遲晨汝,陳夢奇,楊 丹,周志慶,劉 歡

終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)是多種危險(xiǎn)因素作用下的慢性腎臟疾病發(fā)展到最后的階段,目前主要采用腎臟替代療法,如腎移植、腹膜透析和血液透析來維持病人生存[1]。其中血液透析是目前臨床用于治療ESRD較廣泛的一種治療手段,是利用血液透析裝置清除血液中的代謝廢物、毒素以達(dá)到血液凈化的目的,進(jìn)而延長病人的生命[2]。2020年12月31日的全國血液透析病例信息登記系統(tǒng)顯示,全國透析病人人數(shù)已達(dá)806 759例,其中692 736例為血液透析病人[3]。但由于多種因素影響下,維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙(cognitive impairment,CI)的風(fēng)險(xiǎn)較高,其發(fā)病率是普通人群的2倍[4]。較差的認(rèn)知功能不僅會影響其正常生活和工作,也降低了病人對各種治療手段的依從性,加重病人軀體痛苦和精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Angermann等[5]在血液透析病人中通過使用短篩查儀器測量出整體認(rèn)知功能損傷并確定其為全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子?，F(xiàn)對MHD病人CI發(fā)生的相關(guān)因素及干預(yù)現(xiàn)狀綜述如下。

1 CI概述

1.1 概念 CI是指由于器質(zhì)或精神性疾病導(dǎo)致的個體的記憶、思維、語言、判斷等能力的大腦區(qū)域內(nèi)認(rèn)知功能受損,甚至影響個人日常生活的一類疾病,是接受MHD治療的病人常見并發(fā)癥之一[6]。根據(jù)人體大腦受損嚴(yán)重程度的不同可以分為輕度認(rèn)知障礙和癡呆。

其中個體的輕度認(rèn)知障礙是個體認(rèn)知功能由正常往癡呆發(fā)展的中間階段,主要表現(xiàn)為記憶、思維、語言、判斷等能力出現(xiàn)進(jìn)行性減退,但對病人正常生活沒有影響。在病人認(rèn)知功能進(jìn)一步降低后表現(xiàn)為癡呆[7],嚴(yán)重影響病人治療依從性,降低病人透析質(zhì)量。

1.2 國內(nèi)外流行病學(xué) MHD病人CI是一個漸進(jìn)發(fā)展的慢性過程。在對德國中部黑森州政府區(qū)10個血液透析中心的408例病人中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示,在基線時75%的病人患有某種程度的認(rèn)知障礙,其中24%是嚴(yán)重的[8]。國內(nèi)武漢第四醫(yī)院血液凈化科接受MHD治療的224例病人中約168例(75%)為CI。一項(xiàng)選取貴州省20所三級綜合醫(yī)院血液透析中心的2 008例MHD病人中,認(rèn)知障礙病人467例,發(fā)病率為23.3%[9]。在安徽省蕪湖市的3所三級甲等醫(yī)院招募的180例老年MHD受試者中約15%的病人出現(xiàn)CI[10]?？梢钥闯?CI已成為MHD病人較常見和不可忽視的常見并發(fā)癥。MHD病人CI的高發(fā)提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該重視對MHD病人認(rèn)知功能的關(guān)注,早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù),讓病人主動參與CI的預(yù)防,對改善MHD病人透析效果及生活質(zhì)量、維持良好的狀態(tài)、回歸家庭和社會等方面顯得尤為重要。

2 MHD病人CI危險(xiǎn)因素

2.1 社會人口學(xué)因素

2.1.1 年齡 研究顯示,高齡MHD病人更易發(fā)生CI。隨著其生理功能的下降,計(jì)算、注意力與執(zhí)行功能也相應(yīng)受損,Drew等[11]證實(shí),個體的執(zhí)行能力隨著年齡每增長10歲其執(zhí)行能力就會下降0.004%。Odagiri等[12]的研究結(jié)果與之類似,CI在50～69歲和70歲以上的病人中發(fā)生率明顯高于30～40歲的病人。因此,隨著MHD病人透析年限的增長,對其認(rèn)知功能狀態(tài)的改變應(yīng)更加重視,及早識別,及早干預(yù)。

2.1.2 性別 MHD病人性別也與認(rèn)知障礙的發(fā)生緊密相關(guān),有學(xué)者指出女性是認(rèn)知功能受到損傷的危險(xiǎn)因素,是因?yàn)榕缘闹R廣度、抽象言語、概括及理解能力弱于同期男性[13]。因此,對預(yù)防干預(yù)MHD病人CI時女性病人應(yīng)該給予更多關(guān)注。

2.1.3 文化程度 文化程度是MHD病人認(rèn)知功能的保護(hù)因素。常曉東等[14]的研究調(diào)查顯示文化程度越高、用腦機(jī)會越多的病人CI發(fā)生率越低。原因是文化程度高的病人腦力勞動相對較多,大腦活動更多,神經(jīng)元之間的聯(lián)系也更加緊密,大腦神經(jīng)系統(tǒng)功能越強(qiáng),認(rèn)知功能損害的“閾值”也相對更高。Luo等[15]的研究結(jié)果也與之類似,較低的文化水平與CI的發(fā)生關(guān)系密切?；谝陨涎芯拷Y(jié)果,建議鼓勵MHD病人多參與學(xué)習(xí)活動如疾病相關(guān)知識等,多思考對預(yù)防CI的發(fā)生有重要積極作用。

2.2 睡眠障礙因素 睡眠障礙已被廣泛證實(shí)可導(dǎo)致如記憶力、注意力、信息處理等能力方面的認(rèn)知受損。而睡眠障礙更是MHD病人的常見主訴,國外一項(xiàng)涉及88例每周固定接受3次MHD治療的ESRD病人中,95%以上的研究對象至少有一種特定的睡眠障礙[16]。在我國超過40%的MHD病人有睡眠障礙問題[17]。Tian等[18]的研究中指出睡眠質(zhì)量差,特別是睡眠障礙、日間功能障礙和睡眠時間過長與中老年血液透析病人的CI相關(guān)。目前睡眠質(zhì)量如何影響MHD病人認(rèn)知功能的機(jī)制仍不清楚?？傊?臨床醫(yī)生應(yīng)重視MHD病人睡眠質(zhì)量,對睡眠質(zhì)量差的MHD病人要盡早干預(yù)有助于預(yù)防和改善其認(rèn)知功能。

2.3 心理社會因素

2.3.1 焦慮、抑郁情緒對病人認(rèn)知功能的影響 抑郁癥在血液透析病人中非常普遍,55.1%的MHD病人患有抑郁癥[19],另一項(xiàng)調(diào)查老年MHD病人焦慮、抑郁情況中顯示65.8%的老年病人有抑郁癥狀或患有抑郁癥[20]。王錦秀等[7]的研究中MCI組及癡呆組焦慮和抑郁檢出率明顯高于非MCI組。Chen等[21]在25例抑郁情緒MHD的病人中發(fā)現(xiàn)其杏仁核-前額葉-后扣帶皮層-邊緣回路的功能連通性受損,這些損傷可能與認(rèn)知功能、抑郁、貧血等有關(guān)。目前,雖無直接證據(jù)表明焦慮、抑郁情緒與CI發(fā)生的具體機(jī)制,但可以確定的是CI與焦慮、抑郁情緒密切相關(guān)。因此,應(yīng)給予MHD病人更多情緒關(guān)注及管理,對其進(jìn)行心理疏導(dǎo),誘導(dǎo)他們處于一個積極向上的心態(tài)中,保持心理平衡,可能對預(yù)防和延緩CI有作用。

2.3.2 社會支持利用度對病人認(rèn)知功能的影響 社會支持是指來自家人、親屬、朋友和社會等給予個體精神上和/或物質(zhì)上的支持,它反映了個體與社會間的關(guān)系密切程度;社會支持分為客觀實(shí)際支持和主觀體驗(yàn)到的情感支持[22]。社會支持較差的老年人,長期缺少陪伴,社交網(wǎng)絡(luò)小、社交參與度低,此類老年人往往生活孤僻,長期缺乏物質(zhì)、情感、愛與歸屬感,極易產(chǎn)生抑郁、孤獨(dú)等負(fù)性情緒,損害其認(rèn)知功能。而社會支持度良好的病人,尤其是主觀支持度高的病人,他們感受到被社會尊敬、支持和理解的滿足程度也會增高,在接受社會各界鼓勵的基礎(chǔ)上,能更好地調(diào)整自己面對疾病不適癥狀帶來的負(fù)面影響,獲得更多的正性情感及體驗(yàn),幫助提高病人認(rèn)知功能。美國紐約曼哈頓北部[23]一項(xiàng)招募了989名多種族受試者,并追蹤超過25年的縱向研究中顯示良好的社會支持與發(fā)生MCI或癡呆的概率較低有關(guān),且社會支持度可能是認(rèn)知障礙高風(fēng)險(xiǎn)弱勢群體中具有影響力且成本相對較低的干預(yù)措施重點(diǎn)。查閱國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),大部分MHD病人的社會支持度為中高等水平,仍有可提升空間[22,24]。

2.4 生理與生物學(xué)因素

2.4.1 衰弱 在既往的老年人群研究文獻(xiàn)中,老年人CI與衰弱相關(guān);而在MHD病人這一特殊群體中有關(guān)衰弱與CI的相關(guān)性研究較少。Albala等[25]使用簡明精神狀態(tài)量表(MMSE)對2 098例智利的MHD病人調(diào)查顯示,衰弱與MCI之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)[OR=3.93,95% CI(1.41,10.92)]。Hafeeq等[26]使用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)對899例印度的MHD病人調(diào)查顯示,89.7%的病人存在認(rèn)知障礙,且與虛弱顯著相關(guān)(P<0.001)。陳管潔等[27]對467例連云港3所醫(yī)院的MHD病人采用MMSE和衰弱表型進(jìn)行橫斷面研究,Logistic回歸分析顯示衰弱表型中的握力低和步速減慢2個指標(biāo)是MHD病人CI的主要危險(xiǎn)因素(P<0.05)。因此,對臨床衰弱病人應(yīng)加強(qiáng)認(rèn)知篩查,盡早展開干預(yù)。

2.4.2 體細(xì)胞質(zhì)量指數(shù)(BCMI) 營養(yǎng)不良在MHD病人中較常見。有研究發(fā)現(xiàn),營養(yǎng)不良是導(dǎo)致腦功能和神經(jīng)退行性疾病的重要因素,與CI的發(fā)生及發(fā)展緊密相關(guān)[28]。在目前的慢性腎臟病營養(yǎng)指南中,選擇體質(zhì)指數(shù)(BMI)作為主要的營養(yǎng)評估指數(shù),但MHD病人通常水負(fù)荷增加,而BMI無法區(qū)分特定人體的成分,體內(nèi)液體超負(fù)荷會導(dǎo)致假性高BMI,從而高估了MHD病人的營養(yǎng)狀況。BCMI不包括細(xì)胞外液,不受人體體液變化的影響。因此,在維持性血液透析治療下,BCMI在評估人體蛋白質(zhì)組織和肌肉質(zhì)量變化方面比BMI更精確,是MHD病人營養(yǎng)狀況評估的最優(yōu)指標(biāo)。Ou等[9]在貴州省20所三級綜合醫(yī)院血液透析中心篩選出2 008例維持性血液透析病人,調(diào)查發(fā)現(xiàn),BCMI水平越低認(rèn)知障礙的發(fā)病率風(fēng)險(xiǎn)越高,且BCMI對認(rèn)知障礙的發(fā)生預(yù)測價(jià)值較高。

2.4.3 蛋白結(jié)合的尿毒癥毒素(protein-bound uremictoxins,PBUTs) 尿毒癥毒素根據(jù)其蛋白質(zhì)結(jié)合特性和分子量分為蛋白質(zhì)結(jié)合溶質(zhì)、中間分子和小水溶性溶質(zhì)3種。雖然血液透析消除了小的水溶性尿毒癥毒素,但剩余的中間分子和蛋白質(zhì)結(jié)合的尿毒癥毒素仍可通過破壞大腦屏障來干擾認(rèn)知功能[29]。Lin等[30]通過液相色譜/質(zhì)譜法對循環(huán)游離形式硫酸吲哚酚(IS)和對甲酚硫酸鹽(PCS)進(jìn)行量化,使用計(jì)算機(jī)模擬分析出蛋白質(zhì)結(jié)合的尿毒癥毒素硫酸吲哚酯(IS)通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3(OAT-3)可以穿過血腦屏障,以其血管毒素作用和對細(xì)胞的直接毒性作用損傷病人的認(rèn)知功能。

2.4.4 吲哚-3乙酸(IAA) Lin等[31]使用了3種認(rèn)知功能測試工具對高雄市275例HD病人調(diào)查顯示,血清吲哚-3-乙酸(IAA)與ESRD病人的認(rèn)知障礙有關(guān)。這是第一個基于散點(diǎn)圖和回歸分析闡明IAA與MMSE、智能篩查測驗(yàn)(CASI)、MoCA測量的認(rèn)知功能之間負(fù)相關(guān)關(guān)系的臨床研究,即較高的血清IAA水平與認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。但目前相關(guān)研究較少,IAA對認(rèn)知障礙的影響還需深入研究。

2.4.5 肉堿 研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)補(bǔ)充左旋肉堿可改善MHD病人腦內(nèi)認(rèn)知區(qū)域的損傷[32]。左旋肉堿又名左卡尼汀(LC),人體自身可合成,并以游離肉堿(FC)和脂酰肉堿(EC)兩種形式存在人體內(nèi)不可或缺。通常以游離或酰基肉堿形式經(jīng)由腎臟排出,主要作用是促進(jìn)脂肪酸β氧化、抗氧化,清除氧自由基等。Ueno等[33]在1例MHD病人尸體檢測中發(fā)現(xiàn)其白質(zhì)束損傷明顯,推斷腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)組織的損傷可能是導(dǎo)致MHD病人認(rèn)知能力下降的根本原因,在同期的其他病人彌散磁共振成像中發(fā)現(xiàn),服用左旋肉堿后這種微結(jié)構(gòu)損傷得到了緩解,高靈敏度C反應(yīng)蛋白水平降低,肉堿水平顯著增加。在另外一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)長期持續(xù)補(bǔ)充左旋肉堿可緩解少突膠質(zhì)細(xì)胞的氧化應(yīng)激,促進(jìn)腦白質(zhì)軸突生長和髓鞘形成,進(jìn)而改善慢性腦低灌注后的認(rèn)知障礙[34]。以上研究發(fā)現(xiàn)或許能為臨床治療血液透析病人認(rèn)知功能損傷提供新思路。

2.5 疾病因素

2.5.1 貧血 研究表明,貧血與包括癡呆癥在內(nèi)的認(rèn)知障礙呈正關(guān)聯(lián)。疾病導(dǎo)致的紅細(xì)胞產(chǎn)生和代謝以及腎臟促紅細(xì)胞生成素分泌受阻,MHD病人常常伴有血紅蛋白值偏低,CKD病人最常見并發(fā)癥之一即為腎性貧血[35]。貧血導(dǎo)致CI可能是由于貧血引起的腦氧提取分?jǐn)?shù)增加,使得腦血管舒張能力受損,進(jìn)一步加重認(rèn)知損傷[36]?？傊匾昅HD病人的貧血癥狀并積極治療,對預(yù)防CI應(yīng)有重要意義。

2.5.2 高血壓 研究發(fā)現(xiàn),高血壓是國內(nèi)外MHD病人發(fā)生CI的重要危險(xiǎn)因素,Drew等[37]還發(fā)現(xiàn)較低的透析前舒張壓和較高的脈壓均與MHD病人認(rèn)知功能的急劇下降有關(guān)。2021版老年高血壓合并認(rèn)知障礙診療中國專家共識中也提到高血壓病人發(fā)生癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的1.4倍[38]。杜海波等[39]在研究中指出患有高血壓的MHD病人因體內(nèi)血流動力學(xué)改變會影響腦內(nèi)血流和代謝,腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的變化中斷了腦內(nèi)信息傳導(dǎo)通路,進(jìn)而發(fā)生CI,且長期的不穩(wěn)定血壓會損傷心腦血管內(nèi)皮,促使動脈硬化,進(jìn)一步加重CI。因此,控制MHD病人血壓水平對預(yù)防其認(rèn)知功能下降有積極作用。

2.5.3 糖尿病 糖尿病是一種臨床治療周期長的慢性代謝性疾病,其基礎(chǔ)條件如高血糖和胰島素抵抗,被認(rèn)為是導(dǎo)致認(rèn)知障礙成為糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)因素[40]。崔蕾等[41]研究中指出糖尿病加重MHD認(rèn)知障礙可能的原因?yàn)樘悄虿∫鸬钠咸烟嵌拘?、氧化?yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙、淀粉樣物質(zhì)沉積等病理狀態(tài)引起腦內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能的改變。因此,建議臨床對患有糖尿病的MHD病人加強(qiáng)認(rèn)知功能的篩查并盡早干預(yù)。

2.6 透析治療相關(guān)因素

2.6.1 透析齡 透析齡對MHD病人認(rèn)知功能的損害目前尚存爭議。一項(xiàng)涵蓋北京11個血液透析中心613例MHD病人的橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示,透析齡是輕、重度CI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。而在另一項(xiàng)隊(duì)列研究中,隨著時間的推移,透析年份與認(rèn)知功能下降之間并不存在關(guān)系[11]。因此,關(guān)于透析齡對MHD病人認(rèn)知功能的影響仍有待更多高質(zhì)量研究結(jié)果的驗(yàn)證。

2.6.2 透析充分性 透析是否充分直接決定MHD病人透析治療的質(zhì)量。充分透析能有效降低MHD病人心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生,改善其營養(yǎng)狀況并降低死亡率,2015年更新美國腎臟病基金會腎臟病質(zhì)量預(yù)后指南(NKF-KDOQI)建議對于規(guī)律透析的MHD病人使用單室單次尿素清除指數(shù)(spKt/V)作為衡量透析是否達(dá)到充分的指標(biāo)[42]。透析不充分時MHD病人體內(nèi)的代謝廢物如尿素氮、肌酐等在病人體內(nèi)聚積,會在一定程度上抑制其腦內(nèi)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、腦干感覺核以及大腦皮質(zhì)等多項(xiàng)認(rèn)知區(qū)域[43]。因此,臨床操作人員應(yīng)重視透析充分性對MHD病人認(rèn)知功能的不良影響,規(guī)范操作,減少因透析不充分導(dǎo)致的代謝毒素蓄積對病人認(rèn)知功能的損害。

3 干預(yù)策略

3.1 感覺統(tǒng)合訓(xùn)練 感覺統(tǒng)合指的是人腦將從人體各種感覺器官反饋的信號進(jìn)行多次分析、綜合處理,并根據(jù)信號處理的結(jié)果作出正確的應(yīng)答,從而使個體能夠與外界環(huán)境中的各種刺激達(dá)到和諧有效相容[44]。感覺統(tǒng)合訓(xùn)練在MHD病人CI的干預(yù)研究中較少。柴春香等[45]的研究中心理醫(yī)生依據(jù)感覺統(tǒng)合訓(xùn)練的原理,制訂科學(xué)的感覺統(tǒng)合訓(xùn)練方法。訓(xùn)練組經(jīng)專業(yè)訓(xùn)練老師指導(dǎo),在每周的訓(xùn)練日中進(jìn)行訓(xùn)練1.5 h的視聽統(tǒng)合、手眼腦協(xié)調(diào)、日常生活能力的訓(xùn)練。研究結(jié)果顯示,訓(xùn)練組在3個月的感覺統(tǒng)合訓(xùn)練后,MoCA量表優(yōu)于訓(xùn)練前及對照組(P<0.05)。說明MHD病人經(jīng)過感覺統(tǒng)合訓(xùn)練后認(rèn)知功能得到了明顯改善。

3.2 心理干預(yù) 李榮娜[46]對40例MHD病人進(jìn)行12周心理干預(yù)治療,干預(yù)組干預(yù)方案包括識別與及時矯正負(fù)性想法和核心信念、家庭心理管理、現(xiàn)場講座及宣教、干預(yù)療法(行為療法的合理運(yùn)用、自我暗示放松療法、家庭積極支持與應(yīng)對等)。研究發(fā)現(xiàn)干預(yù)12周后聯(lián)合組MoCA維度評分及MoCA總分均高于對照組(P均<0.05)。證實(shí)MHD合并CI病人在提高血管發(fā)病機(jī)制上進(jìn)行干預(yù)來改善CI病人狀態(tài)。

3.3 有氧訓(xùn)練 Stringuetta Belik等[47]將35例病人隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對照組,其中15例病人接受每周3次常規(guī)全身拉伸及有氧訓(xùn)練,有氧訓(xùn)練至少30 min,訓(xùn)練范圍為最大心率的65%～75%,進(jìn)行了4個月體能訓(xùn)練后獲得了9個腦血流動力學(xué)評估區(qū)域的數(shù)值改善,除右側(cè)腦后動脈平均血流速度外,其余動脈的最大血流速度和平均血流速度均有增加。而在另外20例未進(jìn)行有氧訓(xùn)練病人中,只有4條腦動脈的血流速度有改善,其余5條腦動脈的最大血流速度和平均血流速度均有下降。證明透析時有氧訓(xùn)練有利于MHD病人認(rèn)知功能的改善。傳統(tǒng)有氧訓(xùn)練改善了HD病人的認(rèn)知障礙和腦血流,提示體育訓(xùn)練改善HD病人認(rèn)知障礙的可能機(jī)制。全身拉伸和有氧訓(xùn)練組成,有氧訓(xùn)練至少30 min,訓(xùn)練范圍為最大心率的65%～75%。Bogataj 等[48]在體育鍛煉基礎(chǔ)上聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練開展的一項(xiàng)隨機(jī)對照干預(yù)試驗(yàn),干預(yù)組MHD病人以體育鍛煉結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)MHD病人認(rèn)知功能、虛弱指標(biāo)和身體表現(xiàn)指標(biāo)均取得了更好的效果,提示醫(yī)務(wù)人員可據(jù)此制訂相關(guān)方案幫助臨床治療方案的改進(jìn)。

4 小結(jié)

綜上所述,通過本研究從社會人口學(xué)因素、心理社會因素、疾病因素、透析治療相關(guān)因素等方面闡述了MHD病人認(rèn)知障礙的潛在危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制以及干預(yù)措施,為醫(yī)護(hù)人員對MHD病人進(jìn)行精細(xì)化管理、預(yù)防其CI的發(fā)生提供參考方案。幫助MHD病人提高生活質(zhì)量,回歸家庭和社會,從而減輕個人、家庭、社會和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。此外對于MHD病人CI的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素仍需更全面、更深入的科學(xué)研究。