韓玉香

天津市第二人民醫(yī)院功能檢查科 (天津 南開 300192)

NASH是由非酒精性脂肪肝病(NAFLD)進(jìn)展延伸而成，是和胰島素抵抗以及遺傳易感緊密相連的代謝應(yīng)激性肝損傷，若不及時治療，可進(jìn)展為肝細(xì)胞癌、肝硬化、導(dǎo)致患者肝功能衰竭[1]。且該病的發(fā)病率正在明顯增高，據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)[2]統(tǒng)計，全世界目前NAFLD的患病率高達(dá)25%。相關(guān)報道指出[3]，我國的廣州、上海、香港以及成都地區(qū)NAFLD的患病為6.2-27%左右，且中為數(shù)為15%左右，其中NASH的患病率高達(dá)30%。因此，對NAFLD采取有效的防治，極為重要。但因該病的發(fā)病機(jī)制不明確且發(fā)病隱匿，因此，目前市面上并無治療該病的確切藥物[4]。經(jīng)臨床多次研究結(jié)果，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)幾種藥物具有治療該病的前景，如成纖維細(xì)胞生長因子19和21、法尼醇X受體激動劑等[5]。經(jīng)過多項臨床研究結(jié)果顯示[6]，TRβ為靶點(diǎn)的甲狀腺激素和TRβ激動劑具有調(diào)節(jié)肝臟炎癥以及脂代謝等作用，現(xiàn)已成為臨床治療NASH常用藥物。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 代謝紊亂NASH臨床常見的發(fā)病特征為肝脂肪變性[7]。因胰島素抑制促進(jìn)了脂肪組織的分解，使游離脂肪酸(FFA)呈甘油三酯(TG)的方式沉淀在細(xì)胞組織上進(jìn)而照成傷害，而TG的積累是導(dǎo)致NASH發(fā)病的主要原因[8]。主要表現(xiàn)為2個方面，一方面為肝臟中的小窩蛋白以及脂肪酸結(jié)合蛋白等會促使干細(xì)胞對FFA的攝取，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)積累。另一方面，肝細(xì)胞主依靠脂肪酸β氧化功能，但因FFA被過度攝取，致使氧化磷酸化受損，使FFA不能完全氧化，進(jìn)而加強(qiáng)了毒脂質(zhì)的合成以及積累。

1.2 炎癥反應(yīng)肝臟因排除有毒脂而引起肝細(xì)胞受損進(jìn)而應(yīng)發(fā)炎癥反應(yīng)[9]。而這一過程是由已死亡的肝細(xì)胞引發(fā)，已死亡的肝細(xì)胞激活原有免疫系統(tǒng)并集聚骨髓細(xì)胞，進(jìn)而激活促炎信號。在NASH發(fā)病過程中，飲食高脂肪食物能夠引起體內(nèi)脂肪細(xì)胞增大，并釋放出大量的FFA與Toll樣受體4(TLR4)進(jìn)行結(jié)合，致使原有免疫通路被激活，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。

2 TR

TR是核受體中的一種，具有兩種亞形態(tài)：為TAα和TAβ，分別為19號和13號染色體上的基基因編碼[10]。TRα主要體現(xiàn)在骨骼肌和心臟上，TRβ主要體現(xiàn)在腎臟、大腦以及肝臟部位。TRβ主要是由甲狀腺激素激活，在人體內(nèi)除心血管以及大腦外，甲狀腺激素的主要靶器官之一就是肝臟。通常甲狀腺激素在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)換為活性的T3形式進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)中，或直接進(jìn)而到細(xì)胞質(zhì)，通過碘化作用被轉(zhuǎn)為T3，當(dāng)進(jìn)入細(xì)胞核以后，T3與視黃醇受體(RXR)和TR進(jìn)行結(jié)合，使原來與RXR和TR結(jié)合的抑制因子分離，使核受體TR被活化，在通過其靶基因激活子區(qū)域，促進(jìn)其與甲狀腺激素相結(jié)合，并發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性的作用。進(jìn)而起到調(diào)控靶基因的作用。研究表明[11]，甲狀腺激素信號被破壞，可引發(fā)多種有關(guān)肝臟類疾病。

3 TRβ 調(diào)節(jié)肝臟代謝以及炎癥

3.1 調(diào)節(jié)肝臟膽固醇代謝作用膽固醇的變更和分泌主要是通過肝臟，而NASH患者同樣存在膽固醇失衡，而膽固醇的水平增高直接加速了NASH的發(fā)生。以TRβ為靶點(diǎn)的藥物GC-1能夠增強(qiáng)清道夫受體B1蛋白的水準(zhǔn)，刺激膽固醇7α-輕化酶(CYP7A1)活性，促成膽固醇變更膽汁酸，加強(qiáng)膽汁酸的分泌，進(jìn)而膽固醇反向運(yùn)轉(zhuǎn)。相關(guān)報告指出[12]，TRβ與細(xì)胞核RXR和酶體增殖物能夠激活α并與其結(jié)合，然后激活成纖維細(xì)胞生長因子21，促進(jìn)CYP7A1的表達(dá)水平，致使肝臟膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼岷筮M(jìn)行排泄。

3.2 調(diào)節(jié)肝臟糖代謝作用TRβ與NAD+乙?；感盘栒{(diào)控因子1直接合作，從而激活過氧化物酶體增殖物和受體α，增強(qiáng)肝臟磷酸烯醇丙酮酸羧激酶，以提高糖異生能力和調(diào)節(jié)糖代謝。在一項糖尿病患者探索中[13]，通過基因質(zhì)變引起胰島素抵抗，并展示了TRβ激動劑可以增強(qiáng)2型脫碘酶的活性水平，進(jìn)而誘導(dǎo)脂肪組織的轉(zhuǎn)變并使糖尿病患者得到了改善。

3.3 改善炎癥作用在行使膽堿-蛋氨酸食物引誘小鼠模型研制中，小鼠肝結(jié)構(gòu)的氨基末尾激酶和信息的傳遞與轉(zhuǎn)錄喚醒因子3磷酸化的水平顯著提升，證實(shí)以TRβ為靶點(diǎn)藥物可以明顯仰制小鼠結(jié)構(gòu)的氨基末尾激酶和信息的傳遞與轉(zhuǎn)錄激活躍因子3的磷酸化，能夠明顯降低環(huán)氧化酶2的表達(dá)水平，高效的改觀肝臟炎癥情況。有報道指出[14]，甲狀腺激素通過TRβ引導(dǎo)線粒體自行吞噬，進(jìn)而控制因脂質(zhì)集聚而呈現(xiàn)的線粒體和脂毒性傷害。

4 以TRβ為靶點(diǎn)對NASH的醫(yī)治探索進(jìn)步

近年來，醫(yī)學(xué)界對以TRβ為靶點(diǎn)，醫(yī)治NASH的藥物探索也在不斷進(jìn)步中，并有顯著效果，其中包括T3類藥物以及TRβ靶向激動劑。

4.1 T3類藥物甲狀腺激素自身的降脂作用顯而易見，但甲狀腺激素不僅對TRβ激動，同時對TRα也一樣激動，這說明甲狀腺激素易導(dǎo)致肌肉損傷和心動過快等不良反應(yīng)的發(fā)生，因此需優(yōu)先結(jié)合T3類藥物和TRβ靶向激動劑，使其對調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝以及改善炎癥的作用給予保留，同時還可以降低骨骼肌和心臟的損害。在早期的擬甲狀腺激素在高膽固醇血鼠試驗?zāi)Ｐ椭芯哂忻黠@增高肝臟排除LDL的效果[15]，雖然后期并未進(jìn)行深入研究，但是擬甲狀腺素在降低TG含量上的優(yōu)勢為后期研發(fā)NASH的藥物提供了重要依據(jù)。

4.2 TRβ靶向激動劑MGL-3196是口服應(yīng)用的奇異靶向的肝臟TRβ激動劑中的一種，基于其對TRβ奇異性和選擇性而使用于臨床開發(fā)研討，對應(yīng)其他T3和TR類似藥物，在臨床前對動物試驗?zāi)Ｐ椭斜憩F(xiàn)出的安全性皆顯著提高[16]。在胰島素抵抗小鼠試驗?zāi)Ｐ蚚17]中，MGL-3196的比例可以降低約40%的血漿膽固醇比例。0.3mg/kg，而肝臟TG比例可降低50%左右。同時MGL-3196比例在1mg/kg的時候可以改善胰島素的敏感性，達(dá)到降低葡萄糖占比，并且沒有出現(xiàn)體質(zhì)增加的現(xiàn)象。有研究顯示[18]，MGL-3196能夠通過上調(diào)CYP7A1和膽汁酸鹽輸出泵蛋白的作用，促進(jìn)膽固醇代謝和膽汁排泄，從而有效降低膽固醇水平。這可以促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)，且GL-3196對中心甲狀腺軸功能無任何影響，并且不會發(fā)生丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換氨酶升高的現(xiàn)象，安全性比T3類似藥物皆有提高[19]。

5 總 結(jié)

NASH屬于病因復(fù)雜且、發(fā)病機(jī)制不明確且隱匿的一種疾病。NASH不僅發(fā)病率在逐年升高，同時對患者機(jī)體的危害性也逐漸的被公認(rèn)。目前，醫(yī)學(xué)界各研究人員都在努力研究治療NASH的藥物，但目前還是沒有具有權(quán)威性的明確藥物出現(xiàn)。臨床研究得出，通過TRβ靶點(diǎn)藥物治療NASH具有誘導(dǎo)脂肪酸氧化，降低膽固醇和血清TG水平，減少對肝臟脂肪的變性以及對心臟和甲狀腺軸的不良事件發(fā)生。足以表明，以TRβ為靶點(diǎn)的藥物具有一定的治療前景?？傊约谞钕偌に厥荏wβ為靶點(diǎn)的治療藥物對NASH在臨床上的治療具有一定的效果，值得研究。