姚仕偉 羅 可 張耀明

廣東醫(yī)科大學梅州臨床醫(yī)學院，廣東梅州 514031

乙醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）是1948 年由美國紐約醫(yī)學院Racker 發(fā)現(xiàn)報道的一種二磷吡啶核苷酸連接酶[1]。其主要功能是通過降解乙醇的代謝物乙醛，使乙醛變?yōu)橐宜?，進而分解為二氧化碳和水。其共有19 種同工酶，不同的酶作用結果不同，其中與人類關系最為密切、功能最強大的是ALDH2[2]。

ALDH2 是由四個亞基結構單位構成的四聚體，當其中一個亞基結構單位發(fā)生改變，其酶的活性也會發(fā)生相應變化；酶活性越高，其降解乙醛的能力越強。ALDH2 在人體中主要存在于肝臟中，其他臟器組織像心、肺、腎以及肌肉組織中同時也存在。在肝臟中，ALDH2 主要位于線粒體中，由12號染色體基因編碼，具有明顯的基因多態(tài)性。編碼基因上有84 個單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點，目前研究的SNP 位點主要集中在rs671SNP 位點上；該位點上的其中一個堿基A 突變被堿基G 取代，從而使其編碼的多肽鏈上第504 位氨基酸由谷氨酸（glutamic acid，Glu）變?yōu)橘嚢彼幔╨ysine，Lys），即ALDH2 Glu504Lys（rs671SNP），從而影響其酶活性。根據(jù)基因突變類型，可分為3 種，GG 型，即ALDH2 Glu504Glu；GA 型，即ALDH2 Glu504Lys；AA 型，即ALDH2 Lys504Lys；其中GG 型酶活性最高，其次是GA 型，最后是AA 型。

ALDH2 基因多態(tài)性具有明顯人群及地域特點[3]；在東亞人群中約有40%的人有ALDH2 基因突變[4]，而中國人ALDH2 基因突變（即AA 型）率約17.9%[5]；在白種人、非裔美國人群中幾乎未發(fā)現(xiàn)ALDH2 基因突變[6]。而在ALDH2 基因突變后，引起的效應是乙醇在肝臟轉化為乙醛后，無法進一步有效的代謝乙醛，進而使乙醛積聚在肝臟，引起微血管擴張等，最常見的是東亞人群中飲酒后出現(xiàn)臉色潮紅、出汗、心動過速，即“臉紅綜合征”特征[7]。姜育燊等[8]報道，ALDH2 的基因多態(tài)性存在地域（南北方）分布差異性；南方人群與北方人群的AA型、GA 型、GG 型所占比例依次為：4.10%、32.76%和63.14%，1.42%、28.98%和69.60%。

ALDH2 除了降解乙醛，還催化其他生物活性醛的代謝，包括丙醛、丁醛和4-羥基烯醛等。ALDH2還直接或間接參與多種信號通路的調節(jié)功能。如ALDH2 的多種凋亡代謝產(chǎn)物激活蛋白激酶C 通路使這些代謝產(chǎn)物進入線粒體、高爾基體、細胞核從而產(chǎn)生相應生物效應[9-10]。有文獻[11]報道ALDH2的低表達導致4-羥基烯醛的增加，從而使小鼠的脂肪生成減少，由此推斷ALDH2 可能是治療肥胖癥的一個靶點。Pan 等[12]實驗提示，抑制ALDH2活性可以使炎癥因子增高，從而增強絲裂原活化蛋白激酶通路，導致動脈斑塊形成增加，從而加重加快促進冠心病等疾病的發(fā)展。Guojun 等[13]的研究揭示在肝癌細胞中，ALDH2 的高表達可以通過降低調節(jié)乙醛的水平，從而改變細胞的氧化還原狀態(tài)，并進一步激活腺苷酸活化蛋白激酶通路，抑制肝癌細胞生長。由此推斷，ALDH2 將來可作為治療肝細胞癌的一個靶點。本文主要從與肝臟相關疾病方面闡述與ALDH2 基因多態(tài)性關系。

1 ALDH2基因多態(tài)性與酒精性肝病

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是指長期大量飲酒引起的肝臟疾病。當人們大量攝入酒精時，乙醛等的醛類物質在肝臟蓄積不能代謝，就會引起肝臟疾病的發(fā)生。高麗波等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，ALDH2 基因型中，突變型基因GA 及AA 型患者相比未突變型基因GG 型患者，酒精攝入量更少及攝入時間更短，更容易發(fā)生ALD。但在中國酗酒人群中攜帶ALDH2 基因突變的患者比非酗酒人群要低得多，這可能與乙醛蓄積效應引起的作用有關。酗酒人群中的ALDH2 基因突變概率小，更多的是GG型，GG 型人群的患者對乙醛的代謝能力強，當攝入一定量酒精后，乙醇代謝為乙醛，乙醛經(jīng)過ALDH2的代謝迅速代謝為二氧化碳和水，而不會造成乙醛在肝臟蓄積而出現(xiàn)上述“臉紅綜合征”而未感到不適，進而繼續(xù)大量飲酒，造成酗酒。長期大量飲酒容易引起脂肪肝，進而可發(fā)展為酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化[15]。而ALDH2 基因突變型患者中，因飲酒后容易出現(xiàn)“臉紅綜合征”，更容易使該類患者拒絕飲酒或者減少飲酒，從而減少酗酒可能。在Zeng 等[16]的研究中提到ALDH2 基因型GA 和基因型AA 患者罹患酒精性肝硬化的風險更高。因此ALDH2 基因突變型患者無法拒絕長期飲酒，由于缺乏酒精代謝能力，此類人群罹患ALD 的可能性更大。Vatansever 等[17]的研究中提到土耳其人群中均未發(fā)現(xiàn)有ALDH2 基因突變。這說明在ALDH2 基因未突變人群中長期大量飲酒作為發(fā)生ALD 一個高危因素，如果無法控制長期飲酒，即使ALDH2 基因未發(fā)生突變，同樣也會發(fā)生ALD。因此，ALDH2 基因多態(tài)性及長期大量飲酒作為ALD 的兩個高危因素相互存在，共同影響ALD的發(fā)生發(fā)展。

2 ALDH2基因多態(tài)性與非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指的是以胰島素抵抗和肝細胞脂肪變性為特征的疾病，包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關的肝硬化、肝癌。NAFLD 發(fā)生機制可能與長期攝入過多糖分有關，多余的糖類無法在腸道內及時消化吸收代謝，經(jīng)過腸道菌群的發(fā)酵形成內源性乙醇，內源性乙醇再經(jīng)過吸收入血由門靜脈進入肝臟代謝為乙醛，乙醛在肝內蓄積，與蛋白質、DNA 等大分子相結合形成DNA加成物或者失活蛋白質進一步細胞凋亡通路，引起NAFLD 的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，小腸細菌過度繁殖患者會產(chǎn)生內源性乙醇增多，乙醇經(jīng)腸道吸收入血進入肝臟，代謝為乙醛等醛類物質，在肝臟內發(fā)生一系列氧化還原反應，導致NAFLD 的發(fā)生，進而使NAFLD 患者發(fā)病率同樣明顯升高[18]；諾氟沙星抗生素治療腸道細菌過度繁殖患者可以降低內源性乙醇的產(chǎn)生，減少乙醛在肝臟內的蓄積，從而減少NAFLD 的發(fā)生[19]。Oniki 等[20]的研究提示攜帶ALDH2 突變型基因患者罹患NAFLD 的風險明顯高于非攜帶者。還有研究發(fā)現(xiàn)ALDH2 基因突變使其參與對醛類化合物氧化反應能力降低，阻礙活性氧自由基的清除，從而促進NAFLD 的發(fā)生[21]。上述的研究顯示，NAFLD 的發(fā)生均與乙醇的代謝有著密切的關系，雖然未直接飲酒進入肝臟代謝，但是過多的糖類物質攝入無法及時有效代謝在會腸道無氧酵解形成乙醇，尤其是ALDH2 基因突變患者，未能有效清除乙醇代謝物，同樣引起NAFLD 的發(fā)生。因此，在ALDH2 基因突變型患者中，過多攝入糖類物質同樣是引起NAFLD 一個高危因素。

3 ALDH2基因多態(tài)性與肝細胞癌

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，2018 年全世界因肝癌死亡病例約78.2 萬人[22]。HCC 的發(fā)病因素與慢性乙型病毒性肝炎、丙型肝炎、黃曲霉素等因素有關，而長期大量飲酒是引起HCC 的一個重要因素[23]。Liu 等[24]的研究通過收集602 例肝癌患者和3222 例非肝癌患者進行比較，發(fā)現(xiàn)ALDH2 基因多態(tài)性與HCC 有明顯的間接影響，中位影響是通過飲酒實現(xiàn)。Ding 等[25]的研究通過收集208 肝癌患者與208 例非肝癌患者進行乙醇脫氫酶2（ethanol dehydrogenase 2，ADH2）、ALDH2 基因多態(tài)性與飲酒關系分析，結果顯示在HCC 的發(fā)展過程中，不是ADH2 而是ALDH2 多態(tài)性與大量飲酒有顯著的相互作用。這一結果提示，為了降低ALDH2 GA 型或ALDH2 AA 型基因患者的HCC 風險，應鼓勵患者減少酒精飲料的飲用。這說明在宏觀上ALDH2 基因多態(tài)性與肝癌的密切關系是跟飲酒量有關。Seo 等[26]通過研究646 位乙肝患者的飲酒與否的ALDH2 基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)過量飲酒的乙肝患者發(fā)生HCC 有密切關系；其發(fā)生機制可能與ALDH2 缺乏的肝細胞通過細胞外囊泡產(chǎn)生大量有害的氧化物質與乙醛一起激活多種致癌途徑（JNK、STAT3、BCL-2、TAZ）而致癌。這說明在微觀分子機制中，ALDH2基因多態(tài)性與肝癌的關系主要是因為結合醛類多種化合物激活致癌途徑引起肝癌發(fā)生。Chen 等[27]的研究中發(fā)現(xiàn)肝癌的生長需要有效的單鏈斷裂修復，以便從低醛解毒代謝中獲益；利用生物信息學的分析方法發(fā)現(xiàn)在肝癌患者中關鍵DNA 堿基修復蛋白XRCC1 的高表達可抑制ALDH2 表達，而Mithramycin A 分子可抑制XRCC1，可有效殺死低水平的ALDH2 的癌細胞，從而抑制肝癌發(fā)生。

綜上所述，ALDH2 基因多態(tài)性主要表現(xiàn)在ALDH 的活性上，ALDH 的活性越高，其代謝乙醛的能力越強，從而減少醛類等毒性物質在肝臟的蓄積引起肝臟的相關疾病。同時ALDH2 基因多態(tài)性在不同地域人群中有不同的特點，東亞人群中多數(shù)存在ALDH2 基因突變，在歐洲、美洲人群中很少出現(xiàn)基因突變，基因突變也間接地說明了我國肝癌發(fā)病率高的原因，但這也只是間接說明，缺乏大量有力的研究證據(jù)證明ALDH2 基因突變與肝癌存在直接影響關系。并且在不同人群中罹患酒精性肝硬化除了與ALDH2 基因多態(tài)性密切相關，還跟長期大量乙醇攝入（包括直接攝入及間接產(chǎn)生的內源性乙醇）有密切關系。在NAFLD 發(fā)生、發(fā)展過程中與ALDH2 基因多態(tài)性明顯相關，但是對于能否通過基因層面上治療上述疾病有待進一步研究。同時，ALDH2 在多種疾病中，例如肥胖癥、冠心病等，具有潛在的治療靶點，但是具體的治療機制仍未完全明確，仍需進一步研究。