過之一,夏茹楠,劉 麗,趙歡歡,魯 寧,吳 煒,楊 淼,梁 海

0 引言

質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)通過特異性作用于H+/K+-ATP酶,導(dǎo)致其不可逆性失活,從而抑制質(zhì)子泵的泌酸功能,具有持久、強(qiáng)大的抑酸效果[1]。在兒童治療方面,臨床主要用于胃食管反流病、反流性食管炎、嗜酸細(xì)胞性食管炎、功能性消化不良、消化性潰瘍、慢性胃炎、消化道出血、幽門螺桿菌根除治療以及預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等[2],但用藥后會影響兒童Fe3+、Ca2+、維生素B等物質(zhì)吸收,長期用藥還可能誘發(fā)低鎂血癥、腎臟疾病、骨折、感染、腫瘤等[3]。近年來,隨著PPIs的廣泛使用,超適應(yīng)證、超劑量、超療程以及聯(lián)合用藥不合理問題越來越多,不僅導(dǎo)致用藥風(fēng)險增加,還會增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。尤其在兒童中的應(yīng)用,目前仍存在適應(yīng)證不明確、用藥劑量及療程不規(guī)范等問題。國家衛(wèi)健委關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)用藥安全管理,提升合理用藥水平的通知中明確要求加強(qiáng)PPIs等重點(diǎn)藥品的使用管理,保障兒童、孕產(chǎn)婦、老年人等重點(diǎn)人群的用藥安全[5]。

屬性層次模型(Attribute hierarchical model,AHM)是一種以屬性數(shù)學(xué)為基礎(chǔ),通過相對屬性求解得出指標(biāo)權(quán)重的無結(jié)構(gòu)決策方法[6-7]。該方法無需考慮臨床資料的分布,無需對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化,無需進(jìn)行一致性檢驗(yàn),尤其在臨床用藥合理性評價中適用性好、簡明直觀、優(yōu)勢十分明顯[8-10]。鑒于目前國內(nèi)外尚無AHM法應(yīng)用于兒童用PPIs合理性評價的相關(guān)報道,因此,為進(jìn)一步規(guī)范我院PPIs在兒童中的合理使用,本研究通過制定兒童用PPIs合理性評價標(biāo)準(zhǔn),并基于AHM法對PPIs的使用情況進(jìn)行評價,旨在為其合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)隨機(jī)抽取我院2021年6月至2022年6月采用PPIs治療的住院兒童歸檔病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲;信息完整(包括出入院診斷、住院醫(yī)囑、實(shí)驗(yàn)室報告、病程、護(hù)理和出院記錄等)。排除標(biāo)準(zhǔn)：自動出院、轉(zhuǎn)院、死亡、住院時間<3 d,導(dǎo)致數(shù)據(jù)資料不全或記錄不完整,無法進(jìn)行評價的病歷。根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)共收集108份病歷。年齡范圍0～17歲,平均年齡(8.83±3.90)歲;男65例,女43例;住院時間4～12 d,平均(6.44±1.51)d。

1.2 研究方法

1.2.1 兒童用PPIs合理性評價標(biāo)準(zhǔn)的建立 以PPIs藥品說明書為基礎(chǔ),參考《兒童質(zhì)子泵抑制劑合理使用專家共識(2019版)》[11]、《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2020版)》[12]、《質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防性應(yīng)用專家共識(2018)》[13]、《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議(2015版)》[14]以及國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)等,結(jié)合我院實(shí)際情況,初步建立兒童用PPIs合理性評價標(biāo)準(zhǔn)細(xì)則。成立以消化內(nèi)科、兒科、臨床藥學(xué)等具有高級職稱專家為主的藥物評價小組,對適應(yīng)證、用法用量、用藥療程等12個評價指標(biāo)的每一個條目進(jìn)行反復(fù)修訂,最終制定兒童用PPIs的合理性評價標(biāo)準(zhǔn)(見表1),并在藥事管理與藥物治療學(xué)委員會通過。

表1 兒童用PPIs合理性評價標(biāo)準(zhǔn)

1.2.3 合理性評價 滿足12項評價指標(biāo)的病歷賦100分,結(jié)合已確定的相對權(quán)重系數(shù)分別賦各指標(biāo)相應(yīng)的分值,扣除病歷中不合理的指標(biāo)對應(yīng)的分值,即為病歷評分(Medical record score,MRS)。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道[17-18],并結(jié)合我院合理用藥文件規(guī)定,MRS≥90分為優(yōu)秀,75分≤MRS<90分為良好,60分≤MRS<75分為合格,MRS<60分為不合格。藥物評價小組根據(jù)已建立的標(biāo)準(zhǔn)對我院兒童用PPIs合理性進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 108份兒童用PPIs病歷中,適應(yīng)證主要包括應(yīng)激性潰瘍、功能性消化不良、消化性潰瘍、慢性胃炎以及消化道出血等,其中應(yīng)激性潰瘍使用率最高47例(43.52%);使用PPIs注射劑型5種,共83例(76.85%),分別為注射用奧美拉唑鈉、注射用泮托拉唑鈉、注射用雷貝拉唑鈉、注射用蘭索拉唑以及注射用艾司奧美拉唑鈉;口服劑型4種,共25例(23.15%),分別為奧美拉唑鎂腸溶片、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊、艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊以及泮托拉唑鈉腸溶片;其中注射用奧美拉唑鈉使用率最高45例(41.67%)。覆蓋科室排名前3位的分別為小兒神經(jīng)/血液科25例(23.15%)、疝腹壁小兒外科24例(22.22%)和小兒消化/內(nèi)分泌科15例(13.89%)。

2.2 單項指標(biāo)病歷不合理率和相對權(quán)重系數(shù) 應(yīng)用AHM法進(jìn)行矩陣一致性檢驗(yàn),單項指標(biāo)相對權(quán)重系數(shù)排名前3位的依次為適應(yīng)證(0.143 9)、用法用量(0.116 7)以及用藥療程(0.104 5);單項指標(biāo)病歷不合理率排名前3位的依次為適應(yīng)證(34.26%)、給藥途徑(10.19%)以及用法用量(7.41%),見表2。

表2 各指標(biāo)病歷不合理率、相對權(quán)重系數(shù)和賦值

2.3 病歷評分情況 108例兒童用PPIs病歷中,MRS最高為100分,最低為43.39分;MRS≥60分的合格(包括良好和優(yōu)秀)病歷60份(55.56%),MRS<60分的不合格病歷48份(44.44%),見表3。

表3 MRS統(tǒng)計分布

2.4 不合理用藥病歷具體情況 108例兒童用PPIs病歷中,不合理類型主要表現(xiàn)為無指征用藥37例(34.26%)、給藥途徑11例(10.19%)、用法用量8例(7.41%)、用藥療程5例(4.63%)、溶媒選擇2例(1.85%)、藥物相互作用1例(0.93%)和聯(lián)合用藥1例(0.93%),不合理用藥具體問題詳見表4。

表4 不合理用藥病歷具體情況

3 討論

通過基于AHM法對兒童用PPIs藥物進(jìn)行合理性評價,結(jié)果顯示,108份病歷中PPIs不合理使用現(xiàn)象較為明顯。主要問題表現(xiàn)如下：

3.1 無適應(yīng)證用藥 無指征用藥包括應(yīng)激性潰瘍無預(yù)防用藥指征和無靜脈用藥指征。研究顯示,兒童在嚴(yán)重創(chuàng)傷、復(fù)雜手術(shù)、危重疾病等應(yīng)激狀態(tài)下具有預(yù)防使用PPIs的指征[19],但本研究預(yù)防使用PPIs多為腹腔鏡下腹股溝斜疝修補(bǔ)術(shù)、腹腔鏡下闌尾切除術(shù)、包皮環(huán)切術(shù)等一級或二級非復(fù)雜手術(shù),手術(shù)時間短且無應(yīng)激源和高危因素。研究顯示,超過50%以上使用PPIs住院患者無預(yù)防使用指征[20]。建議對于心、腦、肝和腎等重要器官三級以上手術(shù),且手術(shù)時間超過3 h的患者可以預(yù)防使用PPIs[21]。本研究無靜脈用藥指征多為正常飲食的消化性潰瘍或慢性胃炎患兒,病歷中無禁食醫(yī)囑。研究顯示,對于嚴(yán)重創(chuàng)傷、上消化道出血、應(yīng)激性黏膜病變(SRMD)等高風(fēng)險因素或禁食、吞咽困難等不宜口服給藥患兒具有預(yù)防使用靜脈PPIs指征,使用2～3 d后待高危因素解除且可以進(jìn)食或耐受腸內(nèi)營養(yǎng)情況下,繼續(xù)序貫口服治療或逐漸停藥[22]。因此,建議具備口服給藥條件的患兒首選或及時轉(zhuǎn)為口服劑型,有利于避免過度用藥產(chǎn)生的用藥安全問題,同時減輕患兒家庭醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.2 給藥途徑 給藥途徑不適宜包括靜脈滴注和靜脈注射不適宜。目前,PPIs注射劑型均要求加入溶媒稀釋至pH值約等于9后使用,從而保證配制液的穩(wěn)定性。本研究9例靜脈滴注奧美拉唑(靜脈注射劑型),而2例靜脈注射泮托拉唑(靜脈滴注劑型)。兩種給藥途徑均不符合藥品說明書規(guī)定,屬于超說明書用藥。研究顯示,PPIs具有對酸不穩(wěn)定的特點(diǎn),配制液pH值決定了PPIs的降解程度,注射劑型均含有氫氧化鈉等堿性成分,對稀釋后的配制液進(jìn)行緩沖,使其偏堿性,從而保證其穩(wěn)定性[23]。靜脈滴注劑型為確保穩(wěn)定的pH值,含有較多的緩沖堿性成分,若只稀釋至≤10 ml,pH值約等于11,直接用于靜脈注射對血管產(chǎn)生刺激,會損傷血管內(nèi)膜,甚至導(dǎo)致化學(xué)性靜脈炎。相反,靜脈注射劑型的緩沖堿性成分較少,若稀釋至≥100 ml,pH值約≤9,導(dǎo)致靜脈滴注期間溶液不穩(wěn)定。因此,建議使用PPIs應(yīng)遵循藥物說明書規(guī)定的給藥途徑,保證兒童用藥安全。

3.3 用法用量 用法用量不合理包括單次劑量過大、給藥頻次過多或不足以及日劑量過大。本研究4例患兒使用奧美拉唑或泮托拉唑,單次劑量均>60 mg,其中1例消化道出血患兒奧美拉唑用量為80 mg,bid。指南推薦,即使兒童消化道出血,劑量僅為1～4 mg/(kgd),且日劑量≤40 mg[24]。其次,2例慢性胃炎患兒奧美拉唑給藥頻次均為bid,超過說明書及指南推薦。PPIs對胃酸分泌抑制作用強(qiáng),qd給藥基本可以維持胃內(nèi)pH值≥4近20 h,無需bid給藥,給藥頻次過多,給藥間隔縮短,導(dǎo)致患兒血藥濃度過高,增加了用藥安全風(fēng)險。另外,1例消化道出血患兒qd給藥,給藥頻次不足,導(dǎo)致患兒血藥濃度過低,達(dá)不到治療要求。研究顯示,bid給藥使胃內(nèi)pH值>6的時間保持≥20 h,可促進(jìn)血小板聚集和局部凝血[25]。因此,建議結(jié)合藥物藥效學(xué)和藥動學(xué)特點(diǎn)設(shè)定給藥頻次,保持血藥濃度相對穩(wěn)定,從而保證藥物治療安全有效。

3.4 其他情況 108例兒童用PPIs病歷中,3例用藥療程過長問題是預(yù)防使用靜脈PPIs持續(xù)時間覆蓋全病程,應(yīng)激源等高風(fēng)險因素解除后,仍繼續(xù)靜脈使用。1例為奧美拉唑和地西泮藥物相互作用問題,研究顯示,奧美拉唑通過抑制胃酸分泌,導(dǎo)致地西泮胃內(nèi)溶解減少,吸收增加;其次,奧美拉唑通過抑制肝藥酶CYP2C19,減少地西泮代謝,導(dǎo)致血漿清除減少,半衰期延長[26]。1例為奧美拉唑與H2受體拮抗劑聯(lián)用問題,除胃食管反流防止夜間酸突破加用H2受體拮抗劑外,其余情況均為重復(fù)用藥。2例為泮托拉唑選擇5%葡萄糖注射液(5% GS)酸性溶媒問題,5% GS的pH值約為4.76,小于泮托拉唑配制液的最適pH(pH=9),可能導(dǎo)致泮托拉唑降解變色,影響藥物療效,產(chǎn)生不良反應(yīng)。

綜上所述,我院兒童用PPIs主要集中在血液科、外科和消化內(nèi)科。通過基于AHM法對兒童用PPIs藥物進(jìn)行合理性評價,賦予各評價指標(biāo)不同權(quán)重系數(shù),解決了傳統(tǒng)評價單個指標(biāo)或多個指標(biāo)不合理同等對待問題,提高了醫(yī)師對于此類評價的認(rèn)可度。針對AHM法合理性評價發(fā)現(xiàn)的問題,筆者對此進(jìn)行深入剖析,并給予相應(yīng)措施管理改進(jìn)。臨床藥師承擔(dān)著全院合理用藥監(jiān)控工作,在對使用PPIs重點(diǎn)科室合理用藥培訓(xùn)的同時,通過合理用藥軟件(PharmAssist)處方前置審核模塊設(shè)置精細(xì)化的PPIs審核規(guī)則,事前攔截不合理問題。其次,進(jìn)一步加強(qiáng)PPIs專項點(diǎn)評,針對屢次不改的情況,通過經(jīng)濟(jì)處罰、紀(jì)委約談、停處方權(quán)和調(diào)離崗位等行政干預(yù)聯(lián)合藥學(xué)干預(yù),進(jìn)一步提高兒童PPIs用藥合理性。

但本研究尚存在以下不足之處：評價小組成員根據(jù)自己的專業(yè)認(rèn)知和主觀意識導(dǎo)致AHM法評價指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)存在一定的主觀性和靈活性;其次,本研究方法具有一定的時效性,需結(jié)合實(shí)際應(yīng)用的反饋意見進(jìn)行補(bǔ)充和完善;針對出院患者繼續(xù)用藥的合理性評價主要以醫(yī)師出院記錄中用藥交代為主,缺乏長期跟蹤和隨訪;目前兒童應(yīng)用PPIs的合理性和安全性證據(jù)不充分,需進(jìn)一步檢索文獻(xiàn)進(jìn)行評價,完善相關(guān)數(shù)據(jù)資料,規(guī)范藥物的合理使用。