黃瑋?甄丹寧?徐松林?付德才

摘要：頭孢類抗生素是臨床上治療細(xì)菌感染的常用藥物，但耐藥問題日益嚴(yán)重，亟需研發(fā)對耐藥致病菌有效的抗感染藥物。本文對近15年FDA批準(zhǔn)上市的頭孢類藥物品種進(jìn)行總結(jié)，主要介紹抗菌譜、抗菌活性和臨床應(yīng)用范圍，并對活性成分（API）的化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化結(jié)果與抗菌活性關(guān)系進(jìn)行簡要介紹，希望對國內(nèi)新型抗生素藥物的正確使用和研發(fā)有所幫助。

關(guān)鍵詞：新型頭孢菌素；頭孢吡普；頭孢洛林酯；頭孢洛扎；頭孢他啶-阿維巴坦；頭孢地爾；抗菌譜

中圖分類號：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Research progress of new cephalosporins

Huang Wei， Zhen Dan-ning， Xu Song-lin， and Fu De-cai

（College of Chemical and Pharmaceutical Engineering， Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang 050018）

Abstract The development of new anti-infective drugs with new targets and different mechanisms of action has become a hot spot， but the progress is slow and the inhibitor activity is not satisfactory. Cephalosporins are commonly used in the treatment of bacterial infections， but the problem of drug resistance is becoming more and more serious. It is urgent to develop effective anti-infective drugs against drug-resistant pathogens. Cephalosporins on the market in recent years are all sensitive to drug-resistant bacteria. In this paper， the cephalosporins approved by FDA in recent 15 years were summarized. The chemical structure， composition evolution of active pharmaceutical ingredient （API）， and its influence on antibacterial activity and antibacterial spectrum were briefly introduced. It was hoped that it would provide some enlightenment for the research and development of new antibiotics in China.

Key word New cephalosporins; Ceftobiprole; Ceftaroline fosami; Ceftolozane; Ceftazidime-avibactam;? Cefiderocol; Antibacterial spectrum

細(xì)菌耐藥性日益嚴(yán)重已經(jīng)成為人類健康的重大威脅，近年來針對細(xì)菌的葡糖脫乙酰基酶Lpxc和肽聚糖合成過程不同階段的酶，研發(fā)新靶標(biāo)不同作用機(jī)制的新型抗感染藥物成為熱點(diǎn)，但進(jìn)度緩慢，抑制劑活性并不令人滿意[1-2]。目前臨床常用抗感染藥物還是20世紀(jì)中期發(fā)現(xiàn)的抗生素或半合成衍生物，其中β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類藥物使用比例明顯高于其他種類抗生素藥物，約占50%[3]。頭孢菌素從20世紀(jì)60年代首次應(yīng)用于臨床以來，已發(fā)展到第五代。本文對近15年FDA批準(zhǔn)上市的新型頭孢類抗生素藥物進(jìn)行總結(jié)，主要介紹抗菌譜、抗菌活性和臨床應(yīng)用范圍，并就活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化對抗菌活性的影響進(jìn)行簡要介紹，希望對國內(nèi)臨床正確使用和開發(fā)廣譜頭孢類抗生素新品種有所幫助。

1 新型頭孢類藥物的抗菌譜、抗菌活性及臨床應(yīng)用

近15年FDA共批準(zhǔn)上市5種頭孢類抗生素藥物，對現(xiàn)有臨床出現(xiàn)的耐藥菌具有不同的活性；抗菌譜、給藥方式及使用范圍有所不同，分別介紹如下。

1.1 頭孢吡普

頭孢吡普是由瑞士巴塞利亞公司（Basilea Pharmaceutica）開發(fā)的全球首個抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）頭孢菌素類藥物，于2008年6月30日獲準(zhǔn)在加拿大上市[4]，是第一個對多重耐藥MRSA和耐萬古霉素金黃色葡葡球（VRSA）有效的廣譜抗生素品種。歐洲被批準(zhǔn)用于治療社區(qū)獲得性肺炎，2015年FDA批準(zhǔn)用于治療肺部和皮膚感染有關(guān)疾病[5]。

頭孢吡普對于革蘭陽性菌屬有強(qiáng)大的抗菌活性，如金黃葡萄球菌（MIC90=2 mg/L），凝血酶陰性葡萄球菌（MIC90=1 mg/L），糞腸球菌（MIC90=2 mg/L）

和鏈球菌（MIC90=0.5 mg/L）[6]。對不同菌種革蘭陰性菌的抗菌活性差別較大，對β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）陰性的大腸埃希菌（MIC90=0.06 mg/L）、肺炎克雷伯菌（MIC90=0.06 mg/L）、流感嗜血桿菌（MIC90=0.12 mg/L）抗菌活性較好；對非發(fā)酵革蘭陰性菌如銅綠假單胞菌（MIC90=16 mg/L）和不動桿菌的活性較低[7]。

1.2 頭孢洛林酯

2010年10月，美國FDA批準(zhǔn)了日本武田制藥研制的頭孢洛林酯注射劑（Teflaro）上市[8]，臨床用于治療社區(qū)獲得性皮膚和軟組織感染、肺炎和骨髓炎[9-10]。2016年FDA批準(zhǔn)頭孢洛林酯用于治療2個月大嬰幼兒由耐甲氧西林致病菌引起的急性細(xì)菌性皮膚和軟組織感染及社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎，此前治療兒童MRSA感染的抗生素僅限于萬古霉素、克林霉素和利奈唑啉，首選的萬古霉素因其毒性大和治療有效率低，臨床應(yīng)用限制[11]。FDA批準(zhǔn)頭孢洛林酯適應(yīng)癥擴(kuò)展，為治療由耐藥的金黃色葡萄球菌引起的嬰幼兒感染性疾病提供了新的選擇。

頭孢洛林酯是頭孢洛林的前藥，在體內(nèi)代謝產(chǎn)生頭孢洛林發(fā)揮作用。頭孢洛林酯對革蘭陽性菌特別是MRSA有抑制作用（MIC為0.125～2 mg/L），對MRSA的活性比萬古霉素（MIC為0.5～2 mg/L）高4倍，同時對耐受萬古霉素的MRSA（MIC90為0.5～4 mg/L）也有較好的活性。頭孢洛林對肺炎鏈球菌的抑制作用是阿莫西林，頭孢噻肟，頭孢吡肟 2～16倍 [12]。對革蘭陰性菌活性較差，僅對不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌（MIC90 為0.06～4 mg/L）有較好活性，與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合用可提高抑制耐藥菌活性；但對非腸桿菌如假單胞桿菌（MIC90＞32 mg/L）等幾乎沒有活性。

由于“超級細(xì)菌”與耐藥性細(xì)菌的危機(jī)，美國FDA于2011年通過GAIN法案（“立即產(chǎn)生抗菌獎勵”），為新抗生素提供5年的市場排他性和快速通道審批，治療威脅生命的感染的潛在藥物可獲得合格傳染病產(chǎn)品（qualified infectious disease products，QIDP）稱號[13]，加快了新抗生素研發(fā)速度，目前已有3個新型頭孢菌素獲得QIDP稱號。

1.3 頭孢洛扎/他唑巴坦

2014年12月，美國FDA批準(zhǔn)由美國Cubist制藥公司研發(fā)的復(fù)方制劑，組分為頭孢洛扎和他唑巴坦（標(biāo)示量比為2：1），英文名ceftolozane/tazobactam，商品名zerbaxa[14]，用于治療由成人復(fù)雜性尿路感染和復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染。

頭孢洛扎/他唑巴坦對多種革蘭陰性菌特別是對銅綠假單胞菌具有較好的抗菌活性，MIC≤4 mg/L時，對銅綠假單胞菌抑制率達(dá)到96.1%[15]。對腸桿菌抗菌活性（MIC90=1 mg/L）是頭孢他啶（MIC90=16 mg/L）的16倍，對銅綠假單胞菌抗菌活性是頭孢他啶（MIC90 =32 mg/L）的4倍[16]。對革蘭陽性菌中的鏈球菌有較好活性，對葡萄球菌活性有限。

1.4 頭孢他啶/阿維巴坦

2015年2月，美國FDA批準(zhǔn)阿特維斯（actavis）的復(fù)方制劑Avycaz?（頭孢他啶-阿維巴坦，ceftazidime-avibactam）用于治療復(fù)雜性腹腔感染內(nèi)及復(fù)雜性尿路感[17]，2018年又被批準(zhǔn)用于醫(yī)院和獲得性細(xì)菌性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性細(xì)菌性肺炎。2016年6月歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜性腹腔炎（聯(lián)合甲硝唑）、復(fù)雜性尿路感染和醫(yī)院獲得性肺炎等治療方法有限的革蘭陰性菌導(dǎo)致的感染[18]。

該復(fù)方制劑對革蘭陰性菌的活性有較好活性。對于大腸埃希菌科細(xì)菌，與單獨(dú)使用頭孢他啶相比（MIC90＞32 mg/L），加入阿維巴坦（MIC90＜2 mg/L）

可顯著提高活性；對于銅綠假單胞菌，與單獨(dú)使用頭孢他啶相比（MIC90=32 mg/L），加入阿維巴坦（MIC90=8 mg/L）可顯著提高活性[18-19]；對于肺炎克雷伯菌，與單獨(dú)使用頭孢他啶相比（MIC90=1 mg/L），加入阿維巴坦（MIC90＜0.12 mg/L）可顯著提高活性，但不能抑制B類金屬β-內(nèi)酰胺酶。針對厭氧性菌，與單獨(dú)使用頭孢他啶（MIC90＞128 mg/L）相比，對產(chǎn)氣莢膜梭菌和卟啉單胞菌屬活性（MIC90 為2～4 mg/L）有顯著提高[20]。

1.5 頭孢地爾

2019年11月，美國FDI批準(zhǔn)了鹽野義的新一代頭孢菌素頭孢地爾（cefiderocol）用于18周歲以上患者的復(fù)雜尿路感染治療[21]，2020年4月歐洲藥品管理局 （EMA）批準(zhǔn)用于治療方案有限，由需氧革蘭陰性菌導(dǎo)致感染的成人患者，是首個對金屬B類β-內(nèi)酰胺酶敏感的頭孢菌素藥物品種[22]。

頭孢地爾具有抗多重耐藥的革蘭陰性菌的能力，對耐碳青霉烯革蘭陰性非發(fā)酵鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、難治性耐碳青霉烯腸桿菌科都有較高活性。相比頭孢他啶-阿維巴坦（MIC90＞8 mg/L）、美羅培南（MIC90＞8 mg/L），頭孢地爾（MIC90=1 mg/L）對鮑曼沙門菌和銅綠假單胞菌表現(xiàn)出更好的抗菌活性。對頭孢他啶/阿維巴坦與美羅培南不敏感的腸桿菌，頭孢地爾（MIC90＜4mg/L）對其同樣有較好的抑制作用[23-24]。但與頭孢他啶相比，對枯草芽胞桿菌、金黃葡萄球菌等革蘭陽性菌和梭桿菌屬，雙梭狀芽胞桿菌等厭氧菌活性較低。

2 新型頭孢類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)

近15年FDA共批準(zhǔn)上市5種頭孢類抗生素藥物中，共同特征是用含有2-氨基噻唑連接未取代肟基或取代肟基酸側(cè)鏈修飾頭孢母核7-位氨基，其中頭孢洛林酯噻唑氨基與磷酸酰胺化形成前藥，解決水溶性問題。

而3-位上在第四代孢菌素藥物引入帶正電荷的季胺結(jié)構(gòu)片段的基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化，頭孢吡普3位引入1，3-聯(lián)吡咯烷-2-酮，頭孢洛林酯3位有2-噻唑基硫間隔鏈接，頭孢洛扎3位引入3-氨基-2-甲基吡唑，頭孢地爾3位引入四氫吡咯環(huán)鏈接的鄰苯二酚。

有兩個復(fù)方制劑分別為頭孢洛扎/他唑巴坦和頭孢他啶/阿維巴坦，他唑巴坦屬于青霉烷砜類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，阿維巴坦不含有β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，屬于二氮雜雙環(huán)辛烷類抑制劑，結(jié)構(gòu)見表1。

3 化學(xué)結(jié)構(gòu)變化對抗菌譜及抗菌活性的影響

3.1 頭孢吡普

MRSA通過mecA基因介導(dǎo)編碼產(chǎn)生的青霉素結(jié)合蛋白PBP2a是主要耐藥機(jī)制，對臨床上的β-內(nèi)酰胺類抗生素表現(xiàn)出廣泛的耐藥性[25-26]，這是由于其封閉的活性位點(diǎn)構(gòu)象，阻止β-內(nèi)酰胺靠近Ser403，無法形成穩(wěn)定的酰基-酶復(fù)合物[27-28]。

頭孢吡普7位被氧亞胺基噻二唑取代可以保護(hù)分子不被β-內(nèi)酰胺酶水解，1，2，4-噻二唑的氨基與活性位點(diǎn)形成弱氫鍵。3位被1，3-聯(lián)吡咯烷-2-酮取代，可進(jìn)入PBP2a結(jié)合位點(diǎn)狹窄空腔的深處，吡咯烷酮環(huán)與活性位點(diǎn)形成π-π相互作用[29]，3位取代基的平面性與疏水性對于進(jìn)入狹窄的活性位點(diǎn)與實(shí)現(xiàn)所需的范德華相互作用至關(guān)重要[30]。這也是頭孢吡普表現(xiàn)出其他頭孢菌素不具有的，抗MRSA的良好活性。

3.2 頭孢洛林酯

頭孢洛林也可以與青霉素結(jié)合蛋白PBP2a結(jié)合，首先一分子頭孢洛林以非共價鍵的方式與變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，導(dǎo)致幾種構(gòu)象變化，最終導(dǎo)致活性位點(diǎn)開放，第二分子頭孢洛林作用于活性位點(diǎn)，將暴露的Ser403乙?；?，導(dǎo)致細(xì)胞壁合成受阻[31]。

頭孢洛林7位也有亞氨基-2-氨基噻二唑結(jié)構(gòu)，1，2，4-噻二唑的氨基與噻二唑中的N2在活性位點(diǎn)可與活性位點(diǎn)形成氫鍵[28]；3位取代基有較大差別，母核C-3位有一個2-噻唑基硫間隔鏈接，1，3-噻唑環(huán)與活性位點(diǎn)形成π-π相互作用，對抗MRSA活性有優(yōu)化作用[32]。頭孢吡普與頭孢洛林酯3位引入的含氮雜環(huán)具有一定的平面性和疏水性，表現(xiàn)出對MRSA的良好活性。

3.3 頭孢洛扎/他唑巴坦

革蘭陰性菌外膜是抗生素的強(qiáng)大屏障，而7位相對較大的側(cè)鏈被認(rèn)為不利于進(jìn)入外膜，頭孢洛扎7位的氨基噻二唑與二甲基乙酸基可增強(qiáng)對銅綠假單胞菌的抗菌活性。在3位取代基引入吡唑環(huán)，通過空間位阻效應(yīng)來抑制β-內(nèi)酰胺環(huán)的水解，從而增強(qiáng)對銅綠假單胞菌的抗菌活性[33]。3位引入各種堿性氨基取代，可提高對外膜的通透性，將氨基引入3-氨基-2-甲基吡唑的4位可提高對銅綠假單胞菌AmpC β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性[34]。他唑巴坦屬于青霉烷砜類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是新型的不可逆競爭性抑制劑，抑酶譜廣特別對A型酶有較強(qiáng)的的抑制活性。

3.4 頭孢他啶/阿維巴坦

頭孢他啶7位引入順式-異丁酸氧亞氨基-2-氨基噻唑，3位引入吡啶環(huán)，屬于第三代廣譜頭孢菌素。阿維巴坦作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，針對A類和C類β-內(nèi)酰胺酶比克拉維酸和他唑巴坦有更好的抑制作用[35]。阿維巴坦是一種二氮雜雙環(huán)辛酮結(jié)構(gòu)類抑制劑，不包含β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，但保持了以共價鍵乙?；?內(nèi)酰胺酶靶標(biāo)的能力。在阿維巴坦中，絲氨酸進(jìn)攻的是五元環(huán)脲的羰基，其張力小于β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，從而允許二氮雜雙環(huán)閉合與抑制劑的再生，這是其他類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不具有的[36]，如圖1。

3.5 頭孢地爾

從結(jié)構(gòu)上來看，頭孢地爾7位保持與頭孢他啶相同的側(cè)鏈順式-異丁酸氧亞氨基-2-氨基噻唑，提高對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性，增強(qiáng)對青霉素蛋白結(jié)合能力，擴(kuò)大抗菌譜。3位側(cè)鏈有較大的改變，吡咯烷部分對產(chǎn)生抗β-內(nèi)酰胺酶和碳青霉烯酶的有效性很重要，除去四氫吡咯環(huán)對抗耐藥菌的活性下降，而雙胺取代的吡咯烷并沒有顯著的提高活性[37]。芳香環(huán)3，4位相鄰的兩個羥基可螯和三價鐵離子，利用細(xì)菌轉(zhuǎn)運(yùn)鐵離子，從外膜轉(zhuǎn)運(yùn)至周質(zhì)空間，與鐵離子分離后作用于PBPs導(dǎo)致細(xì)胞死亡，鐵載體可使作用部位產(chǎn)生高濃度[38]。C-3位的缺乏取代鄰苯二酚的甲醚類似物對所有受試菌株的抗菌活性均顯著降低，吸電子基取代的鄰苯二酚活性優(yōu)于給電子基的鄰苯二酚類化合物[37]。頭孢地爾3位引入鄰苯二酚利用鐵載體轉(zhuǎn)運(yùn)通過外膜，為頭孢菌素的修飾提供了新的思路。

4 結(jié)語

由于抗生素濫用及細(xì)菌進(jìn)化導(dǎo)致多重耐藥菌的出現(xiàn)，對尋求安全有效的新型抗生素需求依然很大，2020年，Allecra Therapeuics開發(fā)的頭孢菌素和β-內(nèi)酰胺酶抑制組合exblifep（cefepime-enmetazobactam）治療復(fù)雜尿路感染的III期臨床試驗(yàn)達(dá)到了美國FDA和歐洲EMA預(yù)先指定的主要終點(diǎn)[39]。同年，在中國開展的taniborbactam（VNRX-5133）聯(lián)合頭孢吡肟使用治療多重耐藥菌感染的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明在健康的中國志愿者中安全性與耐受性良好[40]。

新型頭孢菌素研發(fā)并沒有止步，通過對近15年上市的新型頭孢類抗生素活性成分化學(xué)結(jié)構(gòu)變化對抗菌活性的影響進(jìn)行總結(jié)，希望對國內(nèi)開發(fā)廣譜頭孢類抗生素新品種有所幫助。

參 考 文 獻(xiàn)

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