張龍珍，王永翔

（1.揚(yáng)州洪泉醫(yī)院血液腫瘤內(nèi)科；2.揚(yáng)州洪泉醫(yī)院放療科，江蘇 揚(yáng)州 225200）

胃癌是臨床常見的惡性腫瘤，也是我國腫瘤防控工作中的一項重要衛(wèi)生安全問題，研究顯示，2015年我國胃癌發(fā)病例數(shù)已超過40萬，死亡病例超過29萬，其發(fā)病率和死亡率均位居前列[1]。該病發(fā)病隱匿，缺乏明顯特征，因此許多患者確診時胃癌已發(fā)展至晚期，已喪失手術(shù)根治機(jī)會，而需轉(zhuǎn)向化療方案治療[2]。靶向藥物與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用是近年臨床治療晚期胃癌的常用方案，療效確切，預(yù)后較好，能夠延長患者生存時間[3]。多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶（DCF）方案為胃癌最常用的治療方案，但不良反應(yīng)較多，臨床對該方案進(jìn)行改良，多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧（改良 DCF 方案）在一定程度上提高了抗癌療效、減輕了腎毒性等不良反應(yīng)[4]。信迪利單抗在我國上市較晚，該藥作為一種程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑，既往多用于肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等疾病，在胃癌中的應(yīng)用尚不多見[5]。本研究對晚期胃癌患者采用信迪利和改良DCF聯(lián)合治療的方案，期望為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2021年1月至2023年1月?lián)P州洪泉醫(yī)院收治的62例晚期胃癌患者分為觀察組（采用改良DCF化療方案和信迪利單抗治療）和對照組（采用改良DCF化療方案治療），各31例。觀察組中有21例男性患者，10例女性患者；年齡46～78歲，平均年齡（54.27±5.92）歲；分化程度：高分化13例，低分化8例，未分化10例；腫瘤最大直徑4～8 mm，平均腫瘤最大直徑（6.03±0.82）mm。對照組中有18例男性患者，13例女性患者；年齡44～75歲，平均年齡（54.92±6.33）歲；分化程度：高分化15例，低分化9例，未分化7例；腫瘤最大直徑5～8 mm，平均腫瘤最大直徑（6.14±0.77）mm。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)揚(yáng)州洪泉醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合晚期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，卡諾夫斯基健康狀況評分量表（KPS）評分＞60分；②預(yù)計生存時間≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已接受過抗腫瘤治療者；②合并嚴(yán)重精神或心理疾病，難以配合研究者；③腫瘤已發(fā)生全身轉(zhuǎn)移或心力衰竭者；④對本研究所用藥物過敏者。

1.2 治療方法 對照組患者采用改良DCF方案治療。每個療程的第1天，采用多西他賽（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031244，規(guī)格：0.5 mL∶20 mg）60 mg/m2，行靜脈滴注1 h，1次/d；使用300 mL的5%葡萄糖溶液稀釋奧沙利鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093167，規(guī)格：50 mg/瓶）130 mg/m2，靜脈滴注1～5 h，1次/d。第1～2周，服用替吉奧膠囊（山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080802，規(guī)格：20 mg/粒）60 mg/次，2次/d，早、晚飯后服用，連續(xù)治療2周后停藥1周。觀察組患者采用改良DCF方案和信迪利單抗聯(lián)合治療。每個療程的第1天，靜脈滴注200 mg信迪利單抗注射液[信達(dá)生物制藥(蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：10 mL∶100 mg]，改良DCF方案同對照組。3周為1個療程，兩組患者均治療3個療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者臨床療效。完全緩解（CR）：治療后腫瘤徹底消失，且時間＞1個月；部分緩解（PR）：腫瘤體積較治療前明顯縮小，且縮減幅度＞50%；病情穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積較治療前有所縮小，縮減幅度為25%～50%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤體積較治療前有所縮小，但縮減幅度不足25%或另有新病灶出現(xiàn)[7]。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者血清腫瘤標(biāo)記物水平。采集患者空腹肘靜脈血5 mL，室溫下靜置20 min，以15 cm離心半徑、3 000 r/min離心速度進(jìn)行離心處理10 min，取上清，置于-70 ℃冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清糖類抗原199（CA199）、糖類抗原242（CA242）及癌胚抗原（CEA）水平，CA199、CA242及CEA檢測試劑盒由上?；钌锟萍加邢薰咎峁?。③比較兩組患者淋巴因子水平。同上述②血樣采集方法，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細(xì)胞介素-9（IL-9）、白細(xì)胞介素-12（IL-12）及γ干擾素（IFN-γ）水平，IL-9、IL-12及IFN-γ 檢測試劑盒產(chǎn)自上海晅科生物科技有限公司。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括腹瀉、蛋白尿、骨髓抑制、輸液反應(yīng)及肝功能異常。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)記物水平比較 治療前，兩組患者血清腫瘤標(biāo)記物水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清腫瘤標(biāo)記物水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)記物水平比較（）

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)記物水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。CA199：糖類抗原199；CA242：糖類抗原242；CEA：癌胚抗原。

組別例數(shù)CA199(mg/L)CA242(mg/L)CEA(ng/mL)治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組31448.36±37.05195.13±22.47*85.74±13.6934.25±8.13*22.86±5.1310.24±2.18*對照組31461.85±45.22258.36±31.62*86.65±11.5256.07±10.32*23.17±4.2614.92±2.72*t值1.2859.0760.2839.2470.2597.475 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者血清淋巴因子水平比較 治療前，兩組患者血清淋巴因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清IL-9水平低于治療前，IL-12及IFN-γ水平高于治療前，且觀察組患者血清IL-9水平低于對照組，IL-12及IFN-γ水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清淋巴因子水平比較（）

表3 兩組患者血清淋巴因子水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。IL-9：白細(xì)胞介素-9；IL-12：白細(xì)胞介素-12；IFN-γ：γ干擾素。

組別例數(shù)IL-9(pg/mL)IL-12(ng/mL)IFN-γ(ng/mL)治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組3132.17±3.849.06±1.25*11.58±2.2522.39±3.58*10.95±1.5821.15±3.21*對照組3133.29±2.6513.62±1.83*12.36±2.7417.53±2.81*11.27±2.0616.38±2.69*t值1.33711.4561.2255.9460.6866.341 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討論

化療是臨床治療晚期胃癌的重要手段，作為胃癌化療中的常見療法，改良DCF方案治療胃癌的報道較多。改良DCF方案是3種藥物聯(lián)合的治療方案，其中多西他賽是一種微血管抑制劑，其在卵巢癌、乳腺癌及胃癌等疾病的治療中均顯示出較好的效果；奧沙利鉑作為第三代化療藥物，腎毒性較輕；替吉奧是一種復(fù)方制劑，該藥抗癌效果強(qiáng)且安全性較高[8]。本研究采用信迪利單抗與改良DCF方案聯(lián)合治療晚期胃癌患者，旨在為臨床化療方案的選擇提供參考。

本研究顯示，觀察組患者疾病控制率高于對照組，并且觀察組患者治療后CA199、CA242及CEA水平低于對照組，提示信迪利單抗治療晚期胃癌有利于提高臨床療效，抑制血清腫瘤標(biāo)記物水平，降低腫瘤負(fù)荷[9]。T淋巴細(xì)胞是機(jī)體抗癌免疫的主要細(xì)胞，而PD-1/程序性死亡配體1（PD-L1）途徑對于腫瘤細(xì)胞免疫逃逸具有促進(jìn)作用，能抑制機(jī)體的免疫功能，從而加重患者的病情。信迪利單抗是人源化的免疫球蛋白G4抗體，作為PD-1抑制劑，對負(fù)向免疫調(diào)節(jié)機(jī)制具有抑制作用，能上調(diào)免疫細(xì)胞的應(yīng)答，有利于免疫細(xì)胞增殖，防止腫瘤免疫微環(huán)境被腫瘤組織改變，解除機(jī)體的免疫抑制，增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞的作用，從而對腫瘤細(xì)胞的增殖和組織擴(kuò)張起到抑制作用，降低血清中CA199、CEA等腫瘤標(biāo)記物的表達(dá)[10]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清IL-9水平均降低，IL-12、IFN-γ水平均升高，且觀察組IL-9水平低于對照組，IL-12、IFN-γ水平高于對照組，提示信迪利單抗治療晚期胃癌有利于調(diào)節(jié)血清IL-9、IL-12及IFN-γ水平，輔助性T細(xì)胞（Th）存在兩個功能不同的亞群（Th1、Th2），IL-12、IFN-γ等細(xì)胞因子主要由Th1細(xì)胞分泌，可促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答，有利于激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞，從而對B細(xì)胞功能造成影響、激活巨噬細(xì)胞[11]。IL-9主要由Th2細(xì)胞分泌，可促進(jìn)體液免疫應(yīng)答，還能夠影響患者自身的抗腫瘤免疫功能[12]。Th1和Th2兩種亞群在正常情況下相互作用，如果其中一個亞群數(shù)量失調(diào)，可打破機(jī)體細(xì)胞因子水平平衡，進(jìn)而引起免疫功能紊亂[13]。作為機(jī)體免疫因子之一，IL-9在腫瘤細(xì)胞增殖和遷移的過程中均有重要作用，IL-12具有多種生物活性，主要功能為抗原遞呈。信迪利單抗的作用機(jī)制可能與調(diào)控Th1/Th2平衡有關(guān)，從而調(diào)節(jié)IL-9、IL-12及IFN-γ等細(xì)胞因子水平，起到抗腫瘤的作用[14]。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者腹瀉、蛋白尿、 骨髓抑制、 輸液反應(yīng)及肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示信迪利單抗安全性好，不易增加不良反應(yīng)。另外，本研究仍存在部分局限性，如納入樣本較少，可能影響統(tǒng)計學(xué)結(jié)果，未來仍需擴(kuò)大樣本量行進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，信迪利聯(lián)合改良DCF方案有利于提高臨床療效，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，改善血清IL-9、IL-12、IFN-γ等細(xì)胞因子水平有關(guān)，另外其安全性良好，具有臨床應(yīng)用價值。