王盼?別甜敏?金文平?王華兵?蔣雯

摘要：目的 探討武漢市第三醫(yī)院血流感染病原菌的分布及耐藥性變遷，為合理使用抗菌藥物提供依據(jù)。方法 收集武漢市第三醫(yī)院2012年1月至2021年12月血流感染患者臨床資料、菌株分布和體外藥敏數(shù)據(jù)。結(jié)果 共收集患者2091例，社區(qū)獲得性60.8%（1272/2091），醫(yī)院獲得性39.2%（819/2091）。分離菌株2262株，主要分布：燒傷科482株（21.3%）、重癥監(jiān)護室353株（15.6%）和腎內(nèi)科225株（9.9%）。分離的菌株中革蘭陰性菌1174株（51.9%），革蘭陰性菌分離率由2012年38.6%升至2021年54.7%，居前3位的分別是大腸埃希菌（568株，25.1%）、肺炎克雷伯菌（170株，7.52%）和銅綠假單胞菌（152株，6.72%）；革蘭陽性菌1088株（48.1%），居前3位的分別是凝固酶陰性葡萄球菌（556株，24.5%）、金黃色葡萄球菌（339株，14.9%）和腸球菌屬（93株，4.11%）。2012—2016年與2017—2021年相比，大腸埃希菌對氨芐西林的耐藥率由81.1%上升至82.6%，對頭孢唑林的耐藥率由57.2%上升至64.5%，對環(huán)丙沙星耐藥率由41.8%下降至38.7%，對哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、亞胺培南耐藥率均＜5%。肺炎克雷伯菌對頭孢吡肟耐藥率由4.8%升至22.6%，對哌拉西林/他唑巴坦耐藥率由3.2%升至12.3%，對亞胺培南耐藥率由0升至8.5%。銅綠假單胞菌對環(huán)丙沙星耐藥率由64.3%下降至44.1%，對亞胺培南耐藥率由65.5%下降至61.8%。鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率為81.5%，對多黏菌素耐藥率為2.9%，對亞胺培南耐藥率由82.8%下降至73.5%。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）分離率53.1%（180/339），耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）分離率64.3%（358/556），金黃色葡萄球菌對苯唑西林耐藥率由58.1%下降至43.6%，凝固酶陰性葡萄球菌對苯唑西林耐藥率由81.8%下降至57.4%。結(jié)論 武漢市第三醫(yī)院血流感染病原體構(gòu)成中革蘭陰性菌呈增長趨勢；大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對常用藥物的耐藥性增加；葡萄球菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌對常用藥物的耐藥率呈輕度下降趨勢，但耐藥形勢依然嚴峻。

關鍵詞：血流感染；病原菌；耐藥率變遷；革蘭陰性菌；革蘭陽性菌

中圖分類號：R378文獻標志碼：A

Distribution and drug resistance analysis of pathogenic bacteria in bloodstream infection from 2012 to 2021

Wang Pan， Bie Tian-min， Jin Wen-ping， Wang Hua-bing， and Jiang Wen

（Wuhan Third Hospital， Wuhan 430060）

Abstract Objective To analyze the distribution and drug resistance of pathogens of bloodstream infection in our medical institution， and to offer evidence for the rational use of antibiotics. Methods? ? The clinical data， strain distribution， and antimicrobial susceptibility data of patients with bloodstream infections in our hospital from January 2012 to December 2021 were collected. Results? ? Data of 2091 patients were collected， with the community acquired 60.8% （1，272/2，091） and hospital acquired 39.2% （819/2，091）. There were 2，262 positive strains in blood culture， including 482 strains （21.3%） in the burn department， 353 strains （15.6%） in the intensive care unit， and 225 strains （9.9%） in the nephrology department， among which 1，174 strains （51.9%） were Gram-negative bacteria. The isolation rate of Gram-negative bacteria increased from 38.6% to 54.7% from 2012 to 2021. The top three were Escherichia coli （568 strains， 25.1%）， Klebsiella pneumoniae （170 strains， 7.52%）， and Pseudomonas aeruginosa （152 strains， 6.72%）. There were 1，088 Gram-positive strains （48.1%）， including 556 Coagulase-negative Staphylococcus （24.5%）， 339 Staphylococcus aureus （14.9%） and 93 enterococcus （4.11%） in the top three. Compared with 2017-2021， the resistance rates of Escherichia coli to ampicillin and cefazolin increased from 81.1% and 57.2% to 82.6% and 64.5%， ciprofloxacin decreased from 41.8% to 38.7%， and piperacillin/trizobactam， amikacin and imipenem were all < 5%. The drug resistance rates of Klebsiella pneumoniae to cefepime， piperacillin/tazobactam， and imipenem increased from 4.8%， 3.2%， and 0 to 22.6%， 12.3%， and 8.5%. The resistance rates of P. aeruginosa to ciprofloxacin and imipenem decreased from 64.3% and 65.5% to 44.1% and 61.8%. The resistance rates of Acinetobacter baumannii to cefoperazone/sulbactam and polymyxin were 81.5% and 2.9%， while imipenem decreased from 82.8% to 73.5%. The isolation rate of methicillin-resistant Staphylococcus aureus （MRSA） and methicillin-resistant Coagulase-negative Staphylococcus （MRCNS） was 53.1% （18/339） and 64.3% （358/556）， respectively. The drug resistance rates of Staphylococcus aureus and Coagulase-negative Staphylococcus to oxacillin decreased from 58.1% and 81.8% to 43.6% and 57.4%. Conclusion? ? The drug resistance of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii is imminence to all of us， however， our statistics show that the drug resistance rate is decreasing.

Key words Bloodstream infection; Bacterial pathogens; Drug resistance rate; Gram-negative bacteria; Gram-positive bacteria

隨著侵入性操作、免疫抑制劑、抗生素的廣泛使用，以及人口老年化，增加了血流感染（bloodstream infection， BSI）的發(fā)生風險[1-2]。北美每年約57.5～67.7萬人次出現(xiàn)BSI，歐洲每年約有120萬人次BSI，是北美及歐洲排名前7位的死因之一[3]。年齡、糖尿病是BSI的高危因素，有研究表明[4]，65～74歲、75～84歲和≥85歲人群的BSI發(fā)病率分別為3.75‰、6.79‰和10.47‰。而糖尿病患者感染風險是非糖尿病患者2倍多，美國每年將近100萬糖尿病患者并發(fā)感染，治療花費高達480億美元[5]。2020年中國細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)（CHINET） [6]報告血液標本占比15.0%，革蘭陰性菌分離率為51.4%，較2012年的44.0%升高，前5位革蘭陰性菌分別是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和陰溝腸桿菌，其中對亞胺培南耐藥的肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌2012年分別為10.0%和61.6%，2020年上升至23.2%和72.9%。由于BSI的微生物學特征在不同地區(qū)、醫(yī)院和科室之間存在差異，早期獲得病原學依據(jù)困難以及耐藥菌的增加，使得患者病死率和致殘率升高。因此，臨床醫(yī)師必須熟知其醫(yī)療區(qū)域所特有的BSI流行病學特征，以指導抗菌藥物合理應用。本研究對武漢市第三醫(yī)院2012年1月至2021年12月BSI患者的病原學資料及臨床資料進行回顧性分析，總結(jié)病原菌的分布及耐藥性變遷，為合理使用抗菌藥物提供依據(jù)。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

收集武漢市第三醫(yī)院2012年1月—2021年12月住院期間BSI患者血培養(yǎng)結(jié)果，病例納入標準：①BSI診斷標準參照《血流感染實驗診斷與臨床診治》[7]。②若為凝固酶陰性葡萄球菌，納入雙瓶陽性或至少兩次陽性的標本；③對于同一患者相同治療周期相同菌株，僅入選第一次。排除標準：血培養(yǎng)污染及真菌的病例。

1.2 統(tǒng)計方法

采用Whonet 5.6及SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（均數(shù)±標準差）（x±s），不符合正態(tài)分布的計量資料以M （P25， P75）表示；計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗和Fisher精確檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及科室分布

共收集BSI患者2091例，分離菌株2262株，社區(qū)獲得性BSI 60.8%（1272），醫(yī)院獲得性BSI 39.2%（819）；其中混合感染133例，燒傷科58例、重癥監(jiān)護室（ICU）19例混合感染。＜18歲110例，男性65例，女性45例，年齡1（1， 3）歲；年齡≥18歲1981例，年齡68（54， 81）歲，男性1120例（56.5%），女性861例（43.5%）?；颊咧饕植加跓齻?1.31%（482/2262）、重癥監(jiān)護室15.60%（353/2262）、腎內(nèi)科9.94%（225/2262）。大部分科室革蘭陰性菌分離率高于陽性菌，并且以大腸埃希菌為主，燒傷科革蘭陰性菌與陽性菌占比相近，ICU及腎內(nèi)科陽性菌占比較高，詳見表1。

2.2 BSI病原菌的構(gòu)成及耐藥率變遷

2262株病原菌中革蘭陰性菌51.9%（1174/2262），革蘭陽性菌48.1%（1088/2262），2012年到2021年革蘭陰性菌分離率由38.6%升高至54.7%，見圖1。

2.3 主要菌株對常見抗菌藥物耐藥率

2.3.1 主要革蘭陰性菌耐藥率分析

大腸埃希菌對碳青霉烯類、頭霉素類及哌拉西林/他唑巴坦耐藥率＜5%，與2012—2016年相比，2017—2021年大腸埃希菌對氨芐西林、頭孢唑林、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、亞胺培南耐藥率由81.1%、57.2%、2.3%、2.3%和0上升至82.6%、64.5%、3.1%、2.8%和1.4%，見表2。肺炎克雷伯菌對常見藥物耐藥率＜40%，阿米卡星、亞胺培南耐藥率＜10%，亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶耐藥率由0、3.2%、8.1%上升至8.5%、12.3%和21.7%，青霉素類、氨基糖苷類和喹諾酮類耐藥率無顯著變化，見表2。

銅綠假單胞菌對常用藥物耐藥率＞60%，僅美羅培南、環(huán)丙沙星在近5年的耐藥率分別48.5%和44.1%；環(huán)丙沙星耐藥率由64.3%下降至44.1%（P=0.013），阿米卡星、亞胺培南耐藥率由75.0%、65.5%下降至60.3%、61.8%，無顯著差異。鮑曼不動桿菌對多黏菌素耐藥率低，余藥物耐藥率均＞70%，見表3。

2.3.2 主要革蘭陽性菌耐藥率分析

2012—2021年間MRSA分離率53.1%（180/339），MRCNS分離率64.3%（358/556）。葡萄球菌對青霉素、紅霉素耐藥率大于70%，金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌對苯唑西林耐藥率由58.1%、81.8%下降至43.6%、57.4%。糞腸球及屎腸球?qū)Π逼S西林耐藥率分別為7.1%、82.1%，未發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥株，見表4～5。

3 討論

根據(jù)WHO報告，感染是全球十大致死性疾病之一，而BSI是臨床常見的危重癥感染。芬蘭報告2004—2018年17萬余例BSI患者，發(fā)病率由1.50‰增長至3.1‰，病死率13%[8]。CHINET報告2011—2020年BSI中革蘭陰性菌分離率由38.1%上升至51.4%[6，9]。國際性SENTRY監(jiān)測顯示BSI中革蘭陰性菌分離率呈上升趨勢，1997—2000年、2013—2016年分別為33.5%和43.4%。本文納入2012—2021年BSI，革蘭陰性菌分離率由38.6%上升至54.7%，可見BSI的流行病學特征正在發(fā)生變化[10]。本研究中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是引起B(yǎng)SI最常見的革蘭陰性菌，凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌是最常見革蘭陽性菌，與2020年BRICS報告[11]相似，而SENTRY[10]指出金黃色葡萄球菌及腸球菌為常見革蘭陽性菌，其次是表皮葡萄球菌。國內(nèi)外差異可能與SENTRY將凝固酶陰性葡萄球菌詳細區(qū)分至菌種，以及SENTRY為1997—2016年數(shù)據(jù)。李曉光報道[12]發(fā)熱門診BSI鏈球菌屬分離率8.4%，本次研究對象為住院患者未納入門急診病例，其中社區(qū)獲得性BSI 60.8%，結(jié)果顯示鏈球菌屬分離率2.56%。

2020年BRICS報道大腸埃希菌對頭孢唑林、哌拉西林/他唑巴坦和碳青霉烯類耐藥率分別為58.2%、7.1%和2.3%[11]。本研究與其相近。本研究顯示大腸埃希菌各藥物耐藥率呈上升趨勢，對阿莫西林/克拉維酸、頭孢唑林、頭孢他啶、頭孢吡肟、亞胺培南耐藥率明顯升高，ESBLs（包括TEM、SHV、CTX-M）的產(chǎn)生可水解第一、第二、第三代頭孢菌素，AmpC酶可導致β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑、第四代頭孢菌素的耐藥，而碳青霉烯酶（常見KPC-2型）是腸桿菌科碳青霉烯耐藥主要原因。本研究結(jié)果還表明，革蘭陰性菌中肺炎克雷伯菌檢出率僅次于大腸埃希菌，與王娜等[13]報導相近。肺炎克雷伯菌對亞胺培南耐藥率＜10%，低于BRICS[11]碳青霉烯耐藥率16.1%，原因可能與BRICS為2020年數(shù)據(jù)，而本研究為10年平均耐藥率。腸桿菌科耐藥率的升高與產(chǎn)ESBLs、AmpC酶和碳青霉烯酶在世界范圍內(nèi)的流行密切相關。目前β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑、碳青霉烯類、阿米卡星的耐藥率較低，對于病情較重的患者可經(jīng)驗性選擇前兩種藥物治療，而阿米卡星通常作為聯(lián)合藥物治療耐藥菌。

本研究中銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌分離率為6.72%和2.83%，高于2020年全國水平3.9%和2.4%[11]。多中心研究顯示，大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌是醫(yī)院獲得性BSI最常見病原體[14]。本研究燒傷患者BSI革蘭陰性菌中銅綠假單胞占49.6%（117/236）、鮑曼不動桿菌13.1%（31/236），與中國多中心[15]及Weber[16]報道的燒傷患者常見革蘭陰性菌病原體相同。不恰當?shù)目咕幬镏委熢跓齻颊咧袘梅浅Ｆ毡?，加上皮膚免疫屏障的破壞、大面積開放性傷口、長時間暴露于醫(yī)院環(huán)境、吸入性損傷，反復侵入性操作增加院內(nèi)感染的風險，增加耐藥菌的產(chǎn)生[16-17]。2020年BRICS[11]顯示銅綠假單胞菌對亞胺培南、環(huán)丙沙星、阿米卡星耐藥率為23.3%、12.5%和2.5%，鮑曼不動桿菌上述藥物耐藥率分別為60.0%、58.8%和48.8%，本研究各藥物耐藥率均高于全國平均水平，僅多黏菌素具有較好的抗菌活性。目前銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌抗感染治療方案均推薦聯(lián)合用藥，對于泛耐藥菌選擇MIC值較小者聯(lián)合應用[18]。根據(jù)本次體外藥敏實驗結(jié)果，燒傷患者感染銅綠假單胞菌，可選擇多黏菌素為基礎聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦、環(huán)丙沙星或碳青霉烯類；鮑曼不動桿菌感染可選擇多黏菌素為基礎聯(lián)合替加環(huán)素、碳青霉烯類或舒巴坦制劑，同時新藥的開發(fā)顯得尤為重要。

西班牙一項隊列研究[19]顯示葡萄球菌在社區(qū)獲得性、衛(wèi)生保健相關和醫(yī)院獲得性BSI分離率分別為7.5%、15.1%和27.9%，葡萄球菌屬是醫(yī)院獲得性BSI重要病原體。本研究中，ICU、腎內(nèi)科、燒傷科葡萄球菌分離率居前，與動靜脈置管、皮膚黏膜廣泛破壞及侵入性操作相關。ICU患者革蘭陽性菌占62.0%，與南京中大醫(yī)院報道[20]的ICU患者BSI革蘭陽性菌28.2%存在差異，原因可能與后者納入了真菌感染、區(qū)域性差異、患者分布以及時期不同相關。文獻報道[15，17]燒傷患者7%會發(fā)生感染，其中33%發(fā)生不止一次的院內(nèi)感染，而BSI是創(chuàng)面感染之外最常見的感染形式；住院早期感染多為葡萄球菌，后期多為革蘭陰性菌，這也能解釋武漢市第三醫(yī)院MRSA（53.1%）明顯高于BRICS（27.6%）[11]。美國腎臟病學會[21]指出80%透析患者初始使用導管透析，21%的患者在1年后仍然使用導管透析。導管透析主要并發(fā)癥之一是BSI，較血管通路透析相關BSI高8倍[22]，主要病原體為葡萄球菌。研究顯示革蘭陽性菌中腸球菌分離率僅次于葡萄球菌，屎腸球菌整體耐藥率高于糞腸球菌，對青霉素、氨芐西林更為突出，對萬古霉素均較為敏感。與此同時，北京301醫(yī)院也報道[23]腸球菌BSI，屎腸球菌和糞腸球菌對氨芐西林耐藥率分別為89%和9%。MRSA和MRCNS分離率下降，非發(fā)酵菌耐藥率呈下降趨勢，可能與抗感染藥物的合理應用、細菌耐藥監(jiān)測和感染控制策略的實施相關，但是不能完全解釋其他耐藥病原菌的變化趨勢。綜上所述，BSI流行病學特征正發(fā)生著變化，大腸埃希菌在BSI中仍然占據(jù)重要地位。武漢市第三醫(yī)院葡萄球菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌耐藥率明顯高于國內(nèi)平均水平，與本院為燒傷重點專科醫(yī)院，患者是多重耐藥菌感染的高危人群，且多為外地轉(zhuǎn)診有關，致使本院病原菌分布及耐藥性較其他地區(qū)存在一定差異。BSI經(jīng)驗性抗感染可選擇β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合物覆蓋大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌，重癥感染可選擇碳青霉烯類。對于燒傷患者感染時需警惕MRSA及多重耐藥銅綠假單胞菌，ICU、腎內(nèi)科經(jīng)驗性治療需考慮葡萄球菌，同時積極完善病原學檢查，根據(jù)藥敏優(yōu)化治療方案?？傊?，抗菌藥物選擇要充分考慮當?shù)亓餍胁W、病原菌譜、患者免疫狀況和基礎疾病等情況，及時并合理應用抗菌藥物，對改善患者預后以及減少耐藥株的產(chǎn)生具有重要意義。

本文不足之處在于非發(fā)酵菌體外敏感性實驗中缺乏替加環(huán)素及多黏菌素藥敏結(jié)果，未追溯BSI原發(fā)部位及患者基礎疾病情況，對實際結(jié)果會有所影響，但也能在一定范圍內(nèi)指導臨床用藥。

參 考 文 獻

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