葉 飛,熊 莉,胡雪蓮△

(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院:1.藥劑科;2.皮膚風濕免疫科,重慶 400037)

索拉非尼是一種口服的多激酶抑制劑,可抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管形成。臨床用于治療肝細胞癌、腎細胞癌和甲狀腺癌。手足皮膚反應是其常見不良反應,但導致重癥藥疹如Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)/中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)卻罕有報道。SJS和TEN被認為是同一系統(tǒng)疾病[1],主要根據(jù)體表皮膚剝脫百分比鑒別。SJS體表皮膚剝脫面積不到10%,而TEN體表皮膚剝脫面積超過30%。SJS/TEN會嚴重危害患者生命,患者1年內(nèi)致死率高達34%[2]。本文報道了1例索拉非尼致TEN案例,以期為臨床診治提供參考。

1 臨床資料

患者,男,40歲,因“全身皮膚彌漫性紅斑、大皰伴表皮松解3 d”入院?；颊咴V2021年9月于外院確診肝癌,2021年12月8-14日及2022年1月10-18日口服甲磺酸索拉非尼片(青峰醫(yī)藥集團,批號210709)0.4 g/次,2次/d。2022年1月18日患者出現(xiàn)乏力、咽痛、流涕,無發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽、咳痰、腹痛腹瀉、肌肉酸痛等不適。遂口服藥物六神丸、布洛芬緩釋膠囊、復方甘草片、氯雷他定片及潤燥止癢膠囊,但上述癥狀無明顯緩解,當日夜間大汗淋漓,伴寒戰(zhàn)。2022年1月19日起床后發(fā)現(xiàn)頸部、胸部、腹部出現(xiàn)彌漫性紅斑伴松弛性水皰。遂至當?shù)蒯t(yī)院就診并給予對癥治療,患者皮膚暗紅斑、水皰面積迅速波及全身,并出現(xiàn)表皮剝脫伴大量滲出,如燙傷樣外觀?；颊呒凹覍贋榍筮M一步治療于2022年1月20日至本院急診科進行檢查。肝功能:丙氨酸氨基轉移酶91.4 IU/L,天門冬氨酸氨基轉移酶213.2 IU/L,總蛋白59.2 g/L、清蛋白32.4 g/L,膽紅素水平正常;腎功能:腎小球濾過率90 mL·min-1·1.73 m-2),尿素11.67 mmol/L,肌酐91.6 μmol/L;血常規(guī):白細胞計數(shù)5.00×109/L,中性粒細胞百分率86.9%,嗜酸性粒細胞百分率為0,紅細胞計數(shù)4.67×1012/L,血小板計數(shù)91×109/L,血紅蛋白127 g/L;C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)60.2 mg/L;降鈣素原(procalcitonin,PCT)1.46 ng/mL;凝血指標正常;電解質:鉀4.55 mmol/L,鈉125.9 mmol/L。急診科予以輸注甲潑尼龍40 mg及補鈉等治療,次日轉入皮膚風濕免疫科。既往史:乙型病毒性肝炎病史20余年,既往未規(guī)律抗病毒治療,近半年使用“恩替卡韋片 1片/d”治療。2021年9月行肝癌切除術,2022年1月行射頻消融術。否認藥物、食物過敏史。個人史、婚育史及家族史無特殊。體格檢查:體溫36.5 ℃,脈搏90次/min,呼吸20次/min,血壓176/94 mmHg;身高170 cm,體重69 kg。全身皮膚彌漫性暗紅斑,在紅斑處出現(xiàn)大小不等的松弛性水皰和表皮松解,皰液澄清伴大量滲出,尼氏征陽性,如燙傷樣外觀?？谇患氨丘つの匆娒黠@糜爛及水皰,眼瞼無明顯紅腫。腹部沿右側肋緣可見長約30 cm弧形陳舊性手術瘢痕。

入院診斷:(1)重癥藥疹,中毒性表皮壞死松解癥;(2)肝癌術后;(3)慢性乙型病毒性肝炎;(4)皮膚軟組織感染。入院時暫停所有院外服用藥物,臨床藥師利用諾氏評分表及ALDEN評分表確定索拉非尼“很可能”為致敏藥物。中毒性表皮壞死松解癥嚴重程度(severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis,SCORTEN)評分為3分,完善相關檢查并送分泌物培養(yǎng)及血培養(yǎng)。立即給予甲潑尼龍40 mg靜脈滴注(每日2次)+靜脈注射人免疫球蛋白400 mg/kg靜脈滴注(每日1次)以抑制免疫反應,瑞巴派特護胃,氯化鉀緩釋片補鉀及碳酸鈣D3片補鈣。再次使用恩替卡韋抑制病毒,同時維持水及電解質平衡,加強營養(yǎng),清創(chuàng)換藥,抽取皰液等支持治療。臨床藥師會診排除頭孢菌素及青霉素過敏史后建議給予頭孢呋辛1.5 g靜脈滴注(每8小時1次)+莫匹羅星軟膏外用抗感染。入院第3天,患者體溫正常,四肢出現(xiàn)少量新發(fā)水皰,繼續(xù)清創(chuàng)換藥并行皰液抽取術,予以莫匹羅星軟膏及油紗外用。入院第4天,全身皮膚暗紅斑,80%皮膚表皮松解,雙側小腿及右側手臂新發(fā)數(shù)顆松弛性水皰。傷口分泌物培養(yǎng)結果為苯唑西林敏感的金黃色葡萄球菌。病毒篩查TORCH陰性;BK/JC/EB/巨細胞病毒核酸陰性;乙型肝炎病毒DNA載量為1.31×102,停用靜脈注射人免疫球蛋白,繼續(xù)使用頭孢呋辛抗感染。入院第6天,患者皮膚新發(fā)水皰及滲液較前明顯減少,甲潑尼龍減量為60 mg靜脈滴注(每天1次)。入院第10天,患者全身皮膚無新發(fā)水皰,無明顯滲液,口腔未見明顯充血點,眼瞼無明顯紅腫。甲潑尼龍繼續(xù)減量為40 mg靜脈滴注(每天1次)。入院第13天,患者全身皮膚無新發(fā)水皰,無滲液,皮膚痂殼脫落。復查血常規(guī)白細胞計數(shù)、CRP及體溫均正常,臨床藥師建議停用頭孢呋辛,醫(yī)生采納建議。入院第18天,患者全身皮膚干燥,無滲液,原皮膚糜爛處新生表皮形成,恢復可。糖皮質激素更換為潑尼松片40 mg口服(每天1次)。入院第21天(2022年2月10日),患者全身創(chuàng)傷愈合可,未訴特殊不適,擬出院。出院診斷:(1)重癥藥疹,中毒性表皮壞死松解癥;(2)肝癌術后;(3)慢性乙型病毒性肝炎;(4)藥物性肝損傷;(5)皮膚軟組織感染。出院帶藥潑尼松片(30 mg服用1 d,20 mg服用2 d,10 mg服用2 d)、恩替卡韋膠囊0.5 mg口服(每天1次)、復方甘草酸苷片2片口服(每天3次)、瑞巴派特片100 mg口服(每天3次)、氯化鉀緩釋片0.5 g口服(每天1次)、莫匹羅星軟膏外用、維生素E珍珠乳膏外用。

2 討 論

對于SJS/TEN患者,及時停用致敏藥物、評估疾病嚴重程度與啟動支持治療是重要的治療原則。明確致敏藥物對重癥藥疹患者至關重要,因為早期停用該藥可能改善預后[3]。此外,也可避免患者康復后再次暴露于該藥物。

導致SJS/TEN的常見藥物包括別嘌醇、抗癲癇藥物、磺胺類藥物、非甾體抗炎藥等,近年來靶向抗癌藥及免疫檢測點抑制劑所致的SJS/TEN逐漸引起臨床重視,其中伊馬替尼、維羅非尼、利妥昔單抗較為常見[4],而索拉非尼所致SJS/TEN罕有報道。本研究中臨床藥師采用諾氏評分表[5]及ALDEN評分表[6]對可疑藥物與藥疹的因果關系進行判定,索拉非尼“很可能”導致該患者TEN。ALDEN評估量表是專門針對SJS或TEN設計,在評估可疑藥物與SJS/TEN因果關系時較諾氏評分表更加敏感可靠[7]。本例患者服用恩替卡韋已近半年,排除導致TEN的可能。根據(jù)諾氏評分表,院外服用的6種藥物與藥疹的因果關系均為“可能”,且布洛芬與索拉非尼的評分相同。而根據(jù)ALDEN評分量表,布洛芬使用時間僅1 d且患者之前服用過同類藥物并未出現(xiàn)過敏或藥疹情況,因果關系為“不可能”;索拉非尼的因果關系為“很可能”。故停用索拉非尼及其他可疑藥物,僅保留恩替卡韋繼續(xù)使用。恩替卡韋具有抗病毒作用,可防止糖皮質激素抑制免疫從而激活乙型肝炎病毒。

TEN發(fā)病前可能出現(xiàn)類似上呼吸道感染的癥狀,該患者2022年1月18日出現(xiàn)的乏力、咽痛癥狀有可能是TEN的“前驅癥狀”。重癥藥疹患者常因“前驅癥狀”而服用其他藥物使因果關系的判斷變得更加復雜。大部分SJS/TEN患者會出現(xiàn)眼、口、鼻及生殖器黏膜損傷癥狀[8],但該患者眼、口、鼻黏膜受累并不明顯。患者確診TEN后,應快速判斷疾病的嚴重程度及預后,SCORTEN評分≥2分的患者應收至重癥監(jiān)護病房、燒傷病房或皮膚專科病房。該患者入院時SCORTEN評分為3分[9],預測死亡風險為32%,故在皮膚專科病房進行治療。

SJS/TEN患者死亡的主要原因為膿毒癥。由于皮膚黏膜屏障破壞,發(fā)生感染的風險較高,但并不建議預防性使用全身性抗菌藥物?？咕幬锏氖褂眯杼貏e警惕再次過敏及二重感染的風險。復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科回顧性分析了213例SJS/TEN患者[10],皮膚軟組織感染中最常見的病原菌為金黃色葡萄球菌。本研究中,患者入院時全身多處表皮松解伴滲液,且PCT及CRP水平均升高,考慮皮膚軟組織感染。患者社區(qū)發(fā)病,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌可能性較小,仔細詢問患者排除青霉素及頭孢菌素過敏史后,臨床藥師建議經(jīng)驗性使用頭孢呋辛抗感染并密切觀察有無皮疹加重。結果患者耐受良好,4 d后創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌,證實入院當天抗菌藥物選擇正確。

已報道的7例[11-17]索拉非尼所致重癥藥疹患者大部分為亞洲黃種人。韓國報道了1例SJS患者及2例多形紅斑患者都存在HLA-B*46:01等位基因[15],而該基因在韓國一般人群中相對罕見(占8.87%)。提示索拉非尼所致重癥藥疹可能與基因多態(tài)性有關,但這尚需進一步研究明確。對于SJS/TEN患者的系統(tǒng)性治療藥物,目前缺乏明確的高級別循證醫(yī)學證據(jù)。糖皮質激素可抑制炎癥反應,但是否能降低致死率仍存在爭議。有meta分析納入了1 209例重癥藥疹患者,其中367例患者使用了糖皮質激素與支持治療,與單純支持治療比較,糖皮質激素降低了死亡風險[18]。

綜上所述,索拉非尼導致TEN罕有報道但可危及患者生命。盡早識別并停用致敏藥物至關重要。臨床藥師通過詳細的藥學問診及文獻查閱可協(xié)助醫(yī)生明確致敏藥物。在評估可疑藥物與SJS/TEN因果關系時,ALDEN評分較諾氏評分更加敏感可靠。當患者出現(xiàn)重癥藥疹時,應及時停用致敏藥物并給予糖皮質激素及對癥支持治療。