應(yīng)用

1.1 肺炎

陳宇等[1]對80例肺炎熱邪壅肺證患者研究表明，麻杏石甘湯合千金葦莖湯組患者臨床有效率達95%，且與西醫(yī)治療組相比，炎癥指標C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）降低更顯著，退熱時間、肺啰音及咳嗽消失時間更短。程黎民等[2]選取80例重癥肺炎患者，試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服千金葦莖湯治療，治療總有效率、動脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）和氧合指數(shù)改善均優(yōu)于對照組，CRP、PCT水平及序貫器官衰竭評分（SOFA）降低更明顯。林桂儀等[3]研究表明千金葦莖湯加味聯(lián)合西醫(yī)治療可明顯改善重癥肺炎患者臨床癥狀并能縮短機械通氣時間及住院時間，抑制輔助性T細胞17（Th17）表達，促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）釋放，降低臨床肺部感染評分（CPIS）、急性生理與慢性健康評分（APACHE）Ⅱ及Murray肺損傷評分。

1.2 慢性支氣管炎

大量臨床研究表明千金葦莖湯對慢性支氣管炎（chronic bronchitis，CB）急性發(fā)作期療效顯著。肖光志[4]觀察90例發(fā)作期CB患者，加用加味千金葦莖湯治療的觀察組臨床療效、肺功能改善程度均明顯優(yōu)于對照組，癥狀消失時間明顯短于對照組。為探究千金葦莖湯對CB急性發(fā)作患者預(yù)后的影響，魏振等[5]將60例CB急性發(fā)作期患者分為2組，均采用常規(guī)治療，研究組再聯(lián)合加味千金葦莖湯治療，結(jié)果表明加味千金葦莖湯可有效改善CB急性發(fā)作患者前白蛋白、PaO2水平，降低PaCO2、CRP和PCT水平。

1.3 支氣管擴張癥

為研究千金葦莖湯對支氣管擴張癥的臨床療效，劉子云等[6]將80例支氣管擴張癥患者隨機分為2組，試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合千金葦莖湯加減治療，結(jié)果表明試驗組能顯著降低患者中醫(yī)證候積分，改善血氣和肺功能指標，抑制超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細胞介素（IL）-4、IL-6表達。葛金林等[7]將84例老年支氣管擴張癥合并感染患者分為2組，與常規(guī)治療組相比，加用千金葦莖湯合小陷胸湯治療總有效率可達95.2%，CRP、PCT、IL-2水平更低，而Treg細胞、IL-10水平更高。

1.4 支氣管哮喘

李仲普[8]研究表明，千金葦莖湯合定喘湯能顯著改善支氣管哮喘患者臨床癥狀及第1 秒用力呼氣量（FEV1）、FEV1/用力肺活量（FVC）、最大呼氣流量（PEF）等肺功能指標，且總有效率達96.36%。吉宜宏[9]將千金葦莖湯合定喘湯輔助西醫(yī)治療支氣管擴張癥合并哮喘患者，與單純西醫(yī)治療相比，治療組患者咳嗽、痰量及咽癢積分更低，F(xiàn)EV1、FVC、FEV1占預(yù)計值的百分比（FEV1%）等指標改善明顯，Treg升高而Th17、Th17/Treg 降低?？人宰儺愋韵╟ough variant asthma，CVA）是哮喘的一種特殊類型，以慢性刺激性干咳為主要或唯一臨床表現(xiàn)。喬威[10]對CVA患兒使用加味葦莖湯治療，結(jié)果顯示治療組總有效率95%，復(fù)發(fā)率5.26%，明顯低于對照組。

1.5 慢性阻塞性肺疾病

臨床運用千金葦莖湯治療COPD，尤其是慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）療效斐然。劉素娜等[11]選取62例AECOPD患者，中醫(yī)組予葦莖湯加味，結(jié)果表明葦莖湯加味治療后炎癥及免疫指標中IgG、IgA、IgM水平顯著高于常規(guī)組，腫瘤壞死因子（TNF）-α、hs-CRP、IL-6、IL-8水平顯著低于常規(guī)組，而FVC、FEV1與FEV1%及血氧飽和度（SaO2）、PaO2、PaCO2等改善均顯著優(yōu)于常規(guī)組。針對COPD穩(wěn)定期患者，梁鳳翱[12]研究顯示，與常規(guī)治療相比，加味葦莖湯治療能有效提高治療有效率、改善患者臨床癥狀并提升日常運動能力和運動耐力。

1.6 肺癌

劉東虎等[13]研究表明，針對痰瘀互結(jié)型肺癌患者，研究組在化療基礎(chǔ)上聯(lián)用千金葦莖湯合清熱排膿湯輔助治療，腫瘤控制率達84.78%，且對患者癥狀、免疫功能的改善和對毒副作用的抑制均優(yōu)于單純化療組。劉顯濤等[14]用一貫煎合葦莖湯加減治療圍化療期陰虛肺熱證肺癌患者，治療后觀察組有效率為59.5%，顯著優(yōu)于對照組的27.4%，血清腫瘤指標細胞角蛋白19片段CYFRA21-1、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）125等水平均顯著低于對照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平改善更佳。何夢等[15]研究表明，千金葦莖湯聯(lián)合肺康復(fù)訓(xùn)練能顯著改善非小細胞肺癌患者根治術(shù)后FEV1、FVC、IL-6、IL-10、TNF-α及超氧化物歧化酶（SOD）、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）水平。臨床常用千金葦莖湯輔助治療肺癌術(shù)后及化療期患者，能增效減毒、抑制炎癥及氧化應(yīng)激，促進肺癌術(shù)后康復(fù)。

1.7 肺源性心臟病

王湘雨[16]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用加味千金葦莖湯干預(yù)肺源性心臟病急性加重期患者，并將常規(guī)治療為對照組，結(jié)果治療組有效率達95.0%，且治療組血清白細胞、PaCO2明顯下降，SaO2、PaO2改善均優(yōu)于對照組。王文學(xué)等[17]對76例肺源性心臟病急性發(fā)作期患者的研究表明，加味葦莖湯可明顯改善患者癥狀與心肺功能、降低PaCO2與平均動脈壓，提高PaO2及左室射血分數(shù)，緩解缺氧和CO2潴留。

2 藥理作用及機制

2.1 抗炎

多種呼吸系統(tǒng)疾病均涉及炎癥反應(yīng)，研究表明，千金葦莖湯能雙向調(diào)控炎癥因子、抑制核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB活性、上調(diào)抗炎蛋白酶表達等，從多途徑發(fā)揮抗炎作用。陳新軍等[18]將30只香煙煙霧暴露（CSE）小鼠隨機分為對照組、西藥組和千金葦莖湯含藥血清高、中、低劑量組，結(jié)果表明千金葦莖湯中、高劑量組能顯著抑制小鼠體內(nèi)IL-6、IL-17 和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β等促炎因子表達，維持抗炎因子IL-10水平。沈趙赟等[19]研究表明，加味千金葦莖湯可通過抑制TNF-α及NF-κB表達減輕大氣細顆粒物致肺損傷大鼠肺組織炎癥反應(yīng)。張海英等[20]用本方干預(yù)COPD模型大鼠，結(jié)果顯示加味千金葦莖湯能通過上調(diào)炎癥負性調(diào)控蛋白單免疫球蛋白白細胞介素1 受體相關(guān)蛋白（SIGIRR）及其mRNA表達，減輕大鼠肺組織炎癥反應(yīng)。已有研究表明，糖皮質(zhì)激素的抗炎作用與COPD患者體內(nèi)組蛋白脫乙?；?（HDAC2）水平呈正相關(guān)[21]。Wu等[22]研究表明，金水六君煎與千金葦莖湯加減能上調(diào)COPD模型大鼠體內(nèi)HDAC2表達以增強糖皮質(zhì)激素對氣道炎癥的抑制作用，同時尚能下調(diào)IL-8、TNF-α水平，達到多重抗炎效果。

2.2 抑制氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是由于各種刺激使機體產(chǎn)生大量活性氧自由基和活性氮自由基而無法清除，引起細胞死亡和組織損傷，研究證實千金葦莖湯能有效清除氧自由基、提升抗氧化物水平、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。趙文翰等[23]發(fā)現(xiàn)，葦莖湯加味能降低AECOPD患者外周血過氧化脂質(zhì)（LPO）水平，提升抗氧化酶SOD水平，清除體內(nèi)過多的氧自由基，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。荊小莉等[24]使用加味千金葦莖湯對AECOPD患者進行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)本方能顯著降低患者血漿MDA水平，明顯促進抗氧化劑SOD、還原型谷胱甘肽（GSH）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）表達。

2.3 調(diào)節(jié)免疫

免疫失衡是COPD、肺炎等多種疾病的重要病理改變，千金葦莖湯主要通過調(diào)節(jié)Th17/Treg、CD4+/CD8+水平，維持免疫穩(wěn)態(tài)，減輕免疫損傷。Treg、Th17均屬于CD4+T細胞亞群，其中由叉頭/翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3（Foxp3）維持分化成熟的Treg發(fā)揮抗炎作用，而由維甲酸相關(guān)孤兒核受體γt（ROR-γt）誘導(dǎo)分化的Th17促進炎癥反應(yīng)，二者互相制衡，共同維持機體免疫穩(wěn)態(tài)[25]。陳新軍等[18]研究表明，千金葦莖湯可抑制Notch 信號通路的激活并下調(diào)該通路中Delta-like（DLL）-1、DLL-3和DLL-4等蛋白表達，逆轉(zhuǎn)小鼠脾初始T細胞向Th17分化，降低Th17水平同時提高Treg水平，恢復(fù)Treg/Th17平衡。王慶學(xué)等[26]研究顯示，千金葦莖湯能抑制CSE模型大鼠體內(nèi)Th17及ROR-γt表達，促進Foxp3 mRNA表達，使Treg/Th17比例回升?？聞僦业萚27]研究表明，加味千金葦莖湯可通過上調(diào)Foxp3表達、增強CD4+CD25+Treg細胞活力，提高機體免疫功能。晉發(fā)等[28]研究表明，葦莖湯加味能升高AECOPD患者CD4+、干擾素（IFN）-γ、IFN-γ/IL-4水平，降低CD8+、CD4+CD25+Treg水平，恢復(fù)機體免疫平衡。

2.4 抑制氣道重塑

氣道重塑是由慢性損傷或炎癥反應(yīng)導(dǎo)致氣道壁結(jié)構(gòu)和功能的持續(xù)改變，千金葦莖湯主要通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白水平、抑制Wnt/PCP等信號通路發(fā)揮作用。張軍等[29]研究表明，細胞增殖抑制基因（HSG）蛋白可通過抑制Wnt/PCP信號途徑激活進而抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、Ras同源基因家族成員A（RhoA）、蓬亂蛋白相關(guān)形態(tài)形成活化因子1（DAAM1）等過度表達，以延緩COPD模型大鼠氣道重塑。廖小紅等[30]用葦莖湯干預(yù)AECOPD模型大鼠，2周后葦莖湯高劑量組（16.74 g/kg）大鼠肺組織中MMP-9、RhoA、DAAM1及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）mRNA水平明顯降低，HSG 蛋白水平升高，從而抑制Wnt/PCP通路，抑制成纖維細胞增殖并促進凋亡，延緩氣道重塑。張馨予等[31]研究提示，千金葦莖湯可能通過抑制Ca2+、PI3K-Akt信號通路激活以抑制氣道重塑。

2.5 抗腫瘤

千金葦莖湯治療肺癌的作用機制研究主要聚焦于抑制A549細胞、H446細胞等肺癌細胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡、阻滯細胞周期、細胞毒作用及抗腫瘤血管生成等方面。蔣時紅等[32]研究表明，葦莖湯可通過下調(diào)表皮生長因子受體（EGFR）、信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）3基因表達，誘導(dǎo)人肺腺癌A549細胞凋亡并將細胞周期阻滯在G0/G1期。姜澤群等[33]研究顯示，麥門冬湯合千金葦莖湯可通過調(diào)控多種長鏈非編碼RNA（IncRNA）和mRNA 的表達，下調(diào)Janus 激酶（JAK）/STAT等相關(guān)信號通路發(fā)揮抗癌作用。蔣鳳榮等[34]研究發(fā)現(xiàn)，千金葦莖湯水提部位能抑制肺癌H446細胞增殖、激活Caspase-3蛋白以誘導(dǎo)細胞凋亡、降低增殖細胞核抗原表達以干擾腫瘤細胞周期。鄭璐玉等[35]研究發(fā)現(xiàn)，麥門冬湯合千金葦莖湯提取6部位對肺癌H460細胞具有細胞毒作用，可有效抑制其生長而不損傷正常細胞。孫佩佩等[36]用麥門冬湯合葦莖湯加味干預(yù)肺癌患者，結(jié)果表明本方可抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、環(huán)氧化酶2（COX-2）表達而發(fā)揮抗腫瘤新血管生成的作用。

2.6 改善肺血流動力學(xué)

肺血管阻力增加、肺動脈高壓等血流動力學(xué)改變是肺源性心臟病的關(guān)鍵病變，而對千金葦莖湯改善血流動力學(xué)的研究主要圍繞降低肺動脈壓、抗血管生成及保護血管內(nèi)皮系統(tǒng)等展開。張超等[37]研究顯示，千金葦莖湯合生脈散可明顯降低COPD患者血漿中分子物質(zhì)以降低血管阻力，降低血栓素B2（TXB2）水平、升高血清6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）水平，抑制血小板聚集，從而擴張肺血管、降低肺動脈壓。鄭美梅等[38]用加味千金葦莖湯干預(yù)COPD合并肺動脈高壓患者的研究表明，加味千金葦莖湯能抑制VEGF表達以抗血管生成，并能降低血液黏滯度、改善微循環(huán)。趙潤楊等[39]發(fā)現(xiàn)，肺痹湯與千金葦莖湯序貫使用可降低重癥肺血栓栓塞患者血清內(nèi)皮素1（ET-1）、組織型纖溶酶原激活物（t-PA）和TXB2水平，保護血管內(nèi)皮功能，并促進機體凝血-纖溶系統(tǒng)恢復(fù)平衡。

3 藥理活性成分

千金葦莖湯藥理作用的發(fā)揮離不開方中各單味藥的藥理活性成分。方中葦莖一藥，后世醫(yī)家多用蘆根替代[40]。研究表明，蘆根提取物蘆根多糖具有抗氧化、抗炎、保護肝腎等作用[41]。薏苡仁的主要活性成分酯類化合物可抑制腫瘤細胞增殖，非淀粉多糖化合物可增強免疫活性，多酚類物質(zhì)發(fā)揮抗氧化作用、下調(diào)促炎介質(zhì)表達，黃酮類化合物可抗氧化、清除氧自由基，內(nèi)酰胺類化合物抗炎鎮(zhèn)痛作用良好，三萜類化合物可抗癌、降低血壓[42]。苦杏仁苷是桃仁主要有效成分，并具抗炎、抗纖維化、抗腫瘤等多種藥理作用，桃仁水提物、桃仁脂肪油可抗血小板凝集，桃仁乙醇提取物、桃仁蛋白可發(fā)揮抗炎、抗腫瘤作用[43]。研究顯示，千金葦莖湯的主要抗腫瘤成分為β‐谷甾醇、豆甾醇、金色酰胺醇酯、阿魏酸，其中豆甾醇為蘆根、薏苡仁、冬瓜子共同成分[44]。目前對冬瓜子單體成分藥理作用的研究甚少，其中酚類物質(zhì)、冬瓜子水提物及甲醇提取物可清除氧自由基，對抗脂質(zhì)過氧化，冬瓜子甲醇及乙醇提取物均有良好的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用[45]。

4 展望

千金葦莖湯乃清肺化痰熱、逐瘀利水濕之經(jīng)方，凡辨證有痰熱瘀之象皆可用之；與其他方劑合用治療呼吸系統(tǒng)疾病時多根據(jù)癥狀輕重及兼夾證候不同辨證施治，功效有所側(cè)重，合方作用范圍也隨之擴大。千金葦莖湯臨床或原方加減，或與他方合用，或與西藥聯(lián)用治療肺炎、CB、支氣管擴張癥、哮喘、COPD、肺癌及肺源性心臟病等呼吸系統(tǒng)疾病，多應(yīng)用于疾病急性期、發(fā)作期，證型多涉及痰熱壅肺證、熱邪壅肺證、痰瘀互結(jié)證、陰虛肺熱證等，并能顯著提高治療有效率、緩解患者臨床癥狀、提升心肺功能、改善氧合狀態(tài)、降低炎癥水平、提高患者生活質(zhì)量、縮短病程并改善預(yù)后。

藥理研究表明，千金葦莖湯有抗炎、抑制氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫、抑制氣道重塑、抗腫瘤及改善肺血流動力學(xué)等藥理作用，其機制與降低促炎因子IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α、TGF-β、NF-κB及氧化應(yīng)激產(chǎn)物MDA、LPO水平，上調(diào)抗炎蛋白SIGIRR及其mRNA、HDAC2及抗氧化劑GSH、SOD、GSH-Px水平，恢復(fù)Treg/Th17平衡，升高HSG蛋白水平并抑制Wnt/PCP、Ca2+、PI3K-Akt等信號通路激活，抑制腫瘤細胞生長并促進凋亡，抑制VEGF、COX-2表達抗腫瘤新血管生成，升高6-keto-PGF1α以抗凝、降低肺動脈壓，抑制t-PA、TXB2、ET-1、sTM水平保護血管內(nèi)皮系統(tǒng)等有關(guān)，提示本方能從多靶點、多途徑對呼吸系統(tǒng)疾病進行綜合調(diào)控。近年來基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)挖掘千金葦莖湯治療呼吸系統(tǒng)疾病的相應(yīng)靶點及作用機制報道較多，但因研究數(shù)量和質(zhì)量限制，結(jié)果有待臨床及實驗研究進一步驗證。千金葦莖湯的功效與其物質(zhì)基礎(chǔ)密切相關(guān)，方中諸單味藥活性成分具有良好的抗炎、抗氧化、抗腫瘤等功效。

綜上，千金葦莖湯參與呼吸系統(tǒng)疾病療效確切，其作用機制在一定程度上得以揭示，但當前研究仍存在局限性：①臨床研究中多采用聯(lián)合治療，以千金葦莖湯原方治療呼吸系統(tǒng)疾病的研究相對較少，同時缺乏對方劑配伍規(guī)律的深入探析；②機制研究集中于抗炎、抗腫瘤方面，其他藥理機制相關(guān)研究相對匱乏且不夠系統(tǒng)、深入；③藥理活性成分研究仍著眼于各單味藥的研究，對復(fù)方藥效基礎(chǔ)的研究尚處于空白狀態(tài)。因此，今后應(yīng)多開展以千金葦莖湯原方為治療手段的臨床研究并挖掘其方藥規(guī)律，明確其療效的客觀性，同時增強機制研究的力度、加強對復(fù)方有效成分的探究，以獲取高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，明確千金葦莖湯治療不同呼吸系統(tǒng)疾病的核心物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制，將更有利于千金葦莖湯的臨床應(yīng)用。