謝新榮,甘精華,覃 睿,鐘慕賢

(廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科,廣西 南寧 530001)

雄激素不敏感綜合征(androgen insensitivity syndrome,AIS)是由雄激素作用引起的性發(fā)育異常性疾病,可分為完全型AIS和不完全型AIS[1],主要是由于雄激素受體(androgen receptor,AR)基因的突變導(dǎo)致其對(duì)雄激素產(chǎn)生抵抗和不應(yīng)答,屬于X連鎖遺傳病。該病患者性腺惡變的風(fēng)險(xiǎn)比較高,現(xiàn)分析我院內(nèi)分泌科及婦科聯(lián)合收治的1例患者的診治經(jīng)過(guò),以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者許某,社會(huì)性別：女性,37歲,因腹脹2周,發(fā)熱3 d于2020年7月20日入住婦科?；颊咦栽V2020年7月初無(wú)明顯誘因自覺(jué)腹脹,進(jìn)食后腹脹明顯,自覺(jué)發(fā)熱,自測(cè)體溫波動(dòng)于36.7～36.9 ℃,無(wú)腹痛、腹瀉、便秘,無(wú)惡心、嘔吐,7月17日開(kāi)始發(fā)熱,測(cè)體溫37.5 ℃,伴頭暈、乏力、多汗、心悸,偶有干咳,無(wú)畏寒、氣促、胸悶等不適,至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,測(cè)體溫38.0 ℃,考慮“上呼吸道感染、胃炎”,予“左氧氟沙星、布洛芬”治療,發(fā)熱無(wú)好轉(zhuǎn),查腹部彩色超聲未見(jiàn)明顯異常,婦科超聲提示子宮及雙側(cè)卵巢顯示不清,盆腔低回聲腫塊,大小約9.8 cm×8.3 cm×7.1 cm,門診以“盆腔包塊待查：卵巢囊腫?”收入婦科。既往無(wú)特殊。原發(fā)性閉經(jīng),未婚未育,但是有性生活史?；颊咄庾娓?0多歲死于肝臟疾病,外祖母83歲病故,母親死于“意外事故”,母親有2個(gè)弟弟及1個(gè)妹妹,母親的弟弟和妹妹的后代無(wú)異常。父親無(wú)兄弟姐妹,父親有主動(dòng)脈瘤病史,50多歲死于“心肌梗死”,患者有1妹妹,未婚,13歲來(lái)月經(jīng)初潮,每個(gè)月有正常月經(jīng)周期,體健。查體：體溫36.4 ℃,脈搏100次/min,R 20次/min ,血壓99/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) 身高155 cm,體重48 kg,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19.98 kg/m2。營(yíng)養(yǎng)良好,無(wú)胡須,正常面容,無(wú)甲亢眼征,頸部未見(jiàn)喉結(jié),甲狀腺未觸及腫大,胸部乳房發(fā)育正常,雙側(cè)乳房tanner分期Ⅴ期,未觸及包塊;肺部無(wú)異常體征,心率100次/分,心律整齊;肝脾未觸及。雙手平舉細(xì)顫。婦科檢查：陰毛少,分期Ⅱ期,外陰發(fā)育正常,陰道通暢,內(nèi)見(jiàn)少許白色分泌物,陰道為盲端,未見(jiàn)宮頸,盆腔可及一腫物,上界達(dá)恥骨聯(lián)合上3橫指,質(zhì)中,形態(tài)不規(guī)則,輕壓痛,雙附件區(qū)未及腫物、無(wú)壓痛,肛門指套無(wú)血染。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞17.13×109/L。心肌酶：乳酸脫氫酶599 U/L、α羥丁酸脫氫酶529 U/L。腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白486.66 μg/L(正常參考值0～7 μg/L),血人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)1257030.00 IU/L(正常參考值0～7 IU/L)。性激素六項(xiàng)：垂體泌乳素(PRL)48.05 μg/L(正常參考值4.79～23.3 μg/L)、雌二醇(E2)3000.00 ng/L(正常參考值11.3～43.2 ng/L)、促黃體生成素(LH)2.40 IU/L(正常參考值1.7～8.6 IU/L)、促卵泡激素(FSH)0.10 IU/L(正常參考值1.5～12.4 IU/L)、孕酮(P)4.84 μg/L(正常參考值0.05～0.149 μg/L)、睪酮(T)14.17 μg/L(正常參考值0.084～0.481 μg/L)。甲功5項(xiàng)：促甲狀腺激素(TSH)0.01 mIU/L(正常參考值0.27～4.2 mIU/L)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)12.75 pmol/L(正常參考值3.1～6.8 pmol/L)、游離甲狀腺素(FT4)60.38 pmol/L(正常參考值12～22 pmol/L),甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAB)0.72 IU/ml (正常參考值0～30 IU/ml),促甲狀腺素受體抗體(TRAb)0.25 IU/L(正常參考值0～1.75 IU/L)。肝功能、生化未見(jiàn)明顯異常。陰道分泌物：清潔度Ⅱ°、白細(xì)胞 0～3個(gè)/HP、念珠菌-。人乳頭瘤DNA基因21個(gè)型：均為陰性。陰道鏡：生殖器發(fā)育異常(始基子宮?)。心電圖：正常范圍。婦科彩色超聲：盆腔內(nèi)可探及一范圍約9.3 cm×9.1 cm×5.9 cm團(tuán)塊,邊界較清,內(nèi)部不均,彩色多普勒血流顯像(CDFI)內(nèi)可見(jiàn)少量血流。子宮受壓顯示欠清,未見(jiàn)明顯異常回聲。提示：盆腔實(shí)性占位,甲狀腺彩色超聲、腹部彩色超聲、泌尿系彩色超聲未見(jiàn)明顯異常。胸部、上下腹、盆腔CT平掃+增強(qiáng)：① 盆腔占位性病變;②考慮子宮先天性發(fā)育不良(始基子宮?);③肝臟增大;④ 胸部CT平掃、增強(qiáng)掃描未見(jiàn)明顯異常征象;入院后行始基子宮切除術(shù)+雙側(cè)性腺切除術(shù)+盆腔內(nèi)腫物切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中快速病理提示：(盆腔腫物)惡性腫瘤,考慮為滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤來(lái)源。

術(shù)后病理檢查結(jié)果：①送檢盆腔腫物大小14 cm×9 cm×8 cm,包膜完整,切面灰暗,大量出血壞死,部分區(qū)域灰白質(zhì)脆。鏡檢為惡性腫瘤,考慮為絨毛膜癌。CK(+)、HCG(+)、P57(細(xì)胞滋養(yǎng)葉細(xì)胞+)、PLAP(-)、CD34(-)、CD117(-)、KI-67(80%+)、EMA(灶+)。見(jiàn)圖1。②雙側(cè)性腺及始基子宮：條狀組織,一端結(jié)節(jié)樣,切面實(shí)性,灰暗,質(zhì)軟,有較硬的白色被膜,與結(jié)節(jié)相連的白色結(jié)締組織切面實(shí)性,未見(jiàn)管腔結(jié)構(gòu)。鏡下結(jié)節(jié)由多個(gè)生精小管小葉構(gòu)成,管內(nèi)見(jiàn)僅支持細(xì)胞,無(wú)各級(jí)生精細(xì)胞,小葉間見(jiàn)Leydig細(xì)胞灶性增生,符合睪丸組織。未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。未見(jiàn)子宮。見(jiàn)圖2。

外周血染色體檢查：46XY,見(jiàn)圖3。

圖1 盆腔腫物病理Fig.1 Pathology of pelvic tumor

圖2 性腺病理結(jié)果Fig.2 Pathologic findings of gonad

圖3 外周血染色體結(jié)果Fig.3 Results of peripheral blood chromosome

外周血基因檢查：AR基因突變(AR基因有1個(gè)半合子突變);外周血樣本中檢測(cè)到SRY基因。見(jiàn)表1。

診斷：①男性假兩性畸形,完全型雄激素不敏感綜合征(CAIS) ;②原發(fā)性絨癌;③HCG相關(guān)甲亢。

患者經(jīng)手術(shù)切除性腺及盆腔腫物、術(shù)后化療及對(duì)癥治療HCG相關(guān)甲亢后病情恢復(fù)出院,出院回訪檢查結(jié)果見(jiàn)表2～3。

表1 AR基因檢測(cè)的檢查結(jié)果Tab.1 Results of AR gene detection

表2 患者治療前后的性激素檢查結(jié)果Tab.2 The examination results of sex hormone in patients before and after treatment

表3 患者治療前后甲狀腺功能檢查結(jié)果Tab.3 Results of thyroid function test in patients before and after treatment

2 討 論

AIS在人群中發(fā)病率很低,其患病率為2/100000～5/100000[2],屬于罕見(jiàn)病,AIS分為3類[3]：CAIS、部分型雄激素不敏感綜合征(PAIS)、輕型雄激素不敏感綜合征(MAIS)。

AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①染色體核型46XY;②性腺為睪丸,可位于睪丸下降過(guò)程中的任何位置;③外生殖器為女性型,盲袋陰道,青春期無(wú)陰毛生長(zhǎng);④原發(fā)性閉經(jīng);⑤青春期有良好的乳房發(fā)育;⑥血漿LH和睪酮水平增高;⑦AR基因分析可發(fā)現(xiàn)有突變[4]。

AIS的臨床表現(xiàn)：不同類型的臨床表現(xiàn)差異比較大。AIS的3種類型中,CAIS是男性假兩性畸形中最常見(jiàn)的一種類型,在男嬰中的發(fā)病率為1/64000～1/20000[5]。CAIS為X連鎖隱性遺傳性疾病,由于胚胎時(shí)期雄激素作用的完全缺失,患者出生時(shí)有男性性腺,但是外生殖器表現(xiàn)為女性,大部分患者都被當(dāng)做女性撫養(yǎng)。CAIS由于對(duì)雄激素作用的完全抵抗所致,決定了具有 46,XY 核型和功能性睪丸的人的女性表型。CAIS 是由雄激素受體基因(AR)失活突變引起[6];由于雄激素受體對(duì)循環(huán)中的雄激素絕對(duì)不敏感,雖然睪丸分泌雄激素功能正常但卻表現(xiàn)為女性性別特征。在高促性腺激素作用下CAIS患者血清睪酮水平高于雄激素受體正常的男性,同時(shí)在芳香化酶作用下血清雌二醇水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于青春期后的男性,雖然低于正常女性,但仍足以誘導(dǎo)女性第二性征和維持女性的體形特征[7]?；颊呷榉侩m然可以正常發(fā)育,但陰毛和腋毛稀少或沒(méi)有,無(wú)月經(jīng)來(lái)潮,陰道近端為盲端,長(zhǎng)短不一。大部分患者因原發(fā)性閉經(jīng)到醫(yī)院就診。PAIS的表型差異非常大,可能表現(xiàn)為隱睪、小陰莖、單純尿道下裂、小陰唇融合等,PAIS主要取決于外生殖器對(duì)于雄激素的反應(yīng)程度,所以PAIS 患者性別養(yǎng)成存在差異,可能為男性也可能是女性。部分患者在青春期可以合并乳房女性化。MAIS患者大多數(shù)在出生時(shí)具有正常的男性表型,外生殖器發(fā)育正常,可以出現(xiàn)體毛稀少、小陰莖、陽(yáng)痿等一系列男性化不全表現(xiàn),或者僅僅表現(xiàn)為男性不育。劉清旭等[8]報(bào)道了中國(guó)39例AIS的臨床表現(xiàn)及臨床特征,發(fā)現(xiàn)AR基因錯(cuò)義突變是AIS的主要原因,主要發(fā)生在AR基因的外顯子。本研究病例為37歲,社會(huì)性別為女性,無(wú)AIS家族史,從小一直被當(dāng)做女孩撫養(yǎng),到青春發(fā)育后一直無(wú)月經(jīng)來(lái)潮,18歲時(shí)曾經(jīng)到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診未能明確月經(jīng)不來(lái)潮的原因。本次是由于腹脹、發(fā)熱來(lái)診,表現(xiàn)為女性外貌,乳房發(fā)育正常,外陰發(fā)育正常,陰道通暢,陰道為盲端,未見(jiàn)宮頸。甲胎蛋白486.66 μg/L,血β-HCG 1257030.00 IU/L;血睪酮14.17 μg/L ,盆腔增強(qiáng)CT為盆腔占位性病變。經(jīng)手術(shù)切除占位病灶后病理提示為：條狀組織為睪丸組織,占位病灶為絨毛膜癌。外周血染色體為46XY,外周血樣本中檢測(cè)到SRY基因,外周血基因檢查：AR基因突變(AR基因有1個(gè)半合子突變);結(jié)合臨床表現(xiàn)、病理報(bào)告結(jié)果及外周血基因檢查;最終確診為CAIS合并絨毛膜癌;該患者尚存在甲狀腺功能異常,TSH 0.01 mIU/L、FT3 12.75 pmol/L、FT4 60.38 pmol/L,表現(xiàn)為TSH降低,FT3、FT4增高,但是甲狀腺彩色超聲是正常的,患者TPOAB及TRAB均正常,不支持橋本甲狀腺炎及Graves病合并甲亢的診斷;考慮為HCG相關(guān)性甲亢;臨床上容易誤診為彌漫性甲狀腺腫合并甲亢。國(guó)外有報(bào)道以嚴(yán)重甲狀腺毒癥作為胃絨毛膜癌的首發(fā)臨床表現(xiàn)[9],因此對(duì)于有甲狀腺毒癥臨床表現(xiàn),而甲狀腺無(wú)腫大,甲狀腺相關(guān)抗體正常的患者,除考慮甲狀腺炎癥等引起的甲狀腺毒癥外,尚需排除HCG相關(guān)的腫瘤;由于HCG與TSH在結(jié)構(gòu)具有同源性,具有輕微的TSH樣作用[10],可以促進(jìn)合成甲狀腺素和促進(jìn)甲狀腺生長(zhǎng),使血清中甲狀腺激素水平升高,引起該患者發(fā)生多汗、心悸、手抖等高代謝癥狀。經(jīng)過(guò)普萘洛爾對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn),無(wú)需使用抗甲亢藥物治療;HCG降低后甲狀腺功能會(huì)恢復(fù)。CAIS的診斷主要是根據(jù)臨床查體及染色體檢查,AR基因的檢測(cè)和分析是確診CAIS的主要方法;該患者染色體為46XY,并存在SRY基因,基因檢查發(fā)現(xiàn)AR基因突變(AR基因有1個(gè)半合子突變)。AR基因位于Xq11-12,包含8個(gè)外顯子,共編碼919個(gè)氨基酸,至今已發(fā)現(xiàn)超過(guò)1000個(gè)AR基因突變位點(diǎn)與AIS發(fā)病有關(guān)[11]。SRY基因?yàn)椴G丸發(fā)育的決定因子,該患者的性腺病理證實(shí)是睪丸組織,分泌雄激素的細(xì)胞主要是睪丸間質(zhì)細(xì)胞,雄激素合成正常,但是由于AR基因突變導(dǎo)致雄激素未能發(fā)揮其正常作用導(dǎo)致AIS的發(fā)生。

CAIS診斷主要與46XY單純性腺發(fā)育不全、17α-羥化酶缺乏及Turner綜合征鑒別,46XY單純性腺發(fā)育不全主要表現(xiàn)為外生殖器為女性,有正常陰道,有子宮和輸卵管,無(wú)附睪和輸精管,青春期無(wú)乳房發(fā)育。17α-羥化酶缺乏患者睪酮水平低下,17-羥孕酮水平升高,無(wú)乳房發(fā)育,無(wú)子宮,常伴有高血壓和低血鉀。Turner綜合征患者女性表型,性幼稚,身材矮小,有女性外陰、條索狀性腺,子宮和輸卵管發(fā)育不全,但患者同時(shí)伴有蹼頸,肘外翻、等其他部位的異常表現(xiàn),染色體檢查為45XO。

CAIS的治療：CAIS患者的睪丸有發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),CAIS 發(fā)生性腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可能隨著年齡的增長(zhǎng)而增加;據(jù)報(bào)道,在成年期保留性腺的患者中,性腺腫瘤的發(fā)病率為0.8%～22%[12];因此,建議預(yù)防性切除隱睪[13],隱睪切除時(shí)機(jī)很關(guān)鍵,目前推薦青春發(fā)育后一旦身高和乳房發(fā)育成熟即可行隱睪切除[14],如果青春期前發(fā)現(xiàn)睪丸惡變傾向需及時(shí)切除睪丸。本例患者由于不及時(shí)診斷,錯(cuò)過(guò)了手術(shù)切除睪丸的時(shí)機(jī),到睪丸惡變合并滋養(yǎng)細(xì)胞惡性腫瘤后方才確診。CAIS患者睪丸切除后需長(zhǎng)期補(bǔ)充雌激素以維持女性第二性征[15],并補(bǔ)鈣和維生素D防治骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生;CAIS患者無(wú)子宮,但該患者陰道通暢,雖然可以過(guò)女性正常的性生活,但無(wú)生育功能;由于該患者存在生理的缺陷,可能存在悲觀、抑郁、焦慮等情緒,因此必要時(shí)需提供適當(dāng)?shù)男睦碜稍?。該患者術(shù)后半年隨訪甲狀腺功能、HCG及T、FSH、LH等各項(xiàng)指標(biāo)均正常,能正常生活。從患者的診治經(jīng)過(guò)中,我們體會(huì)到對(duì)于原發(fā)性閉經(jīng)的社會(huì)性別為女性患者,必須做相關(guān)的檢查并結(jié)合其性激素檢查的結(jié)果,早期做染色體檢查,一旦發(fā)現(xiàn)染色體異常行相關(guān)的基因檢測(cè),做到早診斷、早治療,避免性腺腫瘤的發(fā)生。