王慧　代燕玲

【摘要】? 目的? ? 分析不同乙肝病毒載量與乙肝血清標(biāo)志物模式和Pre-S1抗原定性結(jié)果之間的相關(guān)性。方法? ? 選擇我院2020年3—12月申請(qǐng)血清乙肝DNA定量檢測(cè)的患者作為研究對(duì)象，收集所有的乙肝DNA定量數(shù)據(jù)，同時(shí)用ELISA法檢測(cè)其乙肝血清標(biāo)志物和Pre-S1抗原，將結(jié)果按照最新的指南進(jìn)行分類并分析其相關(guān)性。結(jié)果? ? 本次研究的159例樣本中共統(tǒng)計(jì)到不同乙肝血清標(biāo)志物免疫模式有11種；HBV-DNA陽(yáng)性率為55.97%；Pre-S1陽(yáng)性率為70.44%；將乙肝五項(xiàng)血清標(biāo)志物HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和HBcAb分別采用①、②、③、④和⑤表示。①③⑤模式下，各載量組陽(yáng)性率：高載量組（87.10%）>中載量組（20.83%）>低載量組（2.94%）>低于檢測(cè)限組（0），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。①④⑤模式下，各載量組陽(yáng)性率：低載量組（88.24%）>中載量組（79.17%）>低于檢測(cè)限組（40.00%）>高載量組（9.68%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。比較各載量組Pre-S1抗原陽(yáng)性率，高載量組（100%）、中載量組（100%）>低載量組（97.06%）>低于檢測(cè)限組（34.29%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。比較各載量組HBeAg陽(yáng)性率，高載量組（90.32%）>中載量組（20.83%）>低載量組（2.94%）>低于檢測(cè)限組（0），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。比較各載量組HBcAb陽(yáng)性率，中載量組（100%）、低載量組（100%）>低于檢測(cè)限組（84.29%）>高載量組（96.77%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。HBV-DNA載量均值與HBeAg陽(yáng)性率之間存在顯著相關(guān)性（r=1.000，P=0.000），HBV-DNA載量均值與Pre-S1陽(yáng)性率之間相關(guān)性不顯著（r=0.211，P=0.789），HBV-DNA載量均值與HBcAb陽(yáng)性率之間相關(guān)性不顯著（r=0.316，P=0.684）。結(jié)論? ? 不同乙肝病毒載量與乙肝血清標(biāo)志物中的HbeAg陽(yáng)性率存在顯著相關(guān)性，而與Pre-S1抗原定性結(jié)果的相關(guān)性不顯著；臨床應(yīng)多維度、多方法結(jié)合評(píng)估患者病情，達(dá)到有效治療的目的。

【關(guān)鍵詞】? 乙肝病毒載量；乙肝血清標(biāo)志物；Pre-S1抗原；相關(guān)性

Correlation analysis of different HBV loads with HBV serum marker pattern and Pre-S1 antigen qualitative results

Wang Hui 1， Dai Yanling 2. 1 The Chengdu Dongli Hospital，Chengdu，Sichuan? 610501；2 The College of Laboratory of Chengdu Medical University，Chengdu ，Sichuan? 610500

【Abstract】? Objective? ? To analyze the correlation between different HBV loads with HBV serum marker pattern and Pre-S1 antigen qualitative results. Methods? ? HBV DNA data，HBV serum markers and Pre-S1 antigen collected from March to December 2020，were selected as the research objects.According to the latest guidelines，all results were classified and analyzed for difference. Results? ? According to HBV serum markers，159 samples can be divided into 11 kinds of immune patterns.HBV-DNA positive rate was 55.97%.Pre-S1 antigen positive rate was 70.44%.HBsAg，HBsAb，HBeAg，HBeAb and HBcAb were expressed by①，②，③，④and⑤，respectively.In pattern①③⑤，the positive rate of each load group was as follows：high load group（87.10%）>medium load group（20.83%）>low load group（2.94%）>lower than detection limit group （0），the difference was statistically significant among the four groups（P<0.05）.In pattern①④⑤，the positive rate of each load group was as follows：low load group （88.24%）>medium load group（79.17%）>lower detection limit group（40.00%）>high load group（9.68%），the difference among the four groups was statistically significant （P<0.05）.The positive rate of pre-S1 antigen in all groups：high load group （100%）、medium load group（100%）>low load group（97.06%）>lower than the detection limit group（34.29%），the difference was statistically significant among the four groups（P<0.05）.The positive rate of HBeAg in all groups：high load group（90.32%）>medium load group（20.83%）>low load group（2.94%）>lower than the detection limit group（0），the difference was statistically significant among the four groups（P<0.05）.The positive rate of HBcAb in all groups：medium load group（100%）、low load group（100%）>high load group（96.77%）>lower than that in detection limit group （84.29%），the difference was statistically significant among the four groups（P<0.05）.There was a significant correlation between HBV-DNA mean load and HBeAg positive rate（r=1.000，P=0.000）.There was no significant correlation between HBV-DNA mean load and pre-S1 positive rate（r=0.211，P=0.789）.There was no significant correlation between HBV-DNA mean load and HBcAb positive rate（r=0.316，P=0.684）.Conclusion? ? HBV loads showed significant difference with HBeAg in HBV serum markers and no-significant difference with Pre-S1 antigen qualitative results.Patients should be evaluated with multi-dimension and multi-method，to improve therapies in clinical diagnosis and treatment.

【Key Words】? HBV Loads；HBV serum markers；Pre-S1 antigen；Correlation

中圖分類號(hào)：R446? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）10-0056-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.10.018

乙型肝炎病毒（HBV）引發(fā)的乙型肝炎是世界范圍內(nèi)廣泛流行的傳染病[1]，為導(dǎo)致肝硬化、肝癌等慢性肝病的主要原因，全世界每年約有88.7萬(wàn)人死于 HBV 感染相關(guān)疾病。據(jù)報(bào)道，我國(guó)全人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約7 000萬(wàn)例，HBV相關(guān)疾病所致的篩查、診斷、治療等醫(yī)療支出給社會(huì)和家庭均造成巨大負(fù)擔(dān)[2-4]。目前HBV感染的致病機(jī)理尚未完全闡明，臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜，對(duì)病情準(zhǔn)確診斷和療效評(píng)估都有一定難度。為了節(jié)約成本，臨床常用HBV血清標(biāo)志物檢測(cè)（俗稱“兩對(duì)半”）作為首選檢測(cè)方法，此方法操作簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確性高，但對(duì)患者病情嚴(yán)重程度的評(píng)估效果并不理想[4]。隨著近年來(lái)分子診斷技術(shù)的發(fā)展，血清HBV-DNA定量檢測(cè)技術(shù)不斷成熟，已成為評(píng)估慢性HBV復(fù)制水平及傳染性，選擇抗病毒時(shí)機(jī)和療效監(jiān)測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)；其能明確患者攜帶的病毒含量，結(jié)果最可靠直接，但對(duì)實(shí)驗(yàn)室條件與技術(shù)要求高，基層醫(yī)院難以普及。另有報(bào)道，Pre-S1抗原檢測(cè)能夠更早地反映乙肝病毒的感染及復(fù)制情況，成為評(píng)估感染情況、復(fù)制水平，療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估的新型標(biāo)志物[5-6]。本文選擇進(jìn)行血清乙肝DNA定量檢測(cè)的患者為研究對(duì)象，收集所有的乙肝DNA定量數(shù)據(jù)，同時(shí)用ELISA方法檢測(cè)其乙肝血清標(biāo)志物和Pre-S1抗原，將所有結(jié)果按照《慢性乙型肝炎基層診療指南（2020年）》[2]進(jìn)行載量分類并分析其相關(guān)性，旨在尋求更好的乙肝病毒檢測(cè)方案，為不同臨床表現(xiàn)的乙肝患者的病情評(píng)估、早診早治提供依據(jù)。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 選擇我院2020年3—12月申請(qǐng)血清乙肝DNA定量檢測(cè)的患者為研究對(duì)象，其中男92例，年齡16～89歲，平均年齡（50.52±18.48）歲；女67例，年齡13～88歲，平均年齡（48.50±20.52）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有甲肝、丙肝、戊肝等傳染性肝?。唬?）伴有藥物性肝病、自身免疫性肝病等其他肝病；（3）合并心腦血管、肺腎及造血系統(tǒng)疾病；（4）妊娠、哺乳期婦女。

1.2? ? 方法

1.2.1? ? 標(biāo)本采集? ? 所有患者清晨空腹采集靜脈血5 mL，室溫靜置30 min后離心并立即將血清分成3份，保存于-70 ℃?zhèn)溆?。注意，脂血?biāo)本高速離心10 min后避開脂滴分離。

1.2.2? ? 檢測(cè)方法? ? （1）HBV-DNA定量檢測(cè)：采用磁珠法進(jìn)行核酸提取，核酸提取儀為之江EX3600，使用上海之江乙肝配套機(jī)提試劑盒（試劑貨號(hào)：Z-ME-0046）。擴(kuò)增儀器為ABI7500，試劑為乙型肝炎病毒核酸測(cè)定試劑盒（上海之江生物科技股份有限公司），本試劑盒經(jīng)驗(yàn)證在本實(shí)驗(yàn)室的線性范圍為2×10²～1×10⁸IU/mL。（2）乙肝兩對(duì)半檢測(cè)方法：采用酶聯(lián)免疫法，儀器為艾德康全自動(dòng)免疫分析儀（型號(hào)：ADC ELISA 300），試劑為乙型肝炎病毒五項(xiàng)檢測(cè)試劑盒[英科新創(chuàng)（廈門）科技股份有限公司]，最低檢出量：≤1.0 IU/mL。（3）乙肝前S1抗原檢測(cè)方法：采用酶聯(lián)免疫法，儀器為艾德康全自動(dòng)免疫分析儀（型號(hào)：ADC ELISA 300），試劑為乙型肝炎病毒前S1抗原測(cè)定試劑盒（鄭州安圖生物工程股份有限公司）。（4）所有實(shí)驗(yàn)均由具有專業(yè)資質(zhì)的人員嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程文件進(jìn)行操作，所有實(shí)驗(yàn)室內(nèi)質(zhì)控在控，室間質(zhì)評(píng)合格。

1.2.3? ? 主要分組? ? （1）將乙肝DNA定量監(jiān)測(cè)結(jié)果結(jié)合《慢性乙型肝炎基層診療指南（2020年）》的分類標(biāo)準(zhǔn)和試劑盒的檢測(cè)上限分為：高載量（>2×10⁷，即7.3<結(jié)果對(duì)數(shù)≤8）、中載量（2×10⁴～2×10⁷，即4.3<結(jié)果對(duì)數(shù)≤7.3）、低載量（2×10²～2×10⁴，即2.3<結(jié)果對(duì)數(shù)≤4.3）、低于檢測(cè)下限（<2×10²，即結(jié)果對(duì)數(shù)<2.3）。本文HBV-DNA陽(yáng)性只統(tǒng)計(jì)高于檢測(cè)限的結(jié)果。（2）乙肝血清標(biāo)志物的乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗體（抗-HBs）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗體（抗-HBe）、乙肝核心抗體（抗-HBc）分別以序號(hào)①、②、③、④、⑤表示。統(tǒng)計(jì)所有出現(xiàn)的組合模式數(shù)據(jù)，標(biāo)注陽(yáng)性抗原或抗體編號(hào)，未標(biāo)注的抗原抗體默認(rèn)為陰性。

1.2.4? ? 主要觀察指標(biāo)? ? （1）在不同HBV-DNA結(jié)果下，乙肝兩對(duì)半陽(yáng)性不同組合及占比。（2）在不同HBV-DNA結(jié)果下，乙肝前S1抗體的陽(yáng)性結(jié)果情況。

1.2.5? ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? ? 使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ²檢驗(yàn)和Fisher確切概率法檢驗(yàn)，相關(guān)性檢驗(yàn)用Spearman相關(guān)性分析，P<0.05表示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

2? ? 結(jié)果

2.1? ? 不同乙肝血清模式下HBV-DNA和Pre S1陽(yáng)性占比? ? 本次納入統(tǒng)計(jì)的樣本總數(shù)為159例，其中乙肝血清標(biāo)志物統(tǒng)計(jì)到11種不同免疫模式；HBV-DNA陽(yáng)性89例，占總樣本量的55.97%；Pre-S1陽(yáng)性112例，占總樣本量的70.44%。①③⑤免疫模式中，HBV-DNA陽(yáng)性率為100%；①④⑤免疫模式中，HBV-DNA陽(yáng)性率為65%，見表1。

2.2? ? 不同免疫模式及組合中各HBV-DNA載量組陽(yáng)性占比比較? ? 在159例樣本中，HBV-DNA高載量組總數(shù)為31例，HBV-DNA中載量組總數(shù)為24例，HBV-DNA低載量組總數(shù)為34例，HBV-DNA低于檢測(cè)限組總數(shù)為70例。①③⑤模式下，各載量組陽(yáng)性率：高載量組（87.10%）>中載量組（20.83%）>低載量組（2.94%）>低于檢測(cè)限組（0），F(xiàn)isher確切概率法檢驗(yàn)結(jié)果顯示P<0.001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。①④⑤模式下，各載量組陽(yáng)性率：低載量組（88.24%）>中載量組（79.17%）>低于檢測(cè)限組（40.00%）>高載量組（9.68%），χ²檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ²=51.006，P<0.001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3? ? 不同HBV-DNA載量中Pre-S1抗原、HBeAg、HBcAb的陽(yáng)性結(jié)果對(duì)比? ? 比較各載量組Pre-S1抗原陽(yáng)性率，高載量組（100%）、中載量組（100%）>低載量組（97.06%）>低于檢測(cè)限組（34.29%），χ²檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ²=78.594，P<0.001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比較各載量組HBeAg陽(yáng)性率，高載量組（90.32%）>中載量組（20.83%）>低載量組（2.94%）>低于檢測(cè)限組（0），χ²檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ²=113.562，P<0.001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比較各載量組HBcAb陽(yáng)性率，中載量組（100%）、低載量組（100%）>高載量組（96.77%）>低于檢測(cè)限組（84.29%），F(xiàn)isher確切概率法檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.007，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.4? ? 各指標(biāo)結(jié)果的相關(guān)性? ? HBV-DNA載量均值與HBeAg陽(yáng)性率之間存在顯著相關(guān)性（r=1.000，P<0.001），HBV-DNA載量均值與Pre-S1陽(yáng)性率之間相關(guān)性不顯著（r=0.211，P=0.789），HBV-DNA載量均值與HBcAb陽(yáng)性率之間相關(guān)性不顯著（r=0.316，P=0.684）。

3? ? 討論

乙型肝炎病毒是一種主要通過(guò)血液、體液、母嬰傳播及性傳播的傳染性肝臟疾病。我國(guó)作為乙肝大國(guó)，乙肝相關(guān)疾病呈現(xiàn)人口基數(shù)大、發(fā)病率高、患者眾多、診斷治療困難、防治難度大等特點(diǎn)，其醫(yī)療支出給社會(huì)和家庭均造成巨大負(fù)擔(dān)[7]。乙肝致病機(jī)理較為復(fù)雜，至今尚未完全闡明。有研究表明，HBV 并不直接殺傷肝細(xì)胞，而是通過(guò)免疫應(yīng)答造成肝細(xì)胞損傷和炎癥壞死，而持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)的炎癥壞死是疾病發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌的重要原因[8-11]。

乙肝病毒感染的診斷與分期目前通過(guò)臨床癥狀體征、既往病史、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （AST）、乙肝血清標(biāo)志物（俗稱“乙肝兩對(duì)半”）、乙肝DNA定量、乙肝Pre-S1抗原等綜合判斷，而實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)由于檢測(cè)方法和原理的不同，又各有側(cè)重點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。血清ALT和AST水平可敏感反映肝細(xì)胞炎癥損傷的程度，但與病情輕重不完全平行，通常認(rèn)為高度的ALT、AST異?？商崾靖螕p傷，但有報(bào)道指出長(zhǎng)期低水平的ALT、AST異常也提示有肝臟損傷。乙肝血標(biāo)志物作為乙肝診斷中最常用指標(biāo)，具有簡(jiǎn)便、 準(zhǔn)確率高、耗時(shí)短等優(yōu)點(diǎn)，可以直觀表現(xiàn)機(jī)體對(duì)病毒的免疫反應(yīng)狀態(tài)。但因其免疫模式復(fù)雜多樣，臨床無(wú)法準(zhǔn)確判斷患者體內(nèi)病毒載量情況、評(píng)估復(fù)制狀態(tài)及傳染性大小，易造成漏診和誤診，對(duì)病情嚴(yán)重程度的評(píng)估價(jià)值有限。隨著近年來(lái)分子診斷技術(shù)的發(fā)展，血清HBV-DNA定量檢測(cè)技術(shù)不斷成熟，已成為評(píng)估慢性 HBV 復(fù)制水平及傳染性，選擇抗病毒時(shí)機(jī)和療效監(jiān)測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。另有報(bào)道，Pre-S1抗原檢測(cè)能夠更早地反映乙肝病毒的感染及復(fù)制情況，成為評(píng)估感染情況、復(fù)制水平、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估的新型標(biāo)志物[12-16]。

本次納入統(tǒng)計(jì)研究的樣本總數(shù)為159例，其中乙肝血清標(biāo)志物統(tǒng)計(jì)到11種不同免疫模式，查閱相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，免疫模式的多少可能與樣本量大小，患者種類，開單醫(yī)生的側(cè)重點(diǎn)等有關(guān)。結(jié)果顯示HBV-DNA陽(yáng)性89例，占總樣本量的55.97%；Pre-S1陽(yáng)性112例，占總樣本量的70.44%。免疫模式①③⑤中，HBV-DNA陽(yáng)性率為100%，而①④⑤中，HBV-DNA陽(yáng)性率為65.00%，說(shuō)明 “大三陽(yáng)”的核酸陽(yáng)性率高于 “小三陽(yáng)”。159例樣本中HBV-DNA高載量31例，中載量24例，低載量34例，低于檢測(cè)限70例。①③⑤免疫模式在各載量中占比，高載量組>中載量組>低載量組（P<0.05），說(shuō)明“大三陽(yáng)”患者的核酸攜帶濃度更高，傳染性更強(qiáng)，應(yīng)注意隔離與抗病毒治療。而①④⑤免疫模式在各組的占比，低載量組>中載量組>高載量組（P<0.05），提示“小三陽(yáng)”患者仍然攜帶一定量的病毒，不可低估其傳染性，并應(yīng)注意持續(xù)肝功監(jiān)測(cè)，降低進(jìn)一步加重可能。值得注意的是，本次研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)免疫模式為②④⑤、②⑤、③⑤、⑤且HBV-DNA結(jié)果為陽(yáng)性的病例，與魏穎[17] 、張良等[18]的報(bào)道有差異。推測(cè)原因?yàn)闃颖玖窟^(guò)少、醫(yī)生認(rèn)知差異所致此類患者開單量少，此次樣本量過(guò)少不足以統(tǒng)計(jì)到，所以不應(yīng)就此認(rèn)為此類模式均為低于檢測(cè)限或者陰性，后期我們會(huì)擴(kuò)大樣本量，加大宣傳，統(tǒng)計(jì)一個(gè)更大樣本群體的結(jié)果。

比較各載量組Pre-S1抗原陽(yáng)性率，高載量組、中載量組>低載量組>低于檢測(cè)限組（P<0.05）。比較各載量組HBeAg陽(yáng)性率，高載量組>中載量組>低載量組>低于檢測(cè)限組（P<0.05）。比較各載量組HBcAb陽(yáng)性率，中載量組、低載量組>低于檢測(cè)限組>高載量組（P<0.05）。HBV-DNA載量均值與HBeAg陽(yáng)性率之間存在顯著相關(guān)性（P<0.05），HBV-DNA載量均值與Pre-S1陽(yáng)性率之間相關(guān)性不顯著（P>0.05），HBV-DNA載量均值與HbcAb陽(yáng)性率之間相關(guān)性不顯著（P>0.05）。但此次研究時(shí)間短，收集的樣本量少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更多維度研究分析。

綜上所述，不同乙肝病毒載量與乙肝血清標(biāo)志物中的HBeAg結(jié)果存在顯著相關(guān)性，而與Pre-S1抗原定性結(jié)果的相關(guān)性不顯著。臨床診療中應(yīng)采用聯(lián)合檢測(cè)的方法，對(duì)患者病情進(jìn)行多維度評(píng)估，從而確定診療方案，以達(dá)到有效治療的目的。

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（收稿日期：2023-01-14）