龍濤,張慧丹,孟璐,宗藝璇,丁雅雪,丁啟龍

(中國藥科大學(xué)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心,江蘇 南京 211198)

水飛薊素是一種自水飛薊種子中提取的類黃酮化合物的混合物,因其具有良好的抗氧化、抗炎活性成為廣為人知的護(hù)肝藥物[1-2]。水飛薊素由多種成分共同構(gòu)成,包括水飛薊賓(silybin A&B)、異水飛薊賓(isosilybin)、水飛薊寧(silydianin)、水飛薊汀(silychristin)和其他黃酮類物質(zhì)等[2]。其中silybin A占總提取物的50%～70%[3-4]并發(fā)揮主要藥理活性,因此silybin A常作為水飛薊素的代表化合物進(jìn)行研究(下文提及的水飛薊素包含或代指水飛薊賓)。水飛薊素的低毒性使它幾乎沒有副作用,只有當(dāng)劑量超過10 g·d-1時(shí)才可能產(chǎn)生不良反應(yīng)[3]。水飛薊素過去在臨床上常作為慢性肝損傷的治療藥物和肝保健品使用,但隨著相關(guān)研究的不斷進(jìn)行,水飛薊素不再局限于肝臟疾病,研究表明水飛薊素對(duì)其他慢性疾病同樣具有治療效果,本文總結(jié)了近年水飛薊素通過其強(qiáng)大的抗氧化活性來治療氧化應(yīng)激引發(fā)的慢性疾病的藥理研究。

氧化應(yīng)激,指人體內(nèi)原本處于動(dòng)態(tài)平衡的氧化還原態(tài),因體內(nèi)外因素如年齡、致病、藥物或不健康的生活方式等,引起產(chǎn)生過多氧化態(tài)物質(zhì)——活性氧簇(reactive oxygen species ROS)將還原態(tài)物質(zhì)消耗殆盡,原本的動(dòng)態(tài)平衡趨向氧化態(tài)而引起的應(yīng)激損傷。ROS被定義為含有氧的不穩(wěn)定分子,常見的ROS種類包括單線態(tài)氧、過氧化氫(H2O2)、羥基自由基(OH-)、超氧化物(O2-)、一氧化氮(NO)和過亞硝酸根(ONOO-)等,長(zhǎng)期處于氧化應(yīng)激態(tài)會(huì)引起機(jī)體細(xì)胞功能障礙、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過氧化、DNA損傷最終導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞損傷和死亡[5]。水飛薊素可通過發(fā)揮自身強(qiáng)大的抗氧化能力來治療各類慢性疾病,因此抗氧化機(jī)制如何發(fā)揮效果是我們首先探討的重點(diǎn)。

1 水飛薊素的抗氧化作用機(jī)制

1.1 抑制ROS產(chǎn)生

1.1.1 抑制線粒體ROS產(chǎn)生 線粒體是細(xì)胞進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)的重要場(chǎng)所,同樣也是產(chǎn)生ROS的最主要內(nèi)源性來源,線粒體在呼吸氧化過程中,其產(chǎn)生的能量會(huì)以電化學(xué)勢(shì)能儲(chǔ)存于線粒體內(nèi)膜,在內(nèi)膜兩側(cè)造成質(zhì)子及其他離子濃度的不對(duì)稱分布而形成線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential,MMP)。在收到其他因素如缺氧、自噬或是病理性損傷可導(dǎo)致MMP異常下降[2,6],使得呼吸鏈中的電子與復(fù)合體Ⅰ、Ⅲ中的氧氣直接反應(yīng),形成超氧陰離子(O2-),進(jìn)而產(chǎn)生過氧化氫(H2O2)[7]。在氧化應(yīng)激受損的HepG2細(xì)胞和PC12細(xì)胞中,水飛薊素處理后可以使造模細(xì)胞的異常下降的MMP和失活的復(fù)合體得到恢復(fù)[1],并有助于調(diào)節(jié)線粒體膜的通透性和穩(wěn)定性[2]。

1.1.2 抑制ROS合成酶表達(dá) ROS的主要來源酶有：①NADPH氧化酶(NOX),NOX引起的ROS產(chǎn)生受核因子Nrf2調(diào)節(jié),核因子Nrf2是介導(dǎo)抗氧化保護(hù)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[2,8];②黃嘌呤氧化酶(XOs)：是黃嘌呤氧化還原酶的一種形式,多位于內(nèi)皮細(xì)胞中,是心臟病發(fā)作相關(guān)的缺血再灌注損傷中ROS產(chǎn)生的重要來源;③一氧化氮合酶(iNOS)解偶聯(lián)：機(jī)體受損導(dǎo)致NO釋放不完全導(dǎo)致iNOS變得解偶聯(lián)和結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,引起ROS的產(chǎn)生增加[2,5]。水飛薊素處理可以抑制NOX2/4、XOs或通過抑制iNOS的解偶聯(lián)來防止ROS過度產(chǎn)生,并且可以激活Nrf2和抑制NF-κB來調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)抑制ROS合成酶的表達(dá)與活性[2]。

1.1.3 抑制芬頓(Fenton)反應(yīng)[2]Fenton反應(yīng)是指在細(xì)胞膜轉(zhuǎn)鐵蛋白(SLC11A3)作用下,將Fe2+轉(zhuǎn)化為Fe3+,并將H2O2自發(fā)地轉(zhuǎn)化為羥基自由基(OH-),導(dǎo)致Fe3+和ROS累積的過程[9],同樣是ROS的一大來源。Fenton反應(yīng)的發(fā)生會(huì)引發(fā)細(xì)胞鐵死亡(ferroptosis)的發(fā)生以及重要器官中的鐵離子異常蓄積進(jìn)一步導(dǎo)致器官衰竭[10]。水飛薊素作為良好的金屬螯合劑和抗氧化劑,能有效地螯合游離Fe2+/3+、Cu2+等金屬離子,減少Fenton反應(yīng)的發(fā)生來發(fā)揮抗氧化作用并降低細(xì)胞鐵死亡的概率。

1.2 提高機(jī)體抗氧化功能

1.2.1 增強(qiáng)抗氧化物酶的表達(dá) 水飛薊素可通過增加抗氧化物酶體如谷胱甘肽過氧化物酶體(GPX)、谷胱甘肽合成限速酶(GCL)以及核因子(Nrf2)的表達(dá),并增強(qiáng)抗氧化物的生成如GSH的合成以及增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)活性,與多余產(chǎn)生的ROS進(jìn)行氧化還原反應(yīng)[2]。

1.2.2 改善脂質(zhì)過氧化,抑制脂質(zhì)沉積 水飛薊素處理可以促進(jìn)脂質(zhì)分解代謝和抑制脂肪生成途徑而顯著減少甘油三酯(TG)蓄積,上調(diào)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT-1)、改變過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)和膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)水平來減輕游離脂肪酸(FFAs)誘導(dǎo)的NAFLD的改善作用[11]。

1.3 清除自由基 水飛薊素自身就具有強(qiáng)大的清除自由基功能,這似乎歸功于其所有成分均含有4～6個(gè)酚羥基(Ph-OH),這個(gè)結(jié)構(gòu)給予了水飛薊素較強(qiáng)的還原性,可以直接清除體內(nèi)的氧化態(tài)自由基。經(jīng)過DPPH自由基清除測(cè)定,20-OH基團(tuán)被確定為最活躍的自由基清除功能基團(tuán),也是負(fù)責(zé)脂質(zhì)過氧化抑制活性的最重要基團(tuán)[12]。

2 水飛薊素在慢性疾病的藥理學(xué)研究

慢性疾病是指一類病程長(zhǎng),病因隱匿而復(fù)雜,且有尚未完全被確認(rèn)疾病的概括性總稱。膳食不合理、身體活動(dòng)不足、吸煙和過度飲用酒精是慢性疾病的四大致病因素,這些因素均能導(dǎo)致機(jī)體呈偏氧化應(yīng)激態(tài)進(jìn)而誘發(fā)多種慢性疾病的發(fā)展。水飛薊素具備的強(qiáng)抗氧化性讓其不再限制于護(hù)肝藥的應(yīng)用,越來越多的研究表明水飛薊素在其他慢性疾病中都可以發(fā)揮良好治療作用。包括動(dòng)脈粥樣硬化[13]、慢性阻塞性肺病[14]、腎臟疾病[15]、心血管疾病[2]、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病[16]和各類癌癥如胰腺癌[17]、胃癌[18]等疾病都有不錯(cuò)的治療效果,下面集中對(duì)這些疾病的影響機(jī)制進(jìn)行歸納闡述。

2.1 抗慢性肝損傷 作為傳統(tǒng)的護(hù)肝藥物,水飛薊素對(duì)于非酒精性脂肪肝(NAFLD)導(dǎo)致的肝炎、肝硬化等慢性肝病均具有良好的治療效果：在高膽堿、高蛋氨酸持續(xù)8周喂食誘導(dǎo)的小鼠NAFLD模型中,水飛薊素可與橘皮素(Tangeretin TG)聯(lián)用共同調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝以及提高生物利用度來增強(qiáng)水飛薊素對(duì)NASH的治療作用[19]。服用水飛薊素和維生素D和維生素E復(fù)合體(Real sil 100D?)6個(gè)月對(duì)NAFLD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激代謝標(biāo)志物、內(nèi)皮功能障礙和疾病惡化標(biāo)志物的影響結(jié)果均為改善[20]。也有研究表明水飛薊素可以逆轉(zhuǎn)果糖與脂肪共同造模的NAFLD癥狀[21],高果糖過去被認(rèn)為不會(huì)引起血糖增高,近期研究表明過度果糖攝入會(huì)刺激肝細(xì)胞脂質(zhì)的從頭生成過程,水飛薊素可通過下調(diào)脂肪生成基因的主要轉(zhuǎn)錄因子PPARγ的表達(dá)來減少果糖/游離脂肪酸(Fru/FAAs)組合導(dǎo)致的大量肝細(xì)胞甘油三酯積累。類似的發(fā)現(xiàn)水飛薊素調(diào)抗脂質(zhì)過氧化也在Vecchione等[11]建立的在脂肪變性(SS)和NASH的體外模型中,發(fā)現(xiàn)水飛薊素也可防止過多的甘油三酯積累,已經(jīng)證實(shí)了其可調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子PPAR和FAs線粒體、過氧化物酶體和ER氧化酶的表達(dá)變化,特別是改善了FFAs誘導(dǎo)的線粒體功能障礙,以及SH條件下的凋亡信號(hào)和氧化應(yīng)激標(biāo)志物。而在四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)的肝損傷中,Demiroren等[22]提出水飛薊素可改善谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF-BB)、白介素-6(IL-6)和總氧化狀態(tài)(TOS)的水平,并顯示對(duì)肝谷胱甘肽(GSH)水平、炎癥和壞死的積極作用。

2.2 抗心血管疾病 氧化應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭等心血管疾病中是關(guān)鍵致病因素之一[23],在砷誘導(dǎo)的心臟毒性模型中,水飛薊素顯示出對(duì)氧化應(yīng)激和心臟損傷顯著的保護(hù)作用,并有助于恢復(fù)心臟組織的抗氧化狀態(tài)和正常的組織學(xué)結(jié)構(gòu),這可能歸功于其抗氧化和穩(wěn)定細(xì)胞膜穩(wěn)態(tài)作用[24]。

2.3 抗代謝綜合征 許多研究揭示了水飛薊素可作為代謝綜合癥的有效治療方法,顯示了其在肥胖、胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病等代謝類疾病方面的有效性[25]。足細(xì)胞損傷是糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的主要因素,這種損傷形式至少部分是由ROS的過量產(chǎn)生引起的。蛋白尿是糖尿病患者進(jìn)展為終末期腎病的獨(dú)立臨床預(yù)測(cè)指標(biāo),而腎小球足細(xì)胞丟失是糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的早期事件[26]。研究表明水飛薊素具有糾正糖尿病腎病足細(xì)胞丟失和蛋白尿的能力,在高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷中,NOX4被證明是其ROS產(chǎn)生的主要來源,而水飛薊素至少部分的通過抑制NOX4活性和抑制足細(xì)胞中超氧陰離子的產(chǎn)生,從而實(shí)現(xiàn)抗氧化和抗凋亡作用[4]。在鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病腎病中,水飛薊素納米脂質(zhì)體治療顯著抑制炎癥相關(guān)蛋白、白介素-6(IL-6)和細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達(dá),調(diào)節(jié)JAK2/STAT3/SOCS1和TGF-β/Smad信號(hào)通路,從而對(duì)糖尿病腎病模型大鼠腎臟起到保護(hù)作用[26]。

2.4 抗腫瘤 癌癥的致病因素多是長(zhǎng)期以來不健康的生活習(xí)慣所致的正常細(xì)胞基因突變,是一種慢性積累到急性質(zhì)變的過程,水飛薊素的抗癌作用在諸多研究都有討論,但其是否與抗氧化功能有關(guān)目前尚不清楚,有趣的是,在腫瘤疾病中水飛薊素似乎并非完全通過抵抗癌細(xì)胞內(nèi)的ROS發(fā)揮作用,相反是通過引發(fā)癌細(xì)胞中的氧化應(yīng)激來產(chǎn)生治療效果。對(duì)于前列腺癌,水飛薊素通過激活線粒體上附著的NOX4,產(chǎn)生更多的ROS導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)遭到破壞進(jìn)一步引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來誘導(dǎo)PC-3前列腺癌細(xì)胞凋亡[27];對(duì)于胰腺癌：水飛薊素能顯著誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS,進(jìn)一步激活JNK/SAPK促進(jìn)SW1990人胰腺癌細(xì)胞的凋亡和促自噬信號(hào)傳導(dǎo)[19];另外還有研究表明可用于減少化療和放射治療的副作用,提高各種癌癥類型的抗癌效果,特別是在胃腸癌中,并且重點(diǎn)提出水飛薊素這內(nèi)黃酮類化合物與胃腸道吸收交叉的情況也能通過激活KEAP1/NRF2/ARE和抑制NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗氧化作用而非清除自由基[28];Kim等[29]提出水飛薊素通過抑制p-ERK和激活p-p38和p-JNK而抑制AGS胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)。另外在肝癌[30]研究中,水飛薊素可以減少肝癌造模大鼠肝臟MDA的產(chǎn)生,增加肝臟GSH含量,并提高肝臟抗氧化酶活性,其機(jī)制是通過抑制HGF/c-Met、Wnt/β-catenin以及 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路來產(chǎn)生的。在肺癌研究中,Wu等[31]證明水飛薊素抑制MDSC的浸潤和功能,從而通過升高Th1相關(guān)細(xì)胞因子(IFN-g、IL-2)促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng),降低IL-10水平,增強(qiáng)CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞的浸潤和功能,從而抑制小鼠Lewis肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2.5 抗神經(jīng)退行性疾病 機(jī)體衰老是神經(jīng)退行性疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,衰老過程中ROS的積累是神經(jīng)系統(tǒng)受損的主要原因。受 ROS 影響的靶標(biāo)包括細(xì)胞核和線粒體 DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、鈣穩(wěn)態(tài)、線粒體動(dòng)力學(xué)和功能、細(xì)胞結(jié)構(gòu)、受體運(yùn)輸和內(nèi)吞作用以及能量穩(wěn)態(tài)。通過引起神經(jīng)細(xì)胞毒性、誘發(fā)多巴胺紋狀體功能喪失以及淀粉樣蛋白β(Aβ)和過度磷酸化Tau蛋白的產(chǎn)生和積累,最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展[32]。水飛薊素可以通過干預(yù)氧化還原態(tài)來發(fā)揮抗神經(jīng)退行性疾病作用,但是鑒于衰老模型的高造模成本和較低成功率,神經(jīng)退行性疾病模型多采用藥物急性造模,下面列舉了水飛薊素針對(duì)體外神經(jīng)系統(tǒng)受損模型的治療機(jī)制。

2.5.1 抗神經(jīng)毒性作用 在丙烯酰胺誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞神經(jīng)毒性體外模型中,水飛薊素可以通過清除PC12細(xì)胞內(nèi)的ROS并參與激活GSH代謝的Nrf2-Gpx-GCLm/GCLc信號(hào)通路來發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能[17]。另外,在硝普鈉誘導(dǎo)的亞硝化應(yīng)激損傷中,水飛薊素可以通過其強(qiáng)大的清除自由基功能增加PC12細(xì)胞的MMP和ATP水平來減輕損傷程度。

2.5.2 抗帕金森病(PD)作用 內(nèi)毒素(LPS)是最廣泛的PD體外模型[33]神經(jīng)毒性誘導(dǎo)劑。在該模型中,水飛薊素主要通過其抗氧化和抗炎作用,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活來保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性;水飛薊素還可以減少超氧陰離子(O2-)和TNF-α的產(chǎn)生,同時(shí)抑制一氧化氮合酶(iNOS)活性;通過下調(diào)NF-κB途徑減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、減少白細(xì)胞募集或細(xì)胞存活,在炎癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用,水飛薊素還能對(duì)NF-κB及其下游MAPK通路p38的構(gòu)成造成抑制作用[16]。

2.5.3 抗阿爾茲海默癥(AD)作用 在腸-腦軸領(lǐng)域研究中,Shen等[34]發(fā)現(xiàn)水飛薊素可能通過調(diào)節(jié)腸道微生物群發(fā)揮對(duì)AD模型小鼠發(fā)揮治療作用。表明水飛薊素可能可以減輕APP/PS1小鼠的記憶障礙,同時(shí)對(duì)腸道微生物區(qū)系組成有調(diào)節(jié)作用,提出了通過干預(yù)腸-腦軸起到改善AD癥狀的可能性。

2.6 抗病毒作用 在水飛薊素的抗病毒研究中：水飛薊素自用于醫(yī)療以來就被發(fā)現(xiàn)其可以抵抗鵝膏菌毒素,其具有阻止鵝膏菌毒素進(jìn)入肝細(xì)胞的能力,研究表明蘑菇鵝膏菌中毒后大約48 h內(nèi)給予水飛薊素似乎是防止肝損傷惡化的有效措施[35],但其具體抗病毒機(jī)制與抗氧化作用是否有關(guān)在這篇報(bào)道中尚未提及。腸道病毒A71(EV-A71)是一種主要的神經(jīng)毒力因子,可導(dǎo)致嚴(yán)重的手足口病(HFMD),并與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和死亡有關(guān),Labani等[36]證實(shí)水飛薊素通過與VP1相互作用,擾亂病毒的附著和剝離,從而抑制EV-A71,并且發(fā)現(xiàn)在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中具有發(fā)揮細(xì)胞外抗病毒作用的額外優(yōu)勢(shì)。馬亞羅病毒(MAYV)誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激是MAYV誘導(dǎo)甲型病毒的主要致病機(jī)制,水飛薊素作為抗氧化藥物在其中發(fā)揮抗病毒作用[37],這可能也是水飛薊素抵抗類似乙型肝炎病毒(HCV)等的作用機(jī)制,這也提示了水飛薊素的抗氧化性在抵抗病毒進(jìn)入人體后發(fā)揮損傷機(jī)制前的可能性,為研究水飛薊素抗病毒性作用機(jī)制提供了新的思路。

2.7 針對(duì)其他非典型慢性病

2.7.1 抗慢性并發(fā)癥 許多慢性疾病并不直接引起機(jī)體的嚴(yán)重?fù)p傷,而是通過影響機(jī)體處于偏氧化應(yīng)激應(yīng)激態(tài),互相串?dāng)_其他疾病互相惡化。如糖尿病是心血管疾病發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素,包括冠心病(CAD)、中風(fēng)和外周動(dòng)脈疾病[38],氧化應(yīng)激損傷在這些病癥中都是關(guān)鍵致病因素,水飛薊素的抗氧化能力對(duì)這些疾病都有良好的治療或預(yù)防效果。心腎綜合征是腎器官的損傷引起血液流變導(dǎo)致心臟器官受損的主要原因,在慢性腎功能衰竭中,心血管疾病是死亡的主要原因,心臟和腎臟的表現(xiàn)是密切相關(guān)的,其中之一的急性或慢性功能障礙不可避免地反映在另一方,當(dāng)其中某一器官衰竭時(shí),會(huì)進(jìn)而啟動(dòng)或加重另一器官的衰竭與病變,Abdelsalam等[38]提出水飛薊素和葡萄籽提取物可以顯著激活大鼠中Nrf2/Keap1通路,進(jìn)而上升抗氧化能力來抵抗阿霉素(DXR)體內(nèi)誘導(dǎo)的心腎功能衰竭,盡管二者單一使用的效果不顯著。腦血管異常生成[39]是糖尿病患者的并發(fā)癥之一,其原因是糖尿病引起的全身性的氧化應(yīng)激,在糖基化終產(chǎn)物(AGE)誘導(dǎo)的腦內(nèi)皮細(xì)胞體外糖尿病模型中,發(fā)現(xiàn)水飛薊素可能通過下調(diào)腦內(nèi)皮細(xì)胞中糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)減少了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的釋放來發(fā)揮對(duì)腦血管的保護(hù)作用。

2.7.2 慢性腸炎 炎癥性腸病(IBD)與ROS的過度產(chǎn)生密切相關(guān),Nguyen等[40]開發(fā)的新型水飛薊素納米制劑——含二氧化硅氧化還原納米粒(SiRNP),可以有效地改善水飛薊素在血液中的吸收,并將其輸送到結(jié)腸靶組織來提高水飛薊素的生物利用度。在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的體內(nèi)小鼠腸炎模型中,其清除2,2-二苯基-1-苦基肼自由基、抑制一氧化氮和促炎細(xì)胞因子的釋放,顯著提高體內(nèi)外抗氧化、抗炎能力,并且效果優(yōu)于游離水飛薊素和對(duì)照水飛薊素納米粒。

2.7.3 慢性肺炎 除肝臟外,腦和肺是氧化應(yīng)激風(fēng)險(xiǎn)最高的兩個(gè)最易受影響的重要器官[41]。肺是大氣和生物體間進(jìn)行氣體交換的第一器官,最容易受到氧化應(yīng)激的影響,也是低壓缺氧的第一反應(yīng)器,Paul等[41]采用包裹50 mg·kg-1的水飛薊素均質(zhì)水懸浮液作用缺氧模型SD大鼠,顯著上調(diào)過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和還原型谷胱甘肽,成功地將ROS降低,并增強(qiáng)抗氧化防御。在油酸誘導(dǎo)的慢性肺損傷模型中[42],水飛薊素具有保護(hù)肺免受氧化應(yīng)激作用,因其能夠減少一氧化氮的產(chǎn)生,減少炎癥細(xì)胞的浸潤,抑制髓過氧化物酶的活性,降低促炎介質(zhì),并顯示出類似的增強(qiáng)抗氧化防御酶系表達(dá)功能。

2.7.4 慢性皮膚病 紫外線(295～400 nm)波長(zhǎng)刺激皮膚引發(fā)損傷類型主要是ROS的生成。Vostálová等[43]研究結(jié)果表明,通過測(cè)定水飛薊素抗氧化和紫外線屏蔽性能,發(fā)現(xiàn)水飛薊素及其黃酮類化合物可能是有效的皮膚保護(hù)劑,可以抵御全光譜太陽輻射的有害影響,包括減緩皮膚老化;另外Pientaweeratch等[44]的研究也證實(shí)了水飛薊素具有較強(qiáng)抗彈性蛋白酶功能,再結(jié)合其本身的抗氧化作用,在抗皮膚衰老方面也有顯著效果。

3 總結(jié)與展望

水飛薊素作為傳統(tǒng)的護(hù)肝藥物幾乎對(duì)人體沒有毒性,本身具有強(qiáng)大的抗氧化、抗炎/抗纖維化、抗腫瘤、抗病毒、保護(hù)心臟和改善代謝綜合征等作用。其中最主要的抗氧化作用對(duì)于氧化應(yīng)激引起的各類慢性疾病都有展現(xiàn)出良好的治療效果,臨床用途和抗氧化研究前景十分廣闊。但其生物利用度問題限制了該藥物的使用,如何采用最經(jīng)濟(jì)的制劑方法或是藥物聯(lián)用方法來補(bǔ)足藥劑學(xué)的短板是重中之重。今后的研究重點(diǎn)可以側(cè)重于水飛薊素在臨床體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的研究,以及體內(nèi)游離水飛薊素的不同靶器官的抗氧化機(jī)制的差異。