孫逸初，梁飛，夏鈾鈾

0 引言

根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的數(shù)據(jù)，肺癌是全球第二大常見癌癥，約占所有確診癌癥的11.4%[1]。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），40%的患者會(huì)有腦轉(zhuǎn)移瘤（brain metastases, BM），其中約10%的患者在診斷時(shí)就已有BM，約30%的患者在病程中會(huì)發(fā)生BM。腺癌是最具腦轉(zhuǎn)移傾向的病理類型，也是最常見的NSCLC病理類型，約占肺癌的40%[2]。BM患者中，60%～75%的患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，常見如癲癇、局灶性神經(jīng)障礙、惡心嘔吐、嗜睡等。未經(jīng)治療的BM會(huì)導(dǎo)致患者病情迅速惡化，因顱內(nèi)壓升高而在4～8周內(nèi)死亡，初診NSCLC-BM后經(jīng)治療的患者中位生存期僅為4～6個(gè)月[3]。絕大多數(shù)NSCLC-BM患者在確診時(shí)便已不再適合手術(shù)治療?；熑缈谷~酸制劑聯(lián)合鉑類仍然是目前晚期NSCLC的基石。由于血腦屏障的阻礙，絕大多數(shù)化療藥物及靶向TKI類藥物對(duì)BM的療效有限。第三代TKI類藥物不僅具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，而且對(duì)血腦屏障通過(guò)率高，往往療效較好，但是這類藥物僅適用于部分常見經(jīng)典驅(qū)動(dòng)基因突變的癥狀不明顯的患者[2]。目前放射治療（radiotherapy, RT）仍然是NSCLCBM重要的無(wú)創(chuàng)局部治療手段，尤其針對(duì)有癥狀、驅(qū)動(dòng)基因陰性、寡轉(zhuǎn)移或是復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者。腦部放療手段主要包括全腦放療（whole brain radiotherapy, WBRT）、部分腦放療、立體定向放療（stereotactic radiotherapy, SRT）及立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）。有研究發(fā)現(xiàn)硬腦膜竇中功能性淋巴管[4]，證明免疫治療對(duì)NSCLC-BM具有不可低估的療效。放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）聯(lián)合治療可通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮協(xié)同抗癌效應(yīng)，是目前NSCLC-BM最有前景的聯(lián)合治療手段之一，本文就放療聯(lián)合免疫治療在NSCLC-BM中的應(yīng)用展開綜述。

1 放療聯(lián)合免疫治療治療NSCLC-BM的理論基礎(chǔ)

1.1 放療增加血腦屏障的通透性

血腦屏障主要由毛細(xì)血管內(nèi)皮間緊密連接、完整基膜、星形膠質(zhì)細(xì)胞膜等組成，可阻止血漿蛋白結(jié)合型藥物以及免疫性抗體等大分子進(jìn)入腦內(nèi)。約100%的大分子和98%的小分子藥物會(huì)被血腦屏障阻擋[5]。而放療作為目前用于破壞血腦屏障的三種手段之一，可以在對(duì)顱腦病灶進(jìn)行照射治療時(shí)，進(jìn)一步增加藥物對(duì)顱腦病灶的療效[6]。無(wú)論低、中、高劑量的照射，都可對(duì)血腦屏障產(chǎn)生有效且可逆的破壞作用。在一項(xiàng)臨床前研究中[7]，成年小鼠分別接受0.1、2、10 Gy的局部顱腦照射后，各組小鼠的血腦屏障通透性在1周內(nèi)都增加了約2倍，并在26周時(shí)恢復(fù)至基線水平。相關(guān)臨床研究也從血腦屏障的角度探索了可能存在的最佳放療劑量以及時(shí)機(jī)。一項(xiàng)對(duì)14例腦腫瘤患者的觀察性研究結(jié)果顯示[8]，當(dāng)腫瘤區(qū)照射劑量達(dá)到20～30 Gy時(shí)，其血腦屏障通透性平均增加了24.7%，并且在8個(gè)月后逐步恢復(fù)至正常水平，研究過(guò)程中沒有患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或長(zhǎng)期并發(fā)癥。另一項(xiàng)基于30例腦轉(zhuǎn)移瘤患者、共計(jì)64處腦病灶的前瞻性研究[9]表明，腦轉(zhuǎn)移瘤可根據(jù)血腦屏障通透性分為高滲性病灶和低滲性病灶，低滲性病灶在接受放療1月后，血腦屏障通透性顯著升高（P=0.01），而高滲性病灶在接受放療1月后血腦屏障通透性沒有顯著變化（P＞0.05）。由于血腦屏障的檢測(cè)手段如定量DCE-MRI的臨床應(yīng)用仍然不夠成熟，故而該研究表明，應(yīng)該在放療后2～4周開始系統(tǒng)性藥物治療，從而確保藥物能透過(guò)血腦屏障發(fā)揮顱內(nèi)作用。因此，對(duì)于NSCLC-BM患者，在放療總劑量達(dá)到20～30 Gy后2～4周開始給藥，或許是用來(lái)提高藥物顱內(nèi)生物利用度的最佳方式。

1.2 腦部放療與免疫治療的協(xié)同作用

電離射線除通過(guò)損傷細(xì)胞DNA從而殺傷腫瘤外，它還具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。放射治療可通過(guò)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，增加腫瘤抗原的釋放和腫瘤細(xì)胞上MHC-Ⅰ類分子的表達(dá)，從而激活抗原提呈細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞等啟動(dòng)宿主免疫，募集細(xì)胞因子、趨化因子來(lái)吸引這些免疫細(xì)胞進(jìn)入輻射微環(huán)境，誘導(dǎo)鈣質(zhì)網(wǎng)蛋白的釋放以及損傷相關(guān)分子模式，最終提高受照射腫瘤對(duì)免疫治療的敏感度[10]。一項(xiàng)基于小鼠模型的研究表明[11]，接受腦部放療聯(lián)合PD-1抑制劑后可促進(jìn)局部的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，從而延緩腫瘤進(jìn)展。放療的遠(yuǎn)隔效應(yīng)與ICI也具有協(xié)同效應(yīng)，其主要機(jī)制是延長(zhǎng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的誘導(dǎo)，以及抑制骨髓來(lái)源抑制細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等促瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[12]，并且這種遠(yuǎn)隔效應(yīng)可能跨越血腦屏障[13]。ICI藥物也具有良好的放療增敏作用。一項(xiàng)體外研究表明[14]，放療可通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白-3通路來(lái)上調(diào)PD-L1的表達(dá)，從而導(dǎo)致免疫耐受，PD-L1可通過(guò)刺激細(xì)胞遷移，促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，從而導(dǎo)致輻射抵抗，而PD-1/PD-L1抑制劑可解除這種放療所引起的免疫耐受和PD-L1上調(diào)所引起的放療抵抗。一項(xiàng)納入了32篇臨床前研究以及9篇臨床研究的Meta分析提示[15]，ICI的輻射增強(qiáng)效應(yīng)（REF）為0.4～80，是傳統(tǒng)放療增敏劑順鉑的4～800倍，在同步給藥時(shí)具有更好的放療增敏效果?？梢?，ICI藥物具有良好的放療增敏效果，并且可通過(guò)多種機(jī)制與腦部放射治療相互協(xié)同，增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。

2 放療聯(lián)合免疫治療治療NSCLC-BM的臨床療效及安全性

2.1 全腦放療聯(lián)合免疫治療

WBRT作為針對(duì)BM的傳統(tǒng)放療方式，與PD-1抑制劑聯(lián)合治療NSCLC-BM具有較大前景。Liao等[16]回顧性分析了70例NSCLC-BM患者，結(jié)果表明，PD-1抑制劑聯(lián)合WBRT較單純WBRT顯著提高了中位生存期（mOS）（27vs.20月，P=0.035），同時(shí)不增加不良反應(yīng)（OR=0.94,P=0.879），但兩組間中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12vs.7月,P=0.247）。而Khan等[17]回顧性研究則發(fā)現(xiàn)，WBRT聯(lián)合PD-1抑制劑較單獨(dú)WBRT顯著延長(zhǎng)了NSCLC-BM患者的PFS（11vs.3月,P=0.016），但聯(lián)合組的OS改善卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（24vs.13月,P=0.107），該研究樣本量太小故沒有進(jìn)行安全性分析。Hubbeling等[18]回顧性地對(duì)163例NSCLC-BM患者的安全性分析表明，與單獨(dú)放療相比，放療（WBRT/部分腦放療/SRS）聯(lián)合ICI治療NSCLC-BM是安全的，最常見的不良事件（adverse events, AE）為乏力（76%）、放射性皮炎（48%）、WBRT相關(guān)認(rèn)知障礙（41%）和SRS相關(guān)頭痛（26%），其中絕大多數(shù)都是1～2級(jí)AE。由此可見，WBRT聯(lián)合PD-1抑制劑對(duì)于NSCLC-BM患者是安全的，并且可能延長(zhǎng)患者的OS或PFS，但仍需要高質(zhì)量的臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。此外，目前無(wú)WBRT聯(lián)合PD-1抑制劑提高顱內(nèi)病灶控制率的結(jié)果報(bào)道，可能是因?yàn)閃BRT較SRS腫瘤區(qū)生物劑量受限而未能提高局部控制率。

2.2 SRS聯(lián)合免疫治療

隨著精準(zhǔn)放療技術(shù)的快速發(fā)展，立體定向放射外科治療在臨床診療中得到了廣泛應(yīng)用。在治療BM方面，SRS最初僅用于治療孤立性病灶，但目前已有研究表明，SRS對(duì)于≤20個(gè)顱內(nèi)病灶患者的療效都要優(yōu)于WBRT，同時(shí)SRS可避免電離射線對(duì)大腦重要區(qū)域（如海馬回）的損傷，明顯減少或延緩患者出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知和學(xué)習(xí)功能障礙[19-20]。SRS具有靶區(qū)劑量高、周圍組織受量小、僅需單次或超低分割照射即可完成治療的優(yōu)點(diǎn)，臨床上SRS與ICI聯(lián)合應(yīng)用的間隔時(shí)間往往較短。已有較多研究表明SRS聯(lián)合ICI能改善BM患者的預(yù)后或局部控制，Shepard等[21]回顧性匹配隊(duì)列研究顯示，與單獨(dú)ICI相比，SRS聯(lián)合ICI顯著提高了NSCLC-BM患者的顱內(nèi)完全緩解率（8/16vs.5/32,P=0.012）以及縮短了腦部病灶的中位消退時(shí)間（2.5vs.3.1月，P＜0.0001），而且聯(lián)合治療組的放射性壞死或瘤內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)（P=0.99）、瘤周水腫進(jìn)展率（P=0.162）都沒有顯著增加。這表明SRS聯(lián)合ICI不僅能更有效地促進(jìn)NSCLC-BM病灶的消退，并且具有良好的安全性。但是從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，該研究中聯(lián)合治療組的OS（HR=0.99,P=0.99）和顱內(nèi)PFS（P=0.42）卻沒有顯著改善。而在Enright等[22]對(duì)77例NSCLC-BM患者的回顧性分析中，接受SRS-ICI聯(lián)合治療較單純SRS預(yù)示著更好的OS（HR=0.46,P=0.03）及更好的安全性。然而，Martin等[23]研究卻發(fā)現(xiàn)SRS-ICI聯(lián)合治療較單純SRS與放射性壞死（radionecrosis,RN）顯著相關(guān)（HR=2.56,P=0.004），但這項(xiàng)研究混雜了較多黑色素瘤和腎細(xì)胞癌來(lái)源BM的患者?？梢?，SRS聯(lián)合ICI可更快速、更有效地局部控制NSCLC-BM病灶，并且可能改善患者的預(yù)后，同時(shí)也可能增加RN風(fēng)險(xiǎn)，這值得警惕，但考慮到SRS較WBRT的優(yōu)勢(shì)，SRS聯(lián)合ICI對(duì)于NSCLC-BM的臨床應(yīng)用前景仍然值得期待。

總之，目前已有較多回顧性研究證明放療聯(lián)合ICI在改善預(yù)后或局部控制方面優(yōu)于單純放療，但也可能增加放射性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，并且缺乏隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 不同免疫治療類型聯(lián)合放療

在ICI藥物方面，ICI類型也可能影響這種聯(lián)合治療對(duì)于NSCLC-BM的安全性。一項(xiàng)納入19項(xiàng)臨床試驗(yàn)的Meta分析[24]表明，PD-1抑制劑治療NSCLC時(shí)的肺炎發(fā)生率顯著高于PD-L1抑制劑（3.6%vs.1.3%,P=0.001），這是因?yàn)榕cPD-L1抑制劑相比，PD-1抑制劑可打破巨噬細(xì)胞PD-L2穩(wěn)態(tài)從而降低免疫耐受，導(dǎo)致免疫性肺炎。對(duì)于放療聯(lián)合ICI治療NSCLC-BM，目前沒有研究報(bào)道PD-L1抑制劑與PD-1抑制劑之間的安全性差異，可能因?yàn)檫@些研究中使用PD-L1抑制劑的NSCLC-BM患者太少。未來(lái)隨著PD-L1抑制劑在臨床上更廣泛地應(yīng)用，這一問(wèn)題在放療聯(lián)合ICI治療NSCLC-BM的臨床實(shí)踐及研究中值得注意。

此外，已有較多研究表明CTLA-4抑制劑聯(lián)合放療對(duì)于BM患者可顯著改善OS或顱內(nèi)控制，但是目前CTLA-4抑制劑僅限用于黑色素瘤來(lái)源的BM患者[25]。對(duì)于NSCLC-BM，目前CTLA-4抑制劑極少應(yīng)用，F(xiàn)ormenti等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)放療聯(lián)合伊匹單抗（阻斷NSCLC患者CTLA-4信號(hào)的抑制劑，ipilimumab）治療轉(zhuǎn)移性NSCLC（至少有1處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC患者）的前瞻性研究中，有高達(dá)41%的患者在研究開始時(shí)就有預(yù)先通過(guò)放療或手術(shù)控制的腦轉(zhuǎn)移。這項(xiàng)研究的結(jié)果是完成4周期ipilimumab者（n=21, mOS=13月）較未完成者（n=18, mOS=3月）具有顯著的生存優(yōu)勢(shì)（P＜0.001），并且放療不會(huì)增加ipilimumab的不良反應(yīng)。這或許可為放療聯(lián)合CTLA-4抑制劑在NSCLC-BM的應(yīng)用提供參考，目前該臨床試驗(yàn)（NCT02221739）下一階段的研究結(jié)果尚未公布，值得期待。

3 放療聯(lián)合ICI治療NSCLC-BM的時(shí)機(jī)

3.1 同步治療vs.序貫治療

在聯(lián)合時(shí)機(jī)方面，目前大多數(shù)關(guān)于NSCLCBM的回顧性研究都支持同步RT-ICI優(yōu)于單純放療或放療序貫RT-ICI，但對(duì)于“同步RT-ICI治療”定義中的RT-ICI間隔時(shí)間缺乏統(tǒng)一意見，較為常見的間隔時(shí)間為2周、4周、3月。Yang等[27]納入了19項(xiàng)RT聯(lián)合ICI治療NSCLC-BM回顧性研究的Meta分析提出，以最常用的定義即“啟動(dòng)放療之前或之后4周開始ICI”作為“同步RT-ICI治療”的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步證明了同步RT-ICI治療較單純放療（HR=0.77,P＜0.001）和序貫治療（HR=0.39,P=0.043)的生存優(yōu)勢(shì)，同時(shí)不增加神經(jīng)AE風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.44,P=0.34）。

3.2 同步治療下的最佳時(shí)間及順序

在同步治療的前提下，RT-ICI之間的間隔時(shí)間以及RT-ICI的順序也可能會(huì)影響NSCLC-BM的療效。

在時(shí)間方面，Scoccianti等[28]對(duì)100例接受間隔時(shí)間4周內(nèi)同步SRT-ICI治療的NSCLC-BM患者進(jìn)行了更深入的亞組分析，發(fā)現(xiàn)接受SRT-ICI間隔時(shí)間為1～4周的同步治療亞組與接受SRT-ICI間隔時(shí)間≤1周的同步治療亞組相比，表現(xiàn)出更短的OS（經(jīng)傾向性評(píng)分調(diào)整后HR=6.97,P=0.008），并且兩亞組間R N 發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.68）?？梢姼蘏RT-ICI間隔時(shí)間的同步治療可能使NSCLC-BM患者有更好的生存獲益。然而在Lee等[29]研究中，SRS-ICI間隔時(shí)間≤14天同步治療組（n=24）的中位OS卻低于SRS-ICI間隔時(shí)間＞14天的聯(lián)合治療組（n=27）（22.5vs.42.1月）。但是Lee等研究納入的病例數(shù)較少，且沒有報(bào)道統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果，因此Scoccianti等的研究結(jié)論似乎更具說(shuō)服力。

在順序方面，Scoccianti等[28]研究表明，先SRT后ICI（SRT→ICI）較先ICI后SRT（ICI→SRT）可能具有OS優(yōu)勢(shì)（經(jīng)傾向性評(píng)分調(diào)整后HR=0.74,P=0.574），尤其對(duì)已有顱內(nèi)外進(jìn)展的患者OS優(yōu)勢(shì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（經(jīng)傾向性評(píng)分調(diào)整后P=0.037），但研究中沒有描述SRT→ICI亞組與ICI→SRT亞組之間的安全性差異。而Hubbeling等研究中[18]，RT與ICI的順序不會(huì)影響NSCLC-BM的總體AE以及≥3級(jí)AE發(fā)生率，但該研究中RT→ICI亞組、ICI→RT亞組的定義間隔時(shí)間較長(zhǎng)。Cabanie等[30]研究將接受同步SRT-ICI治療（放療之前或之后30天內(nèi)接受ICI治療）的59例BM患者共103個(gè)顱內(nèi)病灶按照SRT-ICI的間隔時(shí)間分為A組（≤7天）、B組（8～14天）、C組（15～30天），其研究結(jié)果表明，SRT與ICI的間隔時(shí)間及順序都不是影響顱內(nèi)RN及≥3級(jí)AE發(fā)生率的顯著預(yù)后因素，但是該研究納入的病例中僅60%的BM病灶是來(lái)源于NSCLC，另外40%為黑色素瘤。

總的來(lái)說(shuō)，更短SRT-ICI間隔時(shí)間即≤1周的同步治療以及SRT→ICI的治療順序可能對(duì)NSCLC-BM療效最佳，但缺乏更多的研究來(lái)支持這一觀點(diǎn)。

3.3 根據(jù)ICI藥物半衰期調(diào)整同步治療中RT-ICI的間隔時(shí)間

目前，包括Scoccianti等[28]研究在內(nèi)的絕大多數(shù)研究中所涉及的ICI藥物幾乎僅限于nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab，它們?cè)隗w內(nèi)的半衰期（t1/2）相近且都接近4周，分別為25.2天、25天、27天，這或許也是大多數(shù)研究將同步治療中RT-ICI的間隔時(shí)間設(shè)為4周的原因之一。而durvalumab、Avelumab等ICI藥物的t1/2明顯更短，分別為18天、6.1天。如果按統(tǒng)一的RT-ICI間隔時(shí)間來(lái)定義“同步治療”，那么研究中涉及不同ICI藥物的半衰期差異可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。而Kotecha等[31]的大型回顧性隊(duì)列研究以t1/2來(lái)定義同步治療，將同步SRS-ICI隊(duì)列定義為“SRS之前或之后5倍t1/2內(nèi)接受該ICI治療”，在同步SRS-ICI隊(duì)列中設(shè)置立即SRS-ICI亞隊(duì)列即“SRS之前或之后t1/2內(nèi)接受該ICI治療”，結(jié)果雖然同步SRS-ICI隊(duì)列的局部最佳總體反應(yīng)率（-67%vs.-57%,P=0.014）、完全緩解率（42%vs.33%,P＜0.05）、12個(gè)月持續(xù)緩解率（86%vs.72%,P=0.005）顯著優(yōu)于單純放療隊(duì)列，但是立即SRS-ICI亞隊(duì)列局部最佳總體反應(yīng)率（-100%）、完全緩解率（50%）、12個(gè)月持續(xù)緩解率（94%）的優(yōu)勢(shì)更加顯著，并且聯(lián)合治療時(shí)機(jī)不會(huì)增加治療相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。這也表明更短SRT-ICI間隔時(shí)間的同步治療更能使NSCLCBM患者獲益，但是這項(xiàng)研究與Scoccianti等研究中對(duì)于更短SRT-ICI間隔時(shí)間的定義不同。未來(lái)的大型回顧性研究以及前瞻性研究或許可借鑒這兩項(xiàng)研究的亞組設(shè)置，以進(jìn)一步確定放療聯(lián)合ICI治療NSCLC-BM的最佳時(shí)機(jī)。

4 總結(jié)與展望

放療聯(lián)合ICI可通過(guò)多種機(jī)制對(duì)NSCLC-BM產(chǎn)生協(xié)同作用，并且這種聯(lián)合治療手段對(duì)于NSCLCBM的療效及安全性已經(jīng)被較多的回顧性研究認(rèn)可，但存在可能增加放射性不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題。在時(shí)機(jī)方面，更短RT-ICI間隔時(shí)間的同步治療以及在放療后再給予ICI可能是最佳的聯(lián)合治療方式，然而缺乏更多的研究結(jié)果來(lái)支持這一觀點(diǎn)。

放療聯(lián)合ICI是對(duì)NSCLC-BM最有前景的治療手段之一，未來(lái)的研究應(yīng)注重根據(jù)患者全身狀態(tài)、顱內(nèi)病灶數(shù)量、病理類型等個(gè)體化地決定腦部放療方式、放療劑量、ICI類型、調(diào)整聯(lián)合治療時(shí)機(jī)、增加聯(lián)合治療手段等。相信隨著相關(guān)Ⅲ期臨床研究（NCT05111197、NCT04787185等）的完成，將進(jìn)一步闡釋放療聯(lián)合ICI治療NSCLC-BM的臨床療效和安全性，以及最佳的聯(lián)合治療時(shí)機(jī)。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。