連樂(lè)燊 蔣紫云 劉城鑫 周謹(jǐn)希 劉小虹△

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)東莞醫(yī)院，廣東 東莞 523000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不可逆的持續(xù)氣流受限和進(jìn)行性加重為病變特征的慢性氣道炎癥性疾病，以反復(fù)咳嗽咳痰、氣促為主要癥狀表現(xiàn)[1]。本病歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”等范疇。慢性阻塞性肺疾病急性加重，又稱(chēng)AECOPD，是指由于慢性氣道炎癥的加重，導(dǎo)致患者癥狀、體征變異超過(guò)日常范圍，需要增加額外治療[1-2]。研究[3]表明痰熱郁肺是AECOPD最常見(jiàn)的證型，是最主要的病機(jī)病證。本研究收集廣東省名中醫(yī)劉小虹教授的經(jīng)驗(yàn)處方，采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)工具，分析劉小虹教授治療痰熱郁肺型AECOPD用藥規(guī)律。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例來(lái)源 利用劉小虹教授2020年5月17日至2022年5月16日期間在東莞市中醫(yī)院查房和門(mén)診中治療痰熱郁肺證AECOPD的中藥湯劑處方，并逐一篩選，對(duì)于高度重合的處方予以剔除。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合慢性阻塞性肺疾病急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]；②符合痰熱郁肺辨證標(biāo)準(zhǔn)[4]；③病歷書(shū)寫(xiě)詳細(xì)，四診資料齊全，且結(jié)果表明治療有效。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他重大疾病的病例，如嚴(yán)重心功能不全、肺癌、休克、多臟器功能衰竭等；②不符合痰熱郁肺辯證標(biāo)準(zhǔn)的病例；③病歷書(shū)寫(xiě)及四診資料不齊全，不能得出結(jié)論的病例。

1.4 數(shù)據(jù)處理 由2名研究者分別將數(shù)據(jù)錄入Microsoft Excel 軟件中，并進(jìn)行數(shù)據(jù)校正、核實(shí)及規(guī)范化處理。將規(guī)范化處理后的數(shù)據(jù)同步錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)，并執(zhí)行藥物頻次和藥物功效分類(lèi)統(tǒng)計(jì)、藥物關(guān)聯(lián)分析、內(nèi)在核心組合及新方組合聚類(lèi)等功能。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次及藥物功效分類(lèi) 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共錄入202首處方，包含2155味中藥。用藥頻次由高到低依次為黃芩、杏仁、桑白皮、瓜蔞、甘草、半夏、浙貝母、葶藶子、麻黃、紫蘇子等，使用頻次≥20次的藥物共有28味，使用頻次≥50次的藥物共有14味，詳見(jiàn)表1。主要藥物功效分類(lèi)的使用頻次由高到低依次為化痰藥、清熱藥、止咳平喘藥、解表藥、利水滲濕藥、活血藥、瀉下藥、行氣藥、補(bǔ)氣藥、養(yǎng)陰藥、息風(fēng)藥等。詳見(jiàn)表2。

表1 痰熱郁肺型AECOPD用藥頻次統(tǒng)計(jì)表

表2 痰熱郁肺型AECOPD主要藥物功效分類(lèi)表

2.2 藥物配伍模式及關(guān)聯(lián)規(guī)則 藥物配伍模式及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析采用 Apriori 算法，支持度越高，越能反應(yīng)核心藥物之間的規(guī)律[5]，根據(jù)實(shí)際情況將支持度設(shè)為0.30；置信度表示當(dāng)“→”左側(cè)的藥物出現(xiàn)時(shí)，“→”右側(cè)藥物同時(shí)出現(xiàn)的概率，由于本研究藥物關(guān)聯(lián)較緊密，故置信度設(shè)置為0.80。由此得出頻次≥60次的藥對(duì)共23對(duì)，如“黃芩+杏仁”“黃芩+桑白皮”“黃芩+瓜蔞”“杏仁+桑白皮”“杏仁+瓜蔞”“半夏+黃芩”“半夏+杏仁”“黃芩+甘草”“黃芩+杏仁+桑白皮”等，見(jiàn)表3。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則按置信度大小排列依次為“梔子→黃芩”“半夏、紫蘇子、桑白皮→杏仁”半夏、黃芩、桑白皮→杏仁”“紫蘇子、黃芩、杏仁→桑白皮”“半夏、紫蘇子、杏仁→桑白皮”“紫蘇子、黃芩、桑白皮→杏仁”“半夏、黃芩、瓜蔞→杏仁”“紫蘇子、黃芩→桑白皮”等。具體見(jiàn)表 4。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化可視圖如圖1所示。

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化可視化圖(支持度≥0.30、置信度≥0.80)

表3 痰熱郁肺型AECOPD的藥物配伍模式表(支持度≥0.30)

表4 痰熱郁肺型AECOPD藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則表(置信度≥0.80)

2.3 層次聚類(lèi)分析(內(nèi)在核心組合及新方)根據(jù)實(shí)際情況，當(dāng)設(shè)置相關(guān)度為7，懲罰度為2 時(shí)，得出的核心組合及新方組合規(guī)律比較符合臨床實(shí)際[6]，結(jié)果見(jiàn)表5、表6。并繪制新方組合的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖，如圖2所示。

圖2 新方組合網(wǎng)絡(luò)化可視化圖

表5 痰熱郁肺型AECOPD的內(nèi)在核心組合

表6 痰熱郁肺型AECOPD的新方組合表

3 討論

AECOPD是指COPD慢性氣道炎癥的急性加重，是病程發(fā)展中的重要事件，而且是影響健康的主要疾病狀態(tài)[7]，多由于肺部細(xì)菌感染引起[8]。急性加重經(jīng)常表現(xiàn)為原有咳嗽、咯痰癥狀的加重，痰增多而且出現(xiàn)膿性痰。中醫(yī)辨證屬于“痰熱郁肺”的證型，已有研究[3]顯示AECOPD最常見(jiàn)的證型為痰熱郁肺，最常見(jiàn)的證素為痰和熱。劉小虹教授常用于痰熱郁肺型的主要方劑有桑白皮湯、清金化痰湯、麻杏石甘湯、千金葦莖湯。桑白皮湯具有清肺降氣，化痰止嗽之功效，主治痰熱旺盛而作喘的患者；清金化痰湯重用化痰藥，能清肺化痰，適合痰熱郁肺、痰黃粘稠難咯的患者；麻杏石甘湯解表平喘，一般在應(yīng)用時(shí)多加入清熱化痰之品，適于外感風(fēng)寒內(nèi)有痰熱，氣喘明顯的患者；千金葦莖湯在清熱化痰之余擅于祛瘀排膿，適于痰熱郁肺兼有血瘀，或者合并肺癰的患者，臨床報(bào)道以上方劑應(yīng)用于痰熱型AECOPD均有較好的療效[9-11]。說(shuō)明劉小虹教授治療痰熱郁肺型AECOPD手法豐富，思想靈活，抓住痰熱郁肺的主要病機(jī)，根據(jù)痰熱表現(xiàn)出來(lái)的不同主癥，或咳，或痰，或喘，遣方會(huì)有不同的側(cè)重，臨床收效良好。

3.1 用藥頻次及藥物功效分析 研究劉小虹教授用藥規(guī)律顯示，其常用黃芩、杏仁、桑白皮、瓜蔞、甘草、半夏、浙貝母、葶藶子、麻黃、紫蘇子等藥物，主要有清熱化痰、止咳平喘的功效。在藥物功效分類(lèi)統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，以解表、通腑、行氣活血、補(bǔ)氣、養(yǎng)陰等治法為指導(dǎo)的相關(guān)藥物也是劉小虹教授治療痰熱郁肺型AECOPD中常見(jiàn)的佐入，分析原因考慮：①AECOPD多由感受外邪引起，常伴表證，故需使用解表藥，常用的有麻黃、枇杷葉、蟬蛻、薄荷、牛蒡子等藥物，其中麻黃既發(fā)汗解表又宣肺平喘，最為常用；②“肺與大腸相表里”，AECOPD尤其是痰熱郁肺型患者常伴有便秘等腑氣不通的癥狀[12]，故常用大黃，清熱瀉下、破滯活血，另外瓜蔞仁、桃仁、杏仁既化痰又潤(rùn)腸通便，也常應(yīng)用；③久病難免痰瘀交阻，故酌情采用行氣活血之品，如柴胡、丹參、赤芍等；痰熱易耗氣傷陰，因此麥冬、黃芪、太子參也常佐用于方中，寓有養(yǎng)陰潤(rùn)肺、益氣除痰的含義；④利水滲濕藥的主要代表為茯苓、薏苡仁，可健脾滲濕化痰；息風(fēng)藥主要代表為僵蠶、地龍，有清熱化痰、息風(fēng)平喘的功效。結(jié)果說(shuō)明劉小虹教授辨治痰熱郁肺型AECOPD，不拘泥于清熱化痰、止咳平喘的治法，體現(xiàn)其辨證論治的靈活性。

3.2 藥物配伍模式及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 研究為集中體現(xiàn)劉小虹教授治療痰熱郁肺型AECOPD的核心用藥規(guī)律，設(shè)置了較高的支持度和置信度。結(jié)果顯示多為清熱藥、化痰藥、止咳平喘藥的配伍，其中黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，擅長(zhǎng)清除上焦之火；杏仁降氣止咳平喘、潤(rùn)腸通便；桑白皮瀉肺平喘、行水消腫，此三味中藥是用藥頻次最高的藥物，三者的互相配伍能增加清熱瀉肺平喘的功效。

3.3 內(nèi)在核心組合及新方分析 根據(jù)臨床實(shí)際情況，當(dāng)設(shè)置相關(guān)度為7，懲罰度為 2 時(shí)，得到10個(gè)內(nèi)在核心組合以及5首新方。經(jīng)方治療肺脹痰熱郁肺證治法以清瀉痰熱，宣肺平喘為主，多用越婢加半夏湯或桑白皮湯加減。然臨床罕見(jiàn)典型痰熱患者，或痰熱偏盛，或兼具他證，故本研究從劉小虹教授常用遣方用藥入手，為臨床治療復(fù)雜的肺脹痰熱郁肺證患者提供一定理論依據(jù)。

從功效主治上看，新方1與越婢加半夏湯更為接近，外感是誘發(fā)肺脹急性發(fā)作的重要因素，新方1則以枇杷葉、連翹、金銀花疏風(fēng)清熱解毒，佐以雞內(nèi)金健脾消食，二者均有疏散風(fēng)邪之效，但新方1則直接使用3味疏散風(fēng)熱藥體現(xiàn)清宣衛(wèi)表熱邪之意，并注重固護(hù)后天之本，更契合肺脹痰熱郁肺中“外感風(fēng)熱、肺氣不宣”的病機(jī)，體現(xiàn)劉小虹教授面對(duì)痰熱兼外感風(fēng)熱的肺脹以“清宣培土”的遣方特點(diǎn)。

新方2與桑白皮湯均有瀉肺平喘之效，但桑白皮湯取甘寒力緩之桑白皮，長(zhǎng)于瀉肺降火，并無(wú)滌飲利水之品；而新方2以苦辛大寒之葶藶子瀉肺開(kāi)閉之余，更善滌蕩肺中水飲，佐大黃通腑利水，白果斂肺定喘，祛痰之力稍遜然滌飲之效更強(qiáng)。且《證治要訣》有云：“治痰之法，不可徒去其濕，必以補(bǔ)氣為先。”故新方2入白術(shù)健脾益氣，本方更適用于痰熱郁肺，喘息難臥，兼見(jiàn)飲證的患者。

肺脹總以痰瘀互結(jié)者為多[13]。痰、瘀、虛互為因果，致使本病反復(fù)發(fā)作，病情逐漸加重。新方3、4均重視從瘀論治肺脹痰熱郁肺證；新方3以蒲公英、大青葉清熱解毒，在遵循痰熱郁肺證清化熱邪的基礎(chǔ)上重視虛、瘀證候，加以黨參、黃芪、丹參、赤芍合用益氣活血，固本扶正。新方4則以千金葦莖湯加陳皮、生石膏組成，較千金葦莖湯而言，新方4以生石膏與葦莖合用益其清瀉肺熱之效，再入陳皮配合薏仁健脾祛濕化痰，體現(xiàn)了《證治要訣》中益氣佐以化痰的治痰之法。新方3適用于虛實(shí)夾雜，痰熱郁肺的肺脹患者；新方4則更契合熱象偏盛，兼有血瘀的痰熱郁肺證患者。

新方5組方思路類(lèi)似桑白皮湯，均以桑白皮瀉肺平喘，佐以杏仁、蘇子等藥物化痰，但新方5較桑白皮湯加用麥冬增益養(yǎng)陰功效，而無(wú)梔子、黃芩、黃連等藥物，清熱之力遜于桑白皮湯，適于肺脹痰濁偏盛、陰傷津虧的痰熱郁肺證患者。

綜上，劉小虹教授在治療AECOPD的遣方中立足臨床，重視外感這一引起AECOPD的常見(jiàn)誘因，在經(jīng)方治法的基礎(chǔ)上活用“清宣”之法；且不桎梏于常規(guī)實(shí)證瀉相應(yīng)實(shí)邪的治法，從飲、瘀、虛3方面入手，通過(guò)葶藶子易桑白皮，合用大黃滌蕩水飲，斷生痰之源；并重視從瘀論治肺脹及扶正祛邪，對(duì)千金葦莖湯加減治療肺脹痰熱血瘀錯(cuò)雜的復(fù)雜證候做出了的嘗試，其經(jīng)驗(yàn)值得臨床參考。