劉 冰,張 惠

0 引言

隨著社會(huì)的進(jìn)步及經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,老年人壽命不斷延長(zhǎng),我國(guó)將于2035年之前進(jìn)入超級(jí)老齡化社會(huì)[1]。由于醫(yī)療水平的不斷提高和完善,老年患者接受麻醉的比例日益增高。老年患者由于機(jī)體器官功能減退,代償能力減弱,對(duì)麻醉耐受力差,同時(shí)常合并一種或多種基礎(chǔ)疾病,麻醉風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增高[2]。麻醉藥物的合理選擇對(duì)老年患者麻醉安全有效的開(kāi)展至關(guān)重要。

1 瑞馬唑侖藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

在臨床Ⅰ期研究中,對(duì)健康志愿者進(jìn)行單次和連續(xù)輸注瑞馬唑侖用以研究其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),發(fā)現(xiàn)瑞馬唑侖具有較高的清除率和較小的穩(wěn)態(tài)分布體積(Vss),較短的消除半衰期及持續(xù)靜注敏感半衰期(CSHT)[6]。Ⅰ期臨床研究主要比較瑞馬唑侖及咪達(dá)唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。瑞馬唑侖平均Vss為34.8 L,而咪達(dá)唑侖為81.8 L[7]。此外,瑞馬唑侖清除率約為咪達(dá)唑侖的3倍(70.3 L/hvs.23.0 L/h),且與體重?zé)o關(guān)。一項(xiàng)對(duì)20名健康男性志愿者接受瑞馬唑侖持續(xù)輸注后的藥代動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn),當(dāng)瑞馬唑侖以不同濃度及持續(xù)時(shí)間連續(xù)輸注時(shí),顯示出其低Vss(35.4 L/h)、高清除率(1.15 L/min)及短半衰期(70 min)的特點(diǎn),且呈一級(jí)線性藥代動(dòng)力學(xué)分布[8]。

瑞馬唑侖作用機(jī)制為增強(qiáng)GABA受體包含的γ-亞單位活性而啟動(dòng)細(xì)胞膜超極化,隨后導(dǎo)致氯離子內(nèi)流增加而抑制神經(jīng)活動(dòng)[9]。通過(guò)腦電圖(EEG)、Narcotrend指數(shù)和改良警覺(jué)/鎮(zhèn)靜評(píng)分(MOAA/S)等對(duì)瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜效果進(jìn)行藥效學(xué)分析,結(jié)果顯示,其鎮(zhèn)靜起效速度,鎮(zhèn)靜深度和持續(xù)時(shí)間與劑量呈相關(guān)性[10-12]。在對(duì)健康志愿者單次遞增劑量研究中,與靜注0.075 mg/kg咪達(dá)唑侖相比,靜脈注射0.075～0.2 mg/kg瑞馬唑侖可誘導(dǎo)更快的鎮(zhèn)靜峰值(注射后1～4 min)和更深的鎮(zhèn)靜深度(MOAA/S<2分)。同時(shí),瑞馬唑侖中位恢復(fù)時(shí)間更短(5～20 min)[6]。

2 瑞馬唑侖在老年群體中的代謝特點(diǎn)

老年患者隨著年齡增大,總體液減少而脂肪組織相應(yīng)增加,導(dǎo)致藥物分布容積減少。同時(shí),血漿蛋白含量降低使游離藥物濃度增加,藥物作用強(qiáng)度增加。老年患者肝臟代謝能力明顯降低,肝藥酶合成減少,酶活性降低,這些生理變化均影響藥物代謝。此外,腎臟疾病可減少腎臟灌注,影響藥物排泄。因此,老年患者使用藥物需要謹(jǐn)慎。

最近一項(xiàng)關(guān)于瑞馬唑侖長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)肝臟細(xì)胞影響的研究結(jié)果表明,連續(xù)輸注瑞馬唑侖超過(guò)5 d,其代謝穩(wěn)定,對(duì)3D生物反應(yīng)器系統(tǒng)中肝細(xì)胞代謝活性和完整性無(wú)影響[13]。瑞馬唑侖主要經(jīng)尿液排泄,24 h持續(xù)輸注后,尿液中可檢測(cè)到超過(guò)80%的代謝產(chǎn)物[14]。瑞馬唑侖藥代動(dòng)力學(xué)特性在老年患者(中位年齡66.0歲)和年輕患者(中位年齡21.0歲)之間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。對(duì)于肝腎功能異?；颊叩乃幋鷦?dòng)力學(xué)特性的研究結(jié)果顯示,輕/中度肝功能障礙(Child-Pugh A級(jí)和B級(jí))患者與肝功能正?；颊叽x無(wú)差異,終末期腎衰竭[eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)]患者與腎功能正?；颊咚幋鷦?dòng)力學(xué)無(wú)差異。然而,對(duì)于嚴(yán)重肝功能損傷患者,隨著瑞馬唑侖用量增加,消除時(shí)間相應(yīng)延長(zhǎng)。因此,此類患者用藥劑量需根據(jù)患者情況個(gè)體化調(diào)整[16]。目前,關(guān)于瑞馬唑侖在嚴(yán)重肝功能損傷患者中應(yīng)用的臨床研究樣本量較小,未來(lái)需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)該人群進(jìn)行研究。

3 臨床麻醉應(yīng)用

3.1 消化道內(nèi)鏡檢查鎮(zhèn)靜 老年患者是消化系統(tǒng)疾病的高發(fā)人群,也是消化道內(nèi)鏡檢查的高需求人群。丙泊酚是消化道內(nèi)鏡檢查鎮(zhèn)靜常用藥物,具有起效及恢復(fù)迅速等優(yōu)勢(shì)。然而其在老年人中應(yīng)用易導(dǎo)致低血壓、呼吸循環(huán)抑制等并發(fā)癥。瑞馬唑侖在老年患者消化道內(nèi)鏡檢查中應(yīng)用優(yōu)勢(shì)突顯。一項(xiàng)比較瑞馬唑侖與丙泊酚在老年患者無(wú)痛胃腸鏡檢查中的應(yīng)用研究顯示,瑞馬唑侖誘導(dǎo)、蘇醒、離室時(shí)間均短于丙泊酚,且血壓波動(dòng)小,呼吸循環(huán)抑制發(fā)生率低[17]。消化道內(nèi)鏡檢查鎮(zhèn)靜常復(fù)合應(yīng)用阿片類藥物,Jian等[18]研究表明,在復(fù)合同種阿片類藥物的情況下,與丙泊酚相比,瑞馬唑侖低血壓、呼吸抑制發(fā)生率低。此外,針對(duì)衰弱老年患者胃鏡檢查的另一項(xiàng)研究證明,瑞馬唑侖復(fù)合阿芬太尼具有血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、呼吸抑制發(fā)生率低、恢復(fù)時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)[19]。一項(xiàng)關(guān)于結(jié)腸鏡檢查鎮(zhèn)靜的薈萃分析表明,對(duì)于美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(ASA)分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)患者,瑞馬唑侖負(fù)荷劑量2.5～5 mg為合理范圍。而對(duì)于ASA Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者,負(fù)荷劑量則應(yīng)調(diào)整為1.25～2.5 mg為宜[20]。

3.2 支氣管鏡檢查鎮(zhèn)靜 支氣管鏡檢查是呼吸系統(tǒng)疾病診斷的重要手段,老年患者對(duì)支氣管鏡檢查鎮(zhèn)靜需求逐年增加。Pastis等[21]對(duì)446例接受支氣管鏡診療的老年患者進(jìn)行研究,比較瑞馬唑侖、咪達(dá)唑侖和安慰劑的麻醉效果,結(jié)果顯示,瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜成功率遠(yuǎn)高于咪達(dá)唑侖和安慰劑。瑞馬唑侖臨床Ⅰ～Ⅲ期臨床研究多數(shù)為健康人群,為了探討瑞馬唑侖在高危人群中的應(yīng)用效果,Rex等[22]對(duì)ASA Ⅲ～Ⅳ級(jí)接受支氣管鏡檢查的患者給予瑞馬唑侖負(fù)荷劑量2.5～5 mg,追加劑量1.25～2.5 mg,同時(shí)復(fù)合阿片類藥物,結(jié)果顯示,鎮(zhèn)靜成功率可達(dá)87.1%,且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。老年患者在0.2 mg/kg瑞馬唑侖復(fù)合0.5 μg/kg芬太尼鎮(zhèn)靜下進(jìn)行支氣管鏡檢查,誘導(dǎo)蘇醒迅速,不良反應(yīng)少[23]。

3.3 全身麻醉誘導(dǎo) 老年患者對(duì)麻醉藥物敏感性增加,小劑量藥物常可能導(dǎo)致明顯的呼吸循環(huán)抑制,而全麻插管等操作促進(jìn)兒茶酚胺等釋放又可能引起心血管應(yīng)激反應(yīng)[24]。因此,老年患者全身麻醉血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)是麻醉醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。

對(duì)于瑞馬唑侖在全麻誘導(dǎo)中的劑量問(wèn)題,Oh等[25]探討了不同年齡段使用瑞馬唑侖誘導(dǎo)的ED95(95%的有效藥物劑量),老年群體的ED95為0.25 mg/kg(95%CI：0.2～0.29)。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究探討了2種劑量瑞馬唑侖(0.2 mg/kg、0.3 mg/kg)用于65歲以上老年患者全麻誘導(dǎo)時(shí)的作用效果,結(jié)果顯示,0.3 mg/kg誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜深度理想且血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)[26]。另一項(xiàng)關(guān)于瑞馬唑侖在老年患者全麻誘導(dǎo)劑量探討的研究將劑量分為0.2 mg/kg、0.3 mg/kg和0.4 mg/kg三組,結(jié)果顯示,0.3 mg/kg為適宜的誘導(dǎo)劑量,不僅患者血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn),而且不良反應(yīng)少[27]。綜上所述,0.3 mg/kg為老年患者全麻誘導(dǎo)合適劑量。

一項(xiàng)比較瑞馬唑侖和丙泊酚在老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)麻醉誘導(dǎo)中應(yīng)用的研究結(jié)果表明,應(yīng)用2種藥物后,老年患者麻醉蘇醒及拔管時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是瑞馬唑侖組術(shù)后不同時(shí)段血漿腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇水平較基線變化更小,不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低[28]。老年患者全麻誘導(dǎo)過(guò)程要維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn),Hasegawa等[29]探討了患者接受瑞馬唑侖誘導(dǎo)時(shí)心率的變化,結(jié)果顯示,瑞馬唑侖并未導(dǎo)致明顯的心率及血壓波動(dòng),可維持交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動(dòng)的平衡。主動(dòng)脈瓣狹窄老年患者麻醉挑戰(zhàn)大,麻醉管理主要目標(biāo)在于血流動(dòng)力學(xué)的相對(duì)穩(wěn)定。Nakanishi等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性觀察性研究,探討瑞馬唑侖對(duì)嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄老年患者的麻醉誘導(dǎo)作用,給藥方案為6 mg/(kg·h)瑞馬唑侖復(fù)合0.25 μg/(kg·min)瑞芬太尼泵注,結(jié)果顯示,70%的患者需要應(yīng)用血管活性藥物以維持血壓平穩(wěn),誘導(dǎo)用藥后,血壓出現(xiàn)一過(guò)性降低,但插管后可立刻恢復(fù),麻醉中并未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。該研究表明,瑞馬唑侖可以應(yīng)用于嚴(yán)重主動(dòng)脈狹窄老年患者麻醉誘導(dǎo)。老年患者發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增高,一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究探討了老年患者擇期心血管手術(shù)中瑞馬唑侖對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響,結(jié)果顯示,與其他麻醉藥物相比,瑞馬唑侖并不會(huì)增加術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31]。

4 瑞馬唑侖用于老年患者的不良反應(yīng)

在臨床應(yīng)用中,對(duì)于實(shí)施瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜的醫(yī)生資質(zhì)及監(jiān)測(cè)設(shè)備均需滿足一定要求。當(dāng)瑞馬唑侖與阿片類藥物或者其他鎮(zhèn)靜催眠藥同時(shí)應(yīng)用時(shí),要警惕潛在風(fēng)險(xiǎn),如鎮(zhèn)靜過(guò)深、呼吸抑制等[35]。瑞馬唑侖禁用于對(duì)右旋糖酐-40過(guò)敏的患者[36]。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括低血壓、缺氧、心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速等[37]?；谀壳把芯?相較丙泊酚,瑞馬唑侖在老年患者應(yīng)用心動(dòng)過(guò)緩及低血壓發(fā)生率低,且術(shù)中輔助呼吸次數(shù)明顯下降[38-39]。然而,老年患者因?qū)λ幬锩舾行栽黾?應(yīng)用過(guò)程中仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

5 結(jié)語(yǔ)與展望