付兆鑫 付晶晶 李樹高 鄭奕楠

山東省臨沂市中心醫(yī)院 276400

卵巢絨毛膜癌在臨床罕見,占惡性生殖細(xì)胞腫瘤的不到1%。這種腫瘤可以起源于卵巢的妊娠組織(妊娠絨毛膜癌,GCO)或純生殖細(xì)胞(非妊娠絨毛膜癌,NGCO)。卵巢GCO的估計(jì)發(fā)病率為妊娠的1/3億,多發(fā)生于育齡期女性,而NGCO對(duì)應(yīng)的卵巢生殖細(xì)胞腫瘤不到0.6%,與妊娠無(wú)關(guān),也叫原發(fā)性絨毛膜癌,可發(fā)生于任何年齡,包括男性。這兩種腫瘤的臨床特征和組織學(xué)是相同的,其臨床表現(xiàn)為腹痛、陰道不規(guī)則流血、附件包塊,實(shí)驗(yàn)室檢查血HCG均升高。病理表現(xiàn)相同[1],由滋養(yǎng)細(xì)胞組成,無(wú)絨毛組織存在。這兩種腫瘤類型具有不同治療方法、化療方案和與每種疾病相關(guān)的預(yù)后的不同實(shí)體,因此,區(qū)分腫瘤類型是有效治療的必要條件。GCO多采用EMA-CO或氟尿嘧啶為主的方案化療,NGCO多采用BEP方案化療,GCO的預(yù)后整體好于NGCO患者。妊娠、閉經(jīng)或妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的臨床病史可能有助于確定診斷。Saito等人[2]于1963年首次描述了NGCO的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這些包括宮腔無(wú)疾病、疾病的病理證實(shí)、排除異位妊娠和宮內(nèi)妊娠。但臨床的診斷并不準(zhǔn)確,除非是無(wú)法懷孕或從未發(fā)生過(guò)性交的患者。鑒別這些腫瘤類型的一個(gè)策略是通過(guò)DNA多態(tài)性分析確定父系DNA的存在,但DNA分析價(jià)格昂貴,尚未普及,在之前的病例報(bào)道中少見。卵巢絨毛膜癌存在早期血源性轉(zhuǎn)移特點(diǎn),如肺部轉(zhuǎn)移[3]。NGCO轉(zhuǎn)移性疾病患者的預(yù)后被認(rèn)為比GCO更差,常導(dǎo)致預(yù)后不良。本文通過(guò)分析我院收治的1例卵巢絨毛膜癌繼發(fā)肺轉(zhuǎn)移的臨床診療資料,并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn),以期提高對(duì)卵巢絨癌的診療水平。

1 病例資料

患者女,39歲,因“停經(jīng)3個(gè)月,陰道不規(guī)則流血伴下腹痛1個(gè)月,腹痛加重1d”于2014年8月28日入本院治療。既往月經(jīng)規(guī)律,無(wú)痛經(jīng),14歲來(lái)潮,4～5/30～30,末次月經(jīng)2014年5月31日。G4P2L2A2。2014年8月28日子宮附件彩超提示:左側(cè)附件處可見一個(gè)大小約13.4cm×6.7cm的腫塊圖像,形狀不規(guī)則,內(nèi)部回聲分布不均質(zhì),邊界清,邊緣回聲不整齊,內(nèi)見多個(gè)小透聲腔,盆腹腔內(nèi)可見片狀液性暗區(qū)。超聲考慮卵巢腫瘤、盆腹腔積液(見圖1)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè):血HCG>10 000mIU/ml?？紤]患者卵巢腫瘤或異位妊娠破裂出血,遂急癥手術(shù)。

圖1 彩超結(jié)果

術(shù)中見:腹腔內(nèi)積血及血塊約700ml,子宮如孕8周大,形狀不規(guī)則,子宮肌壁間觸及5個(gè)大小不等的肌瘤,左側(cè)卵巢腫瘤約15cm×15cm×10cm,形狀極不規(guī)則,表面紫藍(lán)色,質(zhì)脆,觸之表面易破裂出血,腫瘤內(nèi)為陳舊性血塊及爛肉樣組織,雙側(cè)輸卵管及右側(cè)卵巢外觀正常。切除左側(cè)附件并行診斷性刮宮術(shù),宮腔內(nèi)組織未見絨毛,一并送快速病理,結(jié)果顯示:左卵巢惡性腫瘤,絨癌的可能性大。因患子宮肌瘤多發(fā),遂行全子宮切除術(shù)。2014年9月1日復(fù)查胸部CT:(1)考慮左肺少許炎癥,建議治療后復(fù)查。(2)左側(cè)胸腔少量積液、雙側(cè)胸膜肥厚。病理檢查:灰紅碎組織一堆,V:11cm×10cm×6cm,切面灰紅質(zhì)稍韌,大部似為血塊。其內(nèi)查見輸卵管樣物一段,長(zhǎng)約4cm,d:0.8cm。子宮內(nèi)膜:灰白色膜樣組織一堆,V:2cm×2cm×1cm;全切子宮,V:10cm×8cm×5cm,宮腔深5cm,頸管長(zhǎng)4cm,內(nèi)膜菲薄,宮頸光滑,肌壁見查見肌核一枚,d:1.5cm。鏡下:(1)左卵巢絨毛膜細(xì)胞癌,累及左輸卵管及子宮漿膜層。免疫組化:HCG(+)、CK7(+)、α-抑制素(+)、CK(+)、AFP(-)。(2)子宮:平滑肌瘤,慢性宮頸炎,分泌期樣子宮內(nèi)膜。見圖2。

圖2 卵巢絨癌病理HE 染色

術(shù)后給予5個(gè)療程化療(放線菌素D、依托泊苷、氟尿嘧啶、長(zhǎng)春新堿),化療2次后血HCG至正常。后未規(guī)律復(fù)查。2021年12月21日復(fù)查胸部CT示右肺下葉背段(Img134)、左肺下葉背段(Img173)、左肺下葉外基底段(Img192)見3個(gè)實(shí)性結(jié)節(jié),較大者位于右肺下葉背段(Img134),大小約2.3cm×1.8cm考慮右肺惡性腫瘤可能(見圖3)。實(shí)驗(yàn)室檢查血HCG正常。于2021年12月29日在全麻下行胸腔鏡下右側(cè)胸腔粘連松解+右肺下葉局部切除+胸腔閉式引流術(shù),冷凍:(右肺下葉)浸潤(rùn)性癌,形態(tài)符合絨癌轉(zhuǎn)移,請(qǐng)結(jié)合臨床注意尋找原發(fā)灶。常規(guī):(右肺下葉)浸潤(rùn)性癌,結(jié)合形態(tài)及免疫組化符合絨癌轉(zhuǎn)移。免疫組化:HCG-β(3+)、P16(3+)、P63(部分+)、CK7(3+)、HPL(-)、Ki-67(約80%)、TTF-1(-)。見圖4～6。

圖3 2021年12月21日胸部CT結(jié)果

圖4 肺部絨毛膜癌病理HE染色

圖5 肺部絨毛膜癌P16免疫組化

后行2次化療(氟尿嘧啶、放線菌素D、長(zhǎng)春新堿)。

2022年3月22日行腹腔鏡單側(cè)輸卵管—卵巢切除術(shù)、腹腔鏡盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)、腹腔鏡腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)、腹腔鏡盆腔粘連松解術(shù)、腹腔鏡下腹腔粘連松解術(shù)、腹腔鏡下闌尾切除術(shù),術(shù)后病理結(jié)果:左側(cè)卵巢絨癌術(shù)后化療后送檢廓清標(biāo)本:(1)送檢右附件、左側(cè)漏斗韌帶、闌尾、大網(wǎng)膜均未見癌;送檢左、右盆腔淋巴結(jié)及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移(0/5、0/5、0/2)。(2)(右側(cè))卵巢可見白體及含鐵血黃素沉積,輸卵管未見著變。(3)(左側(cè)漏斗韌帶)送檢韌帶纖維及平滑肌組織。(4)闌尾慢性炎?，F(xiàn)繼續(xù)化療中(按原方案),胸部CT檢查結(jié)節(jié)無(wú)明顯變化。

圖6 肺部絨毛膜癌HCG免疫組化

2 討論

絨毛膜癌是一種惡性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病,通常(50%)發(fā)生在葡萄胎后。25%的病例發(fā)生在自然流產(chǎn)后,22.5%的病例發(fā)生在正常妊娠后。極少數(shù)情況下,它可能發(fā)生在異位妊娠之后,并可能起源于卵巢[4]。

卵巢絨毛膜癌屬于滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,按照起源與妊娠有無(wú)關(guān)聯(lián),分為妊娠性和非妊娠性[5]。妊娠期卵巢絨毛膜癌可能發(fā)生在卵巢妊娠中,或代表宮內(nèi)或輸卵管內(nèi)原發(fā)性疾病的轉(zhuǎn)移[6]。非妊娠期卵巢絨毛膜癌(NGOC)在臨床罕見,通常為混合型[7]。性未成熟、無(wú)法懷孕或未進(jìn)行性交的患者診斷為NGCO。有研究發(fā)現(xiàn),性生活活躍或曾經(jīng)懷孕的青春期后婦女,很有可能是妊娠起源,從上一次妊娠到出現(xiàn)絨毛膜癌之間的間隔為15年或更長(zhǎng)[7]。

組織學(xué)上,若腫瘤結(jié)合其他生殖細(xì)胞成分,如腫瘤中的胚胎癌或無(wú)性細(xì)胞瘤,意味著非妊娠病因。當(dāng)存在單一絨毛膜癌時(shí),兩者沒(méi)有顯示出顯著的超微結(jié)構(gòu)差異[8],均表現(xiàn)為典型的細(xì)胞滋養(yǎng)層。HCG水平也不能區(qū)分兩種類型的腫瘤。子宮內(nèi)無(wú)原發(fā)性病變和增生性子宮內(nèi)膜也不意味著原發(fā)性絨毛膜癌。

Fisher等人于1992年首次通過(guò)分析DNA多態(tài)性診斷絨毛膜癌,如果腫瘤成分僅來(lái)源于患者,則診斷為非妊娠期絨毛膜癌,確定腫瘤中是否存在父系DNA[1],則診斷為妊娠期絨毛膜癌。然而,由于該方法價(jià)格昂貴,尚未在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用。

與妊娠期絨毛膜癌相比,非妊娠期卵巢絨毛膜癌的預(yù)后較差[9]。NCGO更常侵犯鄰近器官,更常見的是通過(guò)血行轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官,如腦和肺[10],其中肺部(80%)、骨盆(20%)、陰道(30%)、肝臟(10%)和其他罕見部位,包括胃腸道、脾臟和腎臟腫瘤的特征是存在兩種細(xì)胞系:細(xì)胞滋養(yǎng)層,細(xì)胞呈片狀排列,形成絨毛狀結(jié)構(gòu);合胞滋養(yǎng)層,分泌β-人絨毛膜促性腺激素和人胎盤催乳素,位于腫瘤的前沿[4]。該患者肺部轉(zhuǎn)移后β-HCG的血液水平正常,可能是因?yàn)榛熀蠛褪中g(shù)后的影響[11]。治療包括手術(shù)和術(shù)后化療。

在文獻(xiàn)中提到的所有病例中,臨床醫(yī)生均進(jìn)行了外科手術(shù),包括單側(cè)卵巢切除術(shù)/輸卵管卵巢切除術(shù)、腹式子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù),以及雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)/單側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)+對(duì)側(cè)卵巢切除術(shù)。卵巢絨癌患者術(shù)后多接受化療,NGCO大多數(shù)患者接受鉑類藥物治療,少數(shù)患者接受甲氨蝶呤類藥物治療,GCO多使用EMA-CO治療,但目前化療方案無(wú)明顯定論。

該患者有4次妊娠生育史,無(wú)法鑒別其為妊娠性或非妊娠性卵巢絨癌,DNA分析判定有待于完善。目前卵巢生殖細(xì)胞腫瘤合并肺轉(zhuǎn)移較少見,多為個(gè)案報(bào)道,研究發(fā)現(xiàn)卵巢絨癌合并肺轉(zhuǎn)移者,因其血行轉(zhuǎn)移特點(diǎn),并不意味著腫瘤達(dá)晚期,經(jīng)過(guò)聯(lián)合治療,其預(yù)后遠(yuǎn)較其他生殖細(xì)胞腫瘤預(yù)后好[3],該患者首次治療7年后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移,已行全面廓清手術(shù),鑒于該患者首次手術(shù)后聯(lián)合化療效果可,暫定術(shù)后再行2次化療(方案同前),后續(xù)治療效果繼續(xù)跟蹤。