夏云強，盧秀花，陳忠光

卡瑞利珠單抗（camrelizumab，Cam）是一種IgG4 的抗程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）單克隆抗體，是由我國自主研發(fā)且具有完全自主知識產權的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）之一［1］。Cam 具有選擇性高、親和力強等特點，可靶向結合CD4+及CD8+T 細胞、B 細胞、自然殺傷細胞及樹突狀細胞等，進而增強人體自身免疫功能，但同時也會引發(fā)免疫相關不良事件（immunerelated adverse events，irAEs）［2］。Cam 常見的不良反應包括反應性毛細血管增生癥、免疫相關性肺炎、免疫相關性心肌炎等［3］。應用ICI 治療后同時出現(xiàn)多種血液學毒性癥狀的個案報道較少［4］，目前尚未見Cam 引起多種血液學毒性癥狀的相關報道，本文就1 例食管癌患者應用Cam 聯(lián)合紫杉醇脂質體與順鉑方案后出現(xiàn)3 級血小板減少合并Ⅳ度白細胞（white blood cell，WBC）減少、粒細胞缺乏的病例進行探討，并對Cam 引起血液學毒性的相關文獻進行總結，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男性，53 歲，2023 年1 月4 日因確診食管癌6 月，為行進一步治療入院。患者此前于2022 年6 月無明顯誘因出現(xiàn)進食哽噎感，伴有吞咽困難，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、咳嗽、咳痰等不適，胃鏡檢查結果顯示食管癌、淺表性胃炎伴隆起糜爛、十二指腸炎，病理檢查提示食管中-低分化鱗癌，診斷結果為：胸下段食管癌cTxN2M1期（即IVB 期），頸部淋巴結轉移瘤，腹腔、腹膜后淋巴結轉移瘤。給予注射用紫杉醇（白蛋白結合型）［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20193309，規(guī)格100mg］300mg/次，每21 天給藥1 次，聯(lián)合注射用卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H10920028，規(guī)格0.1g）0.4g/次，每21天給藥1 次，以21 天為1 個周期，共治療2 個周期?；颊哂?022 年9 月19 日行胸腔鏡探查手術，考慮無根治性手術指征，于2022 年10 月8 日起給予食管、縱隔姑息性放療和化療聯(lián)合治療，放療劑量為50.4Gy/28 次，化療方案為每周給予注射用紫杉醇脂質體（南京綠葉制藥有限公司，國藥準字H20030357，規(guī)格30mg）90mg/次，每7 天給藥1 次，聯(lián)合注射用順鉑（凍干型）（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023461，規(guī)格20mg）40mg/次，每7 天給藥1 次治療，以7 天為1 個周期，共治療4 個周期，患者可耐受，未出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應，并于2022 年11 月28 日放療結束后出院?；颊叻裾J其他慢性疾?。环裾J手術史、外傷史、輸血史；否認肝炎史、血液系統(tǒng)疾病史；否認食物、藥物過敏史；否認吸煙史；偶有少量飲酒史，100g/月。入院檢查結果顯示體溫36.2℃，呼吸17 次/min，脈搏70 次/min，血壓104/79mmHg，體表面積1.82m2。體格檢查未見明顯異常。入院診斷為：食管胸下段惡性腫瘤（中-低分化鱗癌 cTxN2M1 期，即ⅣB 期），頸部淋巴結繼發(fā)性惡性腫瘤，腹腔、腹膜后淋巴結轉移瘤。

2023 年1 月5 日輔助檢查結果顯示：WBC 為6.3×109/L，中性粒細胞絕對計數(shù)（absolute neutrophil count，ANC）為4.29×109/L，血小板計數(shù)（platelet count，PLT）為148×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）為97g/L。2023 年1 月6日采取注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字S20190027，規(guī)格200mg/瓶）200mg/次聯(lián)合注射用紫杉醇脂質體270mg/次、注射用順鉑（凍干型）40mg/d（每周期的第1～3日）的方案進行治療。2023 年1 月11 日復查血常規(guī)，結果顯示：WBC 為2.44×109/L、ANC 為1.99×109/L、PLT 為68×109/L、Hb 為95g/L，立即給予糖皮質激素及升血小板、升WBC 治療：注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉［國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20030727，規(guī)格40mg（按C22H30O5計）］40mg/次，qd，靜脈滴注；注射用重組人白介素-11［齊魯制藥有限公司，國藥準字S20030016，規(guī)格1.5mg（1200 萬U）/瓶］3mg/次，qd，皮下注射；人粒細胞刺激因子注射液（北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字S19980010，規(guī)格150μg/瓶）300μg/次，qd，皮下注射，密切觀察患者有無出血。2023 年1 月14 日復查血常規(guī)，結果顯示：WBC 為0.67×109/L、ANC 為0.31×109/L、PLT 為41×109/L、Hb 為74g/L，提示Ⅳ度WBC減少、Ⅲ級血小板減少，符合抗腫瘤治療后骨髓抑制?；颊呒韧鶓米⑸溆米仙即贾|體及注射用順鉑（凍干型）時未出現(xiàn)骨髓抑制，臨床藥師考慮與本次治療聯(lián)用注射用卡瑞利珠單抗有關，輔助檢查結果顯示大便常規(guī)潛血試驗陽性，考慮患者可能存在消化道出血，給予云南白藥膠囊（云南白藥集團股份有限公司，國藥準字Z53020799，規(guī)格每粒裝0.25g）0.5g/次，tid，口服進行止血治療，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉［山東安信制藥有限公司，國藥準字H20133353，規(guī)格2.25g（C23H27N5O7S 2.0g，C10H12N4O5S 0.25g）］ 4.5g/次，q8h， 靜脈滴注以預防感染，并繼續(xù)給予糖皮質激素、升血小板、升WBC 治療。2023 年1 月15 日復查血常規(guī)，結果顯示WBC 為1.14×109/L、ANC 為0.46×109/L、PLT 為47×109/L、Hb 為76g/L， 停用云南白藥膠囊和糖皮質激素，繼續(xù)進行預防感染、升血小板、升WBC 治療。2023 年1 月18 日復查血常規(guī)，結果顯示WBC 為12.15×109/L、ANC 為10.76×109/L、PLT 為74×109/L、Hb 為76g/L，停用注射用重組人白介素-11、人粒細胞刺激因子注射液及注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，患者出院，囑患者出院后加強營養(yǎng)。2023 年1 月28 日隨訪，血常規(guī)結果顯示WBC 為6.08×109/L、ANC為4.41×109/L、PLT 為180×109/L、Hb 為96g/L?；颊哂?023 年1 月29 日再次入院，給予注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合注射用紫杉醇脂質體、注射用順鉑（凍干型）治療，2023 年2 月4 日復查血常規(guī)，結果顯示WBC 為5.27×109/L、ANC 為4.41×109/L、PLT 為157×109/L、Hb 為98g/L，未出現(xiàn)骨髓抑制。2023 年2 月22 日隨訪結果顯示，患者雙肺多發(fā)結節(jié)灶，考慮轉移瘤可能性大，腹膜后淋巴結較前增大，評估病情進展后考慮更換治療方案，后失訪。

2 討論

2.1 藥物不良反應關聯(lián)性評價

患者既往無血液系統(tǒng)疾病，既往應用紫杉醇脂質體聯(lián)合順鉑治療4 個周期后未出現(xiàn)骨髓抑制，而2023 年1 月6 日行Cam 聯(lián)合紫杉醇脂質體、順鉑治療后，于2023 年1 月14 日出現(xiàn)WBC、ANC、PLT 和Hb 明顯降低，考慮與Cam 有關。

根據(jù)關聯(lián)性評價方法［5］進行評判，結果表明：①藥物的使用過程與不良反應發(fā)生有明確的時間相關性。②Cam 的藥品說明書中明確可能會導致中性粒細胞缺乏、WBC 減少及血小板減少等不良反應。③停用Cam 且采取措施進行對癥治療后，患者血小板、WBC 及中性粒細胞計數(shù)逐漸恢復至正常。④治療前，患者血小板、WBC 及中性粒細胞計數(shù)均正常，暫不考慮疾病進展或腫瘤侵犯所引起。⑤前期應用紫杉醇脂質體及順鉑時患者未出現(xiàn)血小板減少、WBC 減少及中性粒細胞缺乏的臨床表現(xiàn)。經評價，該患者出現(xiàn)骨髓抑制的不良反應為“很可能”。

依據(jù)藥品不良反應因果關系評定方法中的計分推算法［6］進行評價，其中，評分≥9 分為有關，評分為5～8 分為很可能有關，評分為1～4 分為可能有關，評分≤0 分為可疑。該患者應用Cam 與不良反應的相關性評分為6 分，即很可能相關，提示患者發(fā)生粒細胞缺乏、Ⅲ級血小板減少等不良反應可能與Cam 聯(lián)用紫杉醇脂質體、順鉑有關。該患者于2023 年1 月29 日入院再次行Cam 聯(lián)合紫杉醇脂質體、順鉑方案進行治療，治療后隨訪患者，未再出現(xiàn)血小板降低、中性粒細胞缺乏和WBC 減少的情況。

2.2 Cam 致血液學毒性的作用機制及文獻分析

Cam 致血液學毒性的作用機制尚不完全清楚。Cam 相關的irAEs 以皮膚毒性、肺臟毒性、心臟毒性、肝臟毒性、甲狀腺毒性等為主［3］，Cam 引起的irAEs 可能與T 淋巴細胞活化平衡被破壞進而導致免疫反應異常增強有關［7］。有研究表明［8］，接受PD-L 或PD-L1 藥物治療的患者發(fā)生中性粒細胞減少癥和血小板減少癥的概率分別為0.94%及2.8%，與血液學irAEs 相關的血小板減少癥為免疫性血小板減少癥，Cam 的藥品說明書提示免疫性血小板減少癥的發(fā)生率為1.7%，其中Ⅲ級的發(fā)生率為1.2%，Ⅳ級的發(fā)生率為0.5%。相關研究提示［9］，應用ICI前存在免疫性疾病可增加免疫性血小板減少癥的發(fā)生率，且患者的皮膚、黏膜可出現(xiàn)不同程度的出血。本例患者無免疫系統(tǒng)疾病，但在血小板下降的同時出現(xiàn)Hb 下降、大便潛血試驗陽性，考慮有潛在的消化道出血。

以“卡瑞利珠單抗”“SHR-1210”“不良反應”“致”或“病例”為檢索詞檢索中國知網（CNKI）、萬方醫(yī)學網、維普數(shù)據(jù)庫中的相關文獻，以“Camrelizumab”“SHR-1210”“adverse”（“induced” or “followed” or “related” or “associated”）為檢索詞檢索PubMed、Web of Science、Embase 數(shù)據(jù)庫中的相關文獻，檢索時間均為建庫至2022 年9 月30 日。只收集Cam 相關irAEs 的個案報道類文獻，逐一閱讀題目及摘要后，排除非個案報道的臨床療效觀察、臨床指南及專家共識的文獻，且文獻中需明確記錄患者信息、不良反應發(fā)生情況及處理措施，剔除irAEs 描述不全及irAEs 因果關系無法判斷的報道。由3 位研究者對文獻進行獨立篩選，其中2 位為該院負責臨床藥物不良反應上報工作并有5 年以上工作經驗的臨床藥師，另外1 位為從事抗腫瘤藥物專業(yè)工作10 余年的臨床藥師。研究者們獨立篩選后進行交叉核對并討論，最終確定納入分析文獻共29 篇，其中Cam引起重度血小板減少癥的報道僅2 篇。其中，1 例為胃癌患者應用Cam 0.2g/次，每2 周給藥1 次，用藥第2 個周期的第2 天出現(xiàn)血小板下降，第5 天PLT 為13×109/L，應用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療后無好轉，于第2 次用藥后第28 天死亡［10］；另1 例為胃癌患者應用Cam 0.2g/次，每21 天給藥1 次，聯(lián)合替吉奧口服20mg，第1～14 天每天給藥2 次，以21 天為1 個周期，用藥第6 個周期第6 天患者出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺功能指標異常合并嚴重血小板減少（PLT 為25×109/L），給予重組人白介素-11 皮下注射1.5mg/次，qd，第15 天PLT恢復至222×109/L［11］。2 例患者均未再繼續(xù)應用Cam。結合本例患者，Cam 聯(lián)合化療可引起血小板重度減少，并可能引發(fā)出血等嚴重不良事件，提示臨床應用Cam 的過程中需嚴密監(jiān)測PLT 的變化。

ICI 引起中性粒細胞減少較為少見，未見Cam引起粒細胞缺乏的相關報道。有研究顯示，替雷利珠單抗治療淋巴瘤時，患者發(fā)生粒細胞減少的概率可達14.3%［12］，ICI 相關性中性粒細胞減少癥目前尚缺乏特征性的診斷標準，需與其他病因導致的中性粒細胞減少癥進行鑒別。目前報道的粒細胞減少相關irAEs 均為3～4 級，患者均停用ICI 并給予糖皮質激素聯(lián)合重組人粒細胞刺激因子治療，大多數(shù)患者的粒細胞在2 周左右恢復正常［13］。

3 小結

本例患者既往無中性粒細胞減少病史，經Cam聯(lián)合化療后第8 天出現(xiàn)Ⅳ度WBC 減少合并粒細胞缺乏、Ⅲ級血小板減少，考慮與Cam 及化療藥物相關，患者前期應用化療藥物期間未出現(xiàn)骨髓抑制的不良反應，提示臨床應用Cam 的過程中需監(jiān)測患者的血常規(guī)。

綜上所述，應用Cam 聯(lián)合化療期間，需嚴密觀察患者血小板、WBC 及中性粒細胞減少情況，若出現(xiàn)重度血小板減少，則需監(jiān)測Hb 情況、觀察有無出血的臨床表現(xiàn)，粒細胞減少患者易并發(fā)感染，可經驗性給予相關抗菌藥物預防感染。