劉劍波 ，畢小玲 ，王世華 ，張 磊 （1.荊州市中醫(yī)醫(yī)院制劑中心，湖北 荊州 44000；.荊州市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 荊州 44000；.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，武漢 40065）

桑白皮為?？浦参锷orus albaL.的干燥根皮，性寒、味甘，歸肺經(jīng)，具有瀉肺平喘、利水消腫的功效，主要用于臨床治療肺熱喘咳[1]。桑根酮C是一種從桑白皮中提取的黃酮類化合物（化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1），分子量為708.71?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，作為桑白皮黃酮類活性成分之一，桑根酮C 表現(xiàn)出肺保護(hù)、抗腫瘤、心臟保護(hù)、肝保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)、抗骨質(zhì)疏松、酶抑制、抗炎、抗氧化等多方面的藥理活性，具有作為臨床藥物的潛在價值[2—5]。為了解桑根酮C的藥理作用，本文系統(tǒng)歸納和梳理了近年來有關(guān)該成分的研究，總結(jié)了其藥理作用及機制，以期為進(jìn)一步的新藥開發(fā)及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 抗肺纖維化作用

肺纖維化是一種危及生命的疾病，其特征是進(jìn)行性呼吸困難和肺功能惡化[6]。劉楊等[2]考察了桑根酮C 對博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型小鼠的影響，結(jié)果顯示，該成分能有效減輕博萊霉素所致肺實質(zhì)纖維化，改善模型小鼠的呼吸功能，減輕肺內(nèi)膠原沉積和炎癥損傷，降低肺內(nèi)促纖維化蛋白轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、核因子κB p65（nuclear factor κB p65，NF-κB p65）、磷酸化NF-κB p65（phosphorylated NF-κB p65，p-NF-κB p65）、Ⅰ型膠原蛋白（collagen Ⅰ）和collagen Ⅲ的表達(dá)水平，表明桑根酮C 具有抗纖維化和抗炎作用，其機制可能與調(diào)控TGF-β1、NF-κB 等信號通路有關(guān)（圖2）。現(xiàn)有研究結(jié)果為桑根酮C用于肺纖維化的相關(guān)藥物研發(fā)提供了實驗依據(jù)，但仍需進(jìn)一步闡明該成分改善肺纖維化的分子機制。

圖2 桑根酮C的藥理作用機制圖

2 抗腫瘤作用

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞最突出的特征是無限增殖，且DNA 含量在增殖、分裂過程中明顯升高[7]。桑根酮C 可通過干擾生物反應(yīng)體系中相關(guān)酶的合成、損傷DNA、阻滯細(xì)胞分裂來抑制腫瘤細(xì)胞增殖。唐文涵等[8]證實了桑根酮C對人腦髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞LN-229和人腦星形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞U87MG的增殖有明顯的抑制作用，半數(shù)抑制濃度分別為11、12 μmol/L；同時，桑根酮C可干擾LN-229 和U87MG 細(xì)胞增殖過程中DNA 的復(fù)制，阻滯腫瘤細(xì)胞由G0/G1期向S 期的轉(zhuǎn)化，減弱其克隆形成和自我更新的能力；其機制研究表明，桑根酮C 可有效降低細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4的含量，可通過下調(diào)KDM4B的表達(dá)來抑制MYC信號通路，進(jìn)一步阻滯腫瘤細(xì)胞的分裂周期，從而表現(xiàn)出抑制LN-229和U87MG細(xì)胞增殖的活性。環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）是一類新的內(nèi)源性RNA。Li 等[9]證實了桑根酮C 可通過抑制環(huán)狀三羥基三甲基輔酶A 合成酶1（circular 3-hydroxymethyl-3-methylglutaryl-CoA synthase 1，circHMGCS1）水平來抑制人前列腺癌細(xì)胞PC3 和DU145 的增殖，降低后者與miR-205-5p 的結(jié)合能力；同時，未結(jié)合的miR-205-5p可靶向ErBB3 mRNA并抑制其蛋白表達(dá)，ErBB3低表達(dá)使PI3K/AKT信號通路失活，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停滯在G0/G1期，表明circHMGCS1/miR-205-5p/ErBB3 軸介導(dǎo)了桑根酮C 對前列腺癌細(xì)胞增殖的抑制作用。

2.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡又稱細(xì)胞程序性死亡，是生物體自主清除不需要的細(xì)胞的生理過程，在維持組織穩(wěn)態(tài)方面起著重要作用[10]。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的途徑主要包括線粒體凋亡途徑和死亡受體途徑?，F(xiàn)有研究表明，桑根酮C主要通過線粒體凋亡途徑來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。例如，Chen 等[11]報道了桑根酮C 能誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29凋亡，可提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+和腺苷三磷酸水平，可通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達(dá)來減少一氧化氮的生成；同時，其可降低抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達(dá)水平，表明桑根酮C 可通過線粒體凋亡途徑來參與HT-29細(xì)胞的凋亡級聯(lián)。周萍等[12]初步證實了桑根酮C可通過激活caspase-3、caspase-9途徑來誘導(dǎo)人前列腺癌細(xì)胞PC3 的凋亡。此外，Chen 等[3]報道了桑根酮C可降低人胃癌細(xì)胞HGC-27的線粒體膜電位水平，抑制其線粒體裂變，從而抑制由線粒體裂變誘導(dǎo)的凋亡，其機制可能與阻斷細(xì)胞ERK信號通路有關(guān)。

3 心臟保護(hù)作用

病理性心臟肥大是由長期異常的血液動力學(xué)應(yīng)激引起的，包括高血壓和心肌梗死，與心臟纖維化、毛細(xì)血管稀疏、促炎性細(xì)胞因子分泌增加、細(xì)胞功能障礙和不良的表觀遺傳改變有關(guān)[13]。據(jù)報道，桑根酮C 能改善主動脈縮窄致心臟肥大模型小鼠的心臟肥大、纖維化和收縮、舒張功能惡化等癥狀，抑制calcineurin 和NFAT2 的激活，表明該成分可通過抑制calcineurin/NFAT2 信號通路來改善心臟肥大和纖維化，以應(yīng)對慢性壓力過載[14]。Gu等[15]證實了桑根酮C能改善大鼠心肌細(xì)胞H9c2的缺氧損傷，上調(diào)自噬效應(yīng)蛋白和自噬相關(guān)蛋白5的表達(dá)，提高AMPKα 的激活水平并抑制mTOR、FOXO3a 蛋白的磷酸化，表明桑根酮C 能通過激活A(yù)MPK 并同時抑制mTOR、FOXO3a 這一機制來發(fā)揮對心肌細(xì)胞缺氧損傷的保護(hù)作用，其抗低氧損傷的作用機制可能與通過調(diào)控AMPKα/mTOR/FOXO3a信號通路來增強機體自噬水平有關(guān)?？梢?，桑根酮C 可通過調(diào)控calcineurin/NFAT2、AMPKα/mTOR/FOXO3a 信號通路、增加自噬水平來發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

4 肝保護(hù)作用

非酒精性脂肪性肝病是一種常見肝臟疾病，主要特征為外周脂肪分解增加、游離脂肪酸攝取增多、線粒體β氧化減少和脂質(zhì)異位蓄積[16]。邢菊玲等[4]報道了桑根酮C 對游離脂肪酸致人肝癌細(xì)胞HepG2 脂質(zhì)蓄積的改善作用，指出該成分可降低細(xì)胞脂質(zhì)水平和甘油三酯含量，并可下調(diào)PPARα、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c、脂肪酸合成酶、沉默信息調(diào)節(jié)因子1、PPARγ 輔助激活物1α 蛋白及mRNA 的表達(dá)水平，表明桑根酮C 改善脂質(zhì)蓄積的作用可能與調(diào)控PPARα 信號通路有關(guān)，可為保肝藥物的研發(fā)提供實驗參考。但現(xiàn)有研究僅局限于細(xì)胞水平，尚不能充分闡釋桑根酮C在肝保護(hù)方面的作用機制，具體作用途徑及靶點仍需要動物實驗和臨床研究進(jìn)一步驗證。

5 神經(jīng)保護(hù)作用

缺血再灌注過程通常會對大腦造成長期甚至不可逆的損傷，特別是缺血性卒中再灌注會引起劇烈的神經(jīng)炎癥和氧化反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性毒性和細(xì)胞凋亡[17]。Zhao 等[18]通過體外實驗證實，RhoA 在氧-葡萄糖剝奪再灌注（oxygen-glucose deprivation and reperfusion，OGD/R）誘導(dǎo)的損傷PC12細(xì)胞中過表達(dá)，而桑根酮C能通過抑制RhoA/ROCK 信號通路來發(fā)揮OGD/R 后的神經(jīng)保護(hù)作用。該研究還利用可逆性大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠模型證實了桑根酮C 可有效緩解腦缺血再灌注損傷引起的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，可減輕缺血再灌注后的神經(jīng)損傷、腦水腫和腦梗死程度，并可顯著下調(diào)海馬區(qū)RhoA、ROCK1、ROCK2 和下游Lim 結(jié)構(gòu)域激酶1、Lim 結(jié)構(gòu)域激酶2、磷酸化絲切蛋白等RhoA/ROCK 信號通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，表明桑根酮C 可通過調(diào)節(jié)RhoA/ROCK 信號通路來抑制神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮腦缺血再灌注損傷后的神經(jīng)保護(hù)作用。

6 抗骨質(zhì)疏松作用

骨質(zhì)疏松癥是與骨代謝異常和骨密度降低有關(guān)的全身性骨病。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞作為基本的調(diào)節(jié)單位，在骨重塑過程中發(fā)揮重要作用，破骨細(xì)胞誘導(dǎo)的骨吸收增加和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成不足均可導(dǎo)致骨丟失和骨強度降低[19]。劉芬等[5]將桑根酮C與同源建模所得的Runx2蛋白進(jìn)行分子對接，并通過體外實驗初步證實了桑根酮C能促進(jìn)小鼠成骨細(xì)胞前體細(xì)胞MC3T3-E1的增殖和分化，上調(diào)Runx2 蛋白及mRNA 的表達(dá)。Wang 等[20]報道了桑根酮C 能促進(jìn)MC3T3-E1 細(xì)胞的增殖，可增強其堿性磷酸酶的活性，上調(diào)Runx2、collagen ⅠmRNA的表達(dá)，并提高骨保護(hù)素/NF-κB受體活化因子配體mRNA 的表達(dá)水平；同時，該成分能有效減少抗酒石酸酸性磷酸酶陽性多核細(xì)胞的數(shù)量，縮小骨吸收陷窩的面積，并抑制破骨細(xì)胞的形成和功能。這表明桑根酮C的抗骨質(zhì)疏松作用可能是通過對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的雙重作用來實現(xiàn)的，其有望成為預(yù)防骨質(zhì)疏松的候選藥物。

7 酶抑制作用

胰脂肪酶是水解胃腸道內(nèi)甘油三酯的關(guān)鍵酶，是調(diào)節(jié)脂質(zhì)吸收的靶點之一。Hou等[21]報道了桑根酮C對胰脂肪酶表現(xiàn)出的抑制作用（半數(shù)抑制濃度為0.77～20.56 μmol/L），指出該成分對胰脂肪酶介導(dǎo)的4-甲基傘形酮油酸酯水解具有一定的抑制作用（抑制常數(shù)Ki為1.07 μmol/L），表明桑根酮C 可作為新型胰脂肪酶抑制劑的先導(dǎo)化合物。Chen 等[22]報道了桑根酮C 對腸道微生物亞硝基還原酶（EcNfsA 和EcNfsB）具有抑制作用，提示其有可能成為抑制亞硝基還原酶介導(dǎo)的腸道致突變作用的潛在候選物質(zhì)。Bai 等[23]證實了桑根酮C 對大腸桿菌β-葡萄糖苷酸酶催化的4-硝基苯基-β-D-葡萄糖苷水解具有非競爭性抑制作用（抑制常數(shù)Ki為2.71 μmol/L），表明其可作為潛在的膳食補充劑來改善β-葡萄糖苷酸酶介導(dǎo)的腸道毒性。此外有研究指出，桑根酮C 對人羧酸酯酶2、α-葡萄糖苷酶和酪氨酸酶均具有一定的抑制作用[24—26]。

8 抗炎作用

炎癥是機體對各種物理、化學(xué)、生物等刺激所產(chǎn)生的一種病理反應(yīng)，與NF-κB 信號通路的激活密切相關(guān)[27]。Dat等[28]報道了桑根酮C對脂多糖誘導(dǎo)RAW264.7細(xì)胞的NF-κB活性有明顯的抑制作用，可減少NF-κB抑制蛋白α的降解和磷酸化，降低一氧化氮的產(chǎn)生和iNOS的表達(dá)水平，從而發(fā)揮抗炎作用。周萍等[29]利用角叉菜膠致小鼠急性炎癥模型證實了桑根酮C 能有效減輕小鼠的足腫脹程度和中性粒細(xì)胞的浸潤程度，并可降低一氧化氮、前列腺素E2、白細(xì)胞介素1β 和腫瘤壞死因子α等炎癥因子的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用。這些研究結(jié)果均表明，桑根酮C 在預(yù)防和治療炎癥方面的效果良好，其機制可能與抑制NF-κB信號通路有關(guān)。

9 抗氧化作用

自由基是一種具有一個或多個未成對電子的化學(xué)物質(zhì)，可在酶介導(dǎo)的電子轉(zhuǎn)移過程中產(chǎn)生大量的自由基中間體，其主要包括活性氧和活性氮[30]。過量的自由基會打破機體的平衡狀態(tài)，導(dǎo)致蛋白功能障礙、DNA損傷和脂質(zhì)過氧化，從而致使細(xì)胞死亡[31]。Li等[32]研究指出，桑根酮C 在鐵離子還原抗氧化實驗、銅離子還原實驗、1，1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基清除實驗和2，2′-聯(lián)氮-雙（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二銨鹽自由基清除實驗中均表現(xiàn)出了良好的抗氧化能力，并可通過多種抗氧化途徑（如電子轉(zhuǎn)移途徑和亞鐵離子結(jié)合途徑）來保護(hù)間充質(zhì)干細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。由此可見，桑根酮C具有一定的抗氧化活性，但其相關(guān)研究仍停留在較為基礎(chǔ)的階段，今后可從藥理作用、分子機制及作用靶點等方面進(jìn)一步深入探討。

10 總結(jié)與展望

現(xiàn)有研究表明，桑根酮C 具有多方面的藥理活性，具有潛在的臨床價值，尤其是保護(hù)肺、心和抗腫瘤作用，但其發(fā)揮藥理活性的作用機制仍缺乏系統(tǒng)深入的分析和驗證。

中藥桑白皮多用于臨床治療肺系疾病。桑根酮C作為桑白皮主要活性成分之一，其對肺系疾病的藥理活性和作用機制研究明顯不足。現(xiàn)有研究結(jié)果表明，桑根酮C可有效抑制肺纖維化的進(jìn)展，但這種效果僅體現(xiàn)在動物實驗水平上，缺乏臨床層面的研究。今后需要深入挖掘該成分治療肺纖維化及其他肺系疾病的作用靶點和分子機制，完善其治療肺系疾病的臨床試驗設(shè)計，進(jìn)而有效評估桑根酮C治療肺系疾病的臨床效果。

桑根酮C 能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)其凋亡，可能成為治療惡性腫瘤的潛在藥物。但對于桑根酮C 抗腫瘤作用的相關(guān)研究仍局限于傳統(tǒng)的中醫(yī)藥研究思路，尚停留在單一通路且研究不夠深入；此外，現(xiàn)有抗腫瘤作用研究多集中在體外細(xì)胞水平，缺少動物實驗及臨床試驗的驗證，也缺乏與免疫藥物聯(lián)用的相關(guān)研究，這都是今后桑根酮C抗腫瘤作用研究需關(guān)注的問題。

桑根酮C 在保護(hù)心、肝等器官，以及改善腦缺血再灌注損傷和骨質(zhì)疏松等方面均有較大的開發(fā)價值，可能是今后研究的重點方向。此外，研究者需結(jié)合藥理學(xué)、分子生物學(xué)的研究方法，從多途徑、多靶點的角度進(jìn)一步探索桑根酮C治療上述相關(guān)疾病的作用機制。

桑根酮C 作為一種酶抑制劑，對胰脂肪酶、亞硝基還原酶、β-葡萄糖苷酸酶、人羧酸酯酶2等均顯示出一定的抑制作用?？梢?，該成分有望成為新型酶抑制劑的先導(dǎo)化合物。此外，有關(guān)桑根酮C 抗炎、抗氧化作用的系統(tǒng)研究較少，且多停留在體外細(xì)胞水平，有待進(jìn)一步深入。

總之，桑白皮活性成分桑根酮C的開發(fā)應(yīng)用前景廣闊，值得研究者進(jìn)一步探索和挖掘。