王志偉，朱倩倩，李夢(mèng)亞，蘇培培，侯欣，段昱光，郭少聰

2020 年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，全球肺癌死亡人數(shù)約為180 萬(wàn)，肺癌仍是癌癥患者死亡的最主要原因［1］。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌在臨床上最常見(jiàn)的疾病分型，在肺癌中占比高達(dá)85.0%，且超過(guò)3 成以上的肺癌患者被確診時(shí)已進(jìn)展為局部晚期，且該部分肺癌患者常規(guī)臨床治療效果欠佳，預(yù)后較差［2-4］。信迪利單抗是以程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）為目標(biāo)靶點(diǎn)的免疫抑制類(lèi)藥物，是新型抗腫瘤藥物。臨床研究表明其對(duì)晚期NSCLC 患者的治療效果較理想［5-6］。但目前臨床上關(guān)于信迪利單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期NSCLC 患者預(yù)后影響的分析報(bào)道較少?；诖?，本研究通過(guò)選取2017 年1 月～2019 年4 月期間某院腫瘤內(nèi)科收治的70 例晚期NSCLC 患者進(jìn)行分析，旨在探討信迪利單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期NSCLC 患者臨床療效及預(yù)后水平的影響，以期為臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月～2019 年4 月該院腫瘤內(nèi)科收治的70 例晚期NSCLC 患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組35例。對(duì)照組：男性23 例，女性12 例；年齡42～72歲，平均年齡（55.16±9.83）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）15.8～24.5kg/m2，平均BMI（20.47±2.56）kg/m2。觀察組：男性20 例，女性15 例；年齡38～71歲，平均年齡（53.22±8.90）；BMI 15.5～24.5kg/m2， 平均BMI（20.81±2.49）kg/m2。兩組患者年齡、性別比例、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）等一般資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者知情并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者晚期NSCLC 患者一般資料比較 n=35，±s，n（%）

表1 兩組患者晚期NSCLC 患者一般資料比較 n=35，±s，n（%）

BMI：體重指數(shù)

組別年齡（歲）性別BMI（kg/m2）男性（例）女性（例）對(duì)照組55.16±9.8323（65.71）12（34.29）20.47±2.56觀察組53.22±8.9020（57.14）15（42.86）20.81±2.49 t 值/χ2/Z 值0.8660.5430.563 P 值0.3900.4610.575

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南》（2018 版）［7］中診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為NSCLC 者。②年齡≥18 歲者。③預(yù)計(jì)生存期≥6 個(gè)月者。④腫瘤分期為Ⅲ或Ⅳ期，且不可手術(shù)切除者。⑤影像學(xué)資料完整可供治療效果評(píng)估者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①基因檢查結(jié)果顯示為表皮生長(zhǎng)因子受體、間變性淋巴瘤激酶突變者。②臨床資料不完整者。③合并嚴(yán)重肝、腎功能不全者。④對(duì)所用藥物有過(guò)敏史者。⑤未完成治療者。⑥合并嚴(yán)重精神疾病，無(wú)法正常溝通者。⑦隨訪途中失聯(lián)，生存情況不清者。

1.2 研究方法

對(duì)照組患者接受常規(guī)紫杉醇+順鉑（TP）化療給藥方案治療：第1 天靜脈滴注紫杉醇注射液（江蘇九旭藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20067715，規(guī)格5ml∶30mg）135mg/m2+ 500ml 0.9%生理氯化鈉溶液（華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023300，規(guī)格3000ml∶27g），3h 內(nèi)全部滴注完畢；第1～3 天靜脈滴注注射用順鉑（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046375，規(guī)格10mg）20mg/m2，2～4h 內(nèi)滴注完畢。21 天為1 個(gè)周期，持續(xù)治療3 個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用信迪利單抗治療：第1 天靜脈滴注信迪利單抗注射液［信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：100mg（10ml）/瓶］200mg+100ml 0.9%生理氯化鈉溶液，45min 內(nèi)滴注完畢，第2～4 天實(shí)施化療給藥方案同對(duì)照組。21天為1 個(gè)周期，持續(xù)治療3 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）血清指標(biāo)：分別于治療前和治療3 個(gè)周期后抽取患者空腹肘靜脈血5ml，使用TD-5M 臺(tái)式離心機(jī)（山東博科科學(xué)儀器有限公司，r=10cm），3000r/min（4℃）離心5min，取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定兩組血清糖類(lèi)抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、S100 鈣結(jié)合蛋白A2（S100 calcium binding protein A2，S100A2）水平，試劑盒購(gòu)自上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司。

（2）臨床療效：治療3 個(gè)周期后，參照實(shí)體瘤的腫瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics，iRECIST）［8］評(píng)估兩組患者的臨床療效。①完全緩解（complete response，CR）：藥物靶向治療的病灶全部消退，且臨床持續(xù)時(shí)間不小于4 周。②部分緩解（partial response，PR）：與治療前相比，藥物靶向治療的病灶最大直徑之和減少不小于30%，且臨床持續(xù)時(shí)間不小于4周。③疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：與治療前相比，藥物靶向治療的病灶最大直徑之和減少不足30%或增加不超過(guò)20%。④疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：靶病灶最大直徑之和相比于治療前增加超過(guò)20%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（objective response rate，ORR，%）=（CR+PR）病例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR，%）=（CR+PR+SD）病例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%。

（3）生存情況：治療期間兩組患者每月做1 次計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（computer tomo-graphy，CT）檢查，治療后通過(guò)電話、微信、郵件等對(duì)出院患者進(jìn)行隨訪，每次至少隔3 個(gè)月，治療后3 年或患者死亡為隨訪截止時(shí)間。主要觀察兩組患者的總生存期（overall survival，OS）、總生存率、無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、無(wú)進(jìn)展生存率。其中，從治療開(kāi)始至隨訪截止時(shí)間或患者死亡為OS；從治療開(kāi)始至復(fù)發(fā)的時(shí)間為PFS。

（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄兩組患者治療期間骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)發(fā)生情況及不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以±s 表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。選用Kaplan-Meier 法繪制OS 生存曲線圖，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者的基線資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），其中美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分［9］得分越高代表體能狀況越差（表2）。

表2 兩組患者基線資料比較 n=35，n（%）

2.2 治療前后兩組患者血清指標(biāo)比較

治療前，兩組患者血清CA125、CEA 和S100-A2 水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CA125 和CEA 水平均下降（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）；血清S100A2 水平升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患者血清指標(biāo)變化比較 n=35， ±s

表3 治療前后兩組患者血清指標(biāo)變化比較 n=35， ±s

CA125：糖類(lèi)抗原125；CEA：癌胚抗原；S100A2：S100 鈣結(jié)合蛋白A2；與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對(duì)照組比較，b：P＜0.05

組別CA125（U/ml）CEA（ng/ml）S100A2（ng/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組283.41±31.55 91.61±16.47a 122.75±20.68 60.94±8.37a 128.67±17.73 159.72±23.53a觀察組276.88±32.49 65.02±10.38ab 126.38±20.59 41.51±4.22ab 132.65±18.58 191.53±26.41ab t 值0.8538.0800.73612.2630.9175.320 P 值0.397＜0.0010.464＜0.0010.363＜0.001

2.3 兩組患者臨床治療效果比較

觀察組患者的ORR（80.00%）高于對(duì)照組（37.14%，P＜0.05），DCR（97.14%）高于對(duì)照組（77.14%，P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者臨床治療效果比較 n=35，n（%）

2.4 兩組患者治療后3 年生存情況比較

觀察組患者治療后3 年后OS、總生存率、PFS均高于對(duì)照組（P＜0.05）（表5 和圖1）。

圖1 兩組晚期NSCLC 患者OS 的生存曲線

表5 兩組患者治療后3 年生存情況比較n=35，±s，n（%）

表5 兩組患者治療后3 年生存情況比較n=35，±s，n（%）

OS：總生存期；PFS：無(wú)進(jìn)展生存期

組別OS（個(gè)月） 總生存率 PFS（個(gè)月）對(duì)照組24.72±4.06 7（20.00）7.03±1.24觀察組28.91±5.14 15（42.86）8.59±1.68 t/χ2 值3.7854.2424.420 P 值0.0030.039＜0.001

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)發(fā)生情況以及不良反應(yīng)總發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表6）。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=35，n（%）

3 討論

肺癌是臨床上最常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤之一。近年來(lái)，其發(fā)病率隨人口老年化的加劇呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，且致死率極高，對(duì)人類(lèi)的生命安全造成了極大的威脅［10-12］。NSCLC 是肺癌的主要疾病分型，早期時(shí)較為隱匿，對(duì)患者的影響并不明顯，致使臨床確診時(shí)多為中晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)根除治療的最佳時(shí)期［13-14］。受惡性腫瘤侵襲的患者易出現(xiàn)免疫系統(tǒng)異常，具體表現(xiàn)為惡性腫瘤通過(guò)分泌PD-L1 等因子作用于免疫檢查點(diǎn)逃避免疫，即免疫檢查點(diǎn)途徑依賴(lài)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤免疫功能受損，使得破壞惡性腫瘤免疫檢查點(diǎn)途徑依賴(lài)成為機(jī)體增強(qiáng)抗腫瘤免疫力的主要手段之一［15-17］。信迪利單抗是近年來(lái)熱門(mén)的抗腫瘤免疫治療藥物之一，其有著較為獨(dú)特的生物學(xué)特性，屬于IgG4 單克隆抗體，不易發(fā)生細(xì)胞活化［18］。信迪利單抗可通過(guò)與PD-1 或PD-L1 靶向結(jié)合，來(lái)解除機(jī)體的免疫抑制效應(yīng)和形成腫瘤免疫應(yīng)答，增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)惡性腫瘤的免疫殺傷力［19-20］。但信迪利單抗注射液在我國(guó)上市時(shí)間較短，且信迪利單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期NSCLC 患者臨床療效及預(yù)后的影響尚不明確，臨床上仍需大量研究加以證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的ORR 和DCR 高于對(duì)照組，提示相比于單純化療治療方案，信迪利單抗聯(lián)合化療治療有利于提高患者的臨床療效，這與孫旭東等［21］的研究結(jié)果相符。研究表明［22-24］，CEA 是一種光譜腫瘤標(biāo)志物，存在于癌組織與胚胎組織的黏蛋白中，其在肺癌患者的血清中高表達(dá)，且與惡性腫瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)，是NSCLC的獨(dú)立預(yù)后因素。譚明娜等［25］研究提示，CA125在肺癌患者血清中表達(dá)升高，且表達(dá)水平與癌癥分期和預(yù)后相關(guān)。S100A2 是一種多功能信號(hào)蛋白，屬于抑癌基因，其可參與腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移過(guò)程和多種細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)節(jié)過(guò)程，與腫瘤活力及遷移能力密切相關(guān)［26-28］。袁明利等［29］的研究結(jié)果顯示，NSCLC 患者血清S100A2 的表達(dá)水平升高，推測(cè)可能與患者的預(yù)后情況相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療3 個(gè)周期后，觀察組患者血清CA125 和CEA 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），S100A2 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），提示相比于單純化療治療方案，信迪利單抗聯(lián)合化療治療有利于降低患者血清腫瘤標(biāo)志物的水平，增強(qiáng)抑癌基因的表達(dá)，進(jìn)而降低惡性腫瘤復(fù)發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。兩組患者骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)發(fā)生情況及不良反應(yīng)總發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示在單純化療治療方案基礎(chǔ)上給予信迪利單抗不會(huì)增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生率，證實(shí)了聯(lián)合治療方案的安全性。此外，兩組患者治療后3 年生存情況對(duì)比結(jié)果顯示，觀察組患者OS、總生存率、PFS 均高于對(duì)照組（P＜0.05），提示相比于單純化療治療方案，信迪利單抗聯(lián)合化療治療有利于提高患者的生存預(yù)后水平，分析原因?yàn)樾诺侠麊慰箍赏ㄟ^(guò)阻斷PD-1 與表達(dá)在免疫細(xì)胞表面的PD-L1 結(jié)合，抑制CEA 和CA125 等血清腫瘤標(biāo)志物和促進(jìn)抑癌基因S100A2 在晚期NSCLC 患者中的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞逃逸，使患者機(jī)體消滅惡性腫瘤細(xì)胞的能力得到提升，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用，改善或緩解晚期NSCLC 患者病情，最終令患者生存獲益。

綜上所述，相比于單純化療治療方案，信迪利單抗聯(lián)合化療治療可明顯提高晚期NSCLC 患者的臨床療效、改善血清CA125、CEA、S100A2 水平，使患者治療后3 年生存情況獲益，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。然而，本研究也存在一定局限性，如選取的樣本量較少，且只研究3 個(gè)周期的短期療效，未來(lái)將進(jìn)一步研究信迪利單抗聯(lián)合化療治療的長(zhǎng)期療效，以進(jìn)一步觀察信迪利單抗對(duì)晚期NSCLC 患者的臨床效果。