彭 楊,朱必敏,劉 睿,張 露,游必波,程 模*

0 引言

近年來(lái),我國(guó)終末期腎病(End-stage renal disease,ESRD)患者的發(fā)病率逐年增長(zhǎng),每年約有2%的患者被診斷為ESRD[1]。ESRD患者需長(zhǎng)時(shí)間維持治療,血液透析治療會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂,出現(xiàn)多種并發(fā)癥,包括代謝、內(nèi)分泌和心血管系統(tǒng)疾病等,需要開(kāi)具多種藥物進(jìn)行維持治療[2-4]。同時(shí)使用多種藥物導(dǎo)致血液透析患者每2.7次藥物暴露會(huì)出現(xiàn)1種藥物相關(guān)問(wèn)題(DRPs),DRPs在很大程度上導(dǎo)致ESRD人群的發(fā)病率、死亡率和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加[5-6]。一項(xiàng)臨床藥物審核的研究表明,臨床發(fā)現(xiàn)的DRPs僅占總數(shù)的59.7%～63.1%[7-8],提示臨床報(bào)告的數(shù)量可能僅占全部DRPs的一部分,如果藥師能夠獲得更多的臨床信息并進(jìn)行全面藥物審核,將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的DRPs。本研究擬通過(guò)構(gòu)建ESRD患者發(fā)生DRPs的臨床預(yù)測(cè)模型輔助篩選風(fēng)險(xiǎn)人群,以期為患者的藥物治療管理提供有意義的評(píng)估工具。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究采用回顧性隊(duì)列研究的方法,收集2021年3月至2022年10月于重慶市墊江縣人民醫(yī)院腎病科就診的747例ESRD患者的臨床資料,構(gòu)建ESRD患者信息數(shù)據(jù)庫(kù),按照7∶3的比例隨機(jī)拆分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集(SPSS軟件隨機(jī)拆分結(jié)果為訓(xùn)練集524例,驗(yàn)證集223例,人工拆分結(jié)果應(yīng)該是訓(xùn)練集523例,驗(yàn)證集224例,有一定的偏差,為保證數(shù)據(jù)集隨機(jī)拆分,選擇了SPSS軟件拆分的結(jié)果)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)相關(guān)疾病指南診斷為終末期腎病、慢性腎臟病5期或尿毒癥期的患者[9];②患者開(kāi)始血液透析治療;③服用藥物≥1種;④未接受任何專(zhuān)科臨床藥師提供的藥物治療管理;⑤語(yǔ)言溝通、交流無(wú)障礙。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①住院期間出現(xiàn)導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)的其他疾病;②非醫(yī)囑出院;③接受了或者正在參與藥物臨床試驗(yàn)。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的一般情況和臨床相關(guān)資料。由1名臨床藥師和1名藥師同時(shí)提取患者相關(guān)信息。①一般信息：患者的病歷號(hào)、年齡、性別、婚姻狀況、醫(yī)保類(lèi)型、居住情況、BMI、飲酒史、吸煙史、藥物過(guò)敏史等;②健康信息：患者的ESRD病程、合并癥數(shù)量、近12個(gè)月住院次數(shù)、近12個(gè)月感染次數(shù)、心血管疾病、糖尿病、呼吸系統(tǒng)疾病、肝功能不全等;③藥物信息：用藥品種數(shù)、近12個(gè)月藥物治療方案變化次數(shù)、用藥依從性、患者是否存在DRPs等。根據(jù)收集的患者信息,由臨床藥師評(píng)估患者是否存在DRPs。DRPs定義為實(shí)際存在或可能存在的影響健康的藥物治療事件或結(jié)果。采用Morisky量表評(píng)估用藥依從性[10],分為3個(gè)等級(jí)：8分表示依從性高;6～7分表示依從性一般;<6分表示依從性低。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0、R語(yǔ)言(version4.2.1)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,采用卡方檢驗(yàn)確定分類(lèi)變量的差異。將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1)的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,構(gòu)建臨床預(yù)測(cè)模型,并繪制列線(xiàn)圖。通過(guò)受試者工作特征曲線(xiàn)(Receiver operating characteristic curve,ROC curve)下面積(Area under curve,AUC)評(píng)估模型的區(qū)分度,校準(zhǔn)曲線(xiàn)和Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)估校準(zhǔn)度,決策曲線(xiàn)分析(Decision curve analysis,DCA)評(píng)估預(yù)測(cè)模型的臨床適用性,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集觀(guān)察指標(biāo)比較 訓(xùn)練集524例患者中,175 例(33.4%)發(fā)生DRPs;驗(yàn)證集223例患者中,74例(33.2%)發(fā)生DRPs,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.955)。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集患者年齡、性別、BMI、居住情況、吸煙史、飲酒史、病程、并發(fā)癥、用藥數(shù)量、用藥依從性、近12個(gè)月感染史、近12個(gè)月藥物治療方案等指標(biāo)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集觀(guān)察指標(biāo)比較[例(%)]

2.2 DRPs的危險(xiǎn)因素分析 單因素Logistic分析顯示,訓(xùn)練集524例ESRD患者的年齡、病程、用藥數(shù)量、用藥依從性、近12個(gè)月治療方案是否調(diào)整和近12個(gè)月內(nèi)是否感染與DRPs的發(fā)生有關(guān)(P<0.1),而患者的性別、居住情況、BMI、吸煙史、飲酒史、合并癥數(shù)量與DRPs無(wú)關(guān)(P>0.1)。

以ESRD發(fā)生DRPs為因變量,將單因素篩選有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析中,結(jié)果顯示,年齡、ESRD病程、用藥數(shù)量、用藥依從性、近12個(gè)月治療方案是否調(diào)整和近12個(gè)月內(nèi)是否感染是ESRD患者發(fā)生DRPs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表2。根據(jù)多因素Logistic回歸分析得到的預(yù)測(cè)因子繪制列線(xiàn)圖,即Nomogram(圖1)。通過(guò)列線(xiàn)圖對(duì)每個(gè)預(yù)測(cè)因子相應(yīng)取值進(jìn)行評(píng)分,然后將所有預(yù)測(cè)因子分值相加得到總分,根據(jù)總分值向下繪制一條垂直線(xiàn)即可得到ESRD患者發(fā)生DRPs的估計(jì)概率。

圖1 ESRD患者發(fā)生DRPs風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型列線(xiàn)圖

表2 DRPs的單因素分析和多因素分析結(jié)果

2.3 預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證 通過(guò)繪制ESRD患者發(fā)生DRPs的ROC曲線(xiàn)評(píng)估模型的區(qū)分度,訓(xùn)練集的AUC為0.707(95%CI：0.660～0.753),驗(yàn)證集的AUC為0.660(95%CI：0.587～0.733),結(jié)果顯示,模型具有一定的判別能力,見(jiàn)圖2A、2B。通過(guò)繪制ESRD患者發(fā)生DRPs的校準(zhǔn)曲線(xiàn)評(píng)估模型的校準(zhǔn)度,結(jié)果顯示,訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的校準(zhǔn)曲線(xiàn)具有較好的一致性,見(jiàn)圖2C、2D。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示模型具有較好的擬合度(訓(xùn)練集P=0.983,驗(yàn)證集P=0.244)。

圖2 ESRD發(fā)生DRPs的受試者工作特征曲線(xiàn)及校準(zhǔn)曲線(xiàn)

2.4 臨床應(yīng)用 利用臨床決策曲線(xiàn)評(píng)估預(yù)測(cè)模型的臨床適用性,訓(xùn)練集的離開(kāi)點(diǎn)大約為0.2,融入點(diǎn)大約為0.7,當(dāng)閾值概率在20%～70%時(shí),預(yù)測(cè)模型表現(xiàn)出更好的凈獲益,見(jiàn)圖3A;驗(yàn)證集的離開(kāi)點(diǎn)大約為0.18,融入點(diǎn)為0.75,當(dāng)閾值概率在18%～75%時(shí),預(yù)測(cè)模型表現(xiàn)出更好的凈獲益,見(jiàn)圖3B。

圖3 預(yù)測(cè)模型的臨床決策曲線(xiàn)

3 討論

臨床預(yù)測(cè)模型作為風(fēng)險(xiǎn)與獲益評(píng)估的量化工具,可為臨床決策提供更直觀(guān)、理性的信息,廣泛應(yīng)用于醫(yī)療決策、醫(yī)療質(zhì)量管理及醫(yī)療資源的配置[11-12]。通過(guò)構(gòu)建臨床結(jié)局事件的多因素統(tǒng)計(jì)模型,預(yù)測(cè)具有某些特征的人群發(fā)生某種結(jié)局事件的概率,具有較高的準(zhǔn)確性和臨床適用性,預(yù)測(cè)結(jié)果能夠?yàn)榕R床醫(yī)師提供一定的參考價(jià)值[13]。而DRPs的識(shí)別和管理可以顯著改善患者的藥物治療效果,預(yù)防和減輕藥物不良反應(yīng),減少社區(qū)保健和再入院率,降低患者的醫(yī)療支出[14-15]。因此,有效預(yù)測(cè)DRPs的發(fā)生將有助于改善藥物治療結(jié)局。

臨床研究表明,CKD患者在入院時(shí)存在用藥錯(cuò)誤的比例達(dá)到29.75%[16]。本研究顯示,患者發(fā)生DRPs的比例達(dá)到33.3%,與既往研究基本保持一致。影響DRPs發(fā)生的因素較多,多重用藥是慢性腎臟病患者發(fā)生DRPs的獨(dú)立影響因素[17]。也有研究表明,患者的年齡、病程、治療方案的復(fù)雜性與DRPs的發(fā)生率呈正相關(guān)[18-19]。此外,本課題組在前期研究發(fā)現(xiàn),慢病患者的年齡、用藥數(shù)量、用藥依從性是發(fā)生DRPs的獨(dú)立影響因素[20]。本研究結(jié)果也提示患者的年齡、用藥數(shù)量和用藥依從性與DRPs相關(guān)。此外,ESRD病程、近12個(gè)月是否改變藥物治療方案和是否感染也是DRPs發(fā)生的獨(dú)立影響因素。通過(guò)構(gòu)建多因素統(tǒng)計(jì)模型預(yù)測(cè)ESRD患者發(fā)生DRPs的概率,并驗(yàn)證模型的區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床適用性,其中訓(xùn)練集的AUC為0.707,驗(yàn)證集的AUC為0.660,訓(xùn)練集較驗(yàn)證集的判別能力更好。同時(shí),訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的校準(zhǔn)曲線(xiàn)均表明模型具有較好的擬合度,DRPs發(fā)生的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率具有較好的一致性,可嘗試臨床推廣應(yīng)用。DCA也提示閾值概率在20%～70%范圍內(nèi)時(shí),預(yù)測(cè)模型表現(xiàn)出更好的凈獲益,提示具有較好的臨床適用性。

預(yù)測(cè)模型表明,對(duì)于ESRD患者,通過(guò)降低患者用藥數(shù)量、提高用藥依從性,可以有效降低ESRD患者發(fā)生DRPs的風(fēng)險(xiǎn)。既往研究顯示,醫(yī)療付費(fèi)方式、工作情況、共病數(shù)量和自評(píng)健康狀況與共病患者的服藥依從性密切相關(guān)[21-22]。周泓廷等[23]發(fā)現(xiàn),患者的文化程度、用藥知識(shí)、用藥信念是用藥依從性的獨(dú)立影響因素。在此過(guò)程中,藥師主導(dǎo)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)可以改善患者的用藥數(shù)量和用藥依從性,藥師提供的藥物治療管理可以有效管理多重用藥,優(yōu)化患者服藥數(shù)量,可降低DRPs的發(fā)生率,提高用藥安全性[24-25]。本研究結(jié)果提示,ESRD患者的用藥數(shù)量增加,DRPs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加,用藥依從性好的患者相比依從性差的患者,發(fā)生DRPs的風(fēng)險(xiǎn)降低38%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明,用藥數(shù)量和用藥依從性是發(fā)生DRPs的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,對(duì)于發(fā)生DRPs風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,藥師應(yīng)盡早開(kāi)展個(gè)體化藥學(xué)服務(wù),通過(guò)處方精簡(jiǎn)、用藥教育和指導(dǎo)等方式,保障患者藥物治療效果最大化。

綜上所述,本研究構(gòu)建了一個(gè)包含ESRD患者年齡、病程、用藥數(shù)量、用藥依從性、近12個(gè)月是否調(diào)整藥物治療方案和是否感染6個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子的預(yù)測(cè)模型,ROC曲線(xiàn)、校準(zhǔn)曲線(xiàn)和DCA均顯示模型具有較好的預(yù)測(cè)效能,可為臨床決策提供一定的參考價(jià)值。