吳文明 王 甜 胡建新

江西省人民醫(yī)院(南昌醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)藥學(xué)部，江西 南昌 330006

天仙果[FicuserectaThunb. var.beecheyana(Hook. et Arn.)King]為桑科(Moraceae)榕屬(Ficus)植物，多年生落葉小喬木或灌木，又名大號(hào)牛奶仔、牛奶柴、牛奶繩、牛乳繩[1-2]，最早記載于《本草綱目》[3]，主要分布于浙江、江西、福建、湖北、湖南、廣東、廣西和臺(tái)灣等地[4]。天仙果為畬族常用的畬藥，其根、莖、葉、果實(shí)皆有藥用價(jià)值，根為主要藥用部位，性溫、味甘、淡、無毒，具有補(bǔ)中益氣、健脾化濕、行氣活血、強(qiáng)筋壯骨、祛風(fēng)通絡(luò)和清熱解毒等功效，主治風(fēng)濕痹痛、貧血、月經(jīng)不調(diào)、脫肛、骨結(jié)核、皮膚搔癢、跌打損傷和勞倦乏力等[5-8]。其莖、果多認(rèn)為與根的藥用功效一致，葉對(duì)關(guān)節(jié)炎、腎炎、骨質(zhì)疏松等疾病具有藥用價(jià)值。天仙果根除藥用之外，在浙南山區(qū)、武夷山地區(qū)還被用作烹制菜肴的調(diào)味品、保健品[9-10]；其嫩葉也被當(dāng)做一種野菜食用[11]。目前，已有許多學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了現(xiàn)代化研究，旨在闡明其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，為臨床用藥提供科學(xué)依據(jù)。因此，對(duì)畬藥天仙果的化學(xué)成分及藥理活性進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，為民族藥更好的研究、利用和開發(fā)提供參考。

1 化學(xué)成分研究

目前，天仙果的根、莖、葉、果實(shí)都有相關(guān)的化學(xué)成分研究，提取天仙果化學(xué)成分的溶劑主要為乙醇和甲醇，分離的手段主要有硅膠色譜法和高效液相色譜法，鑒定的天仙果主要成分有苯丙素類、黃酮、三萜、甾體和酚酸類等。其中，苯丙素類、黃酮及酚酸類為天仙果的主要成分及可能的活性物質(zhì)。

1.1 苯丙素類 苯丙素類是目前從天仙果中分離鑒定的最多的一類化合物，已從其根和葉中共鑒定了16個(gè)化合物?；衔?～5的結(jié)構(gòu)為較為少見的苯丙素類衍生物，其中，化合物1為新天然產(chǎn)物，2和4為新化合物。6為雙四氫呋喃型木脂素，7～10為香豆素類，11～16為簡單苯丙素類化合物，皆為簡單的C6-C3結(jié)構(gòu)，分子式見表1，結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 天仙果中苯丙素類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

表1 從天仙果中分離得到的化合物歸納表

1.2 黃酮類 黃酮類化合物普遍存在于榕屬植物中，且具有多種藥理活性，亦為天仙果的主要化學(xué)成分之一[12-13]。到目前為止，共分離鑒定了7個(gè)黃酮類化合物，其中17～20為異戊二烯化的黃酮，其結(jié)構(gòu)中C6-C7-C8位有一個(gè)異戊二烯和一個(gè)甲基吡喃環(huán)，化合物18和20為新化合物。21和22為黃酮苷，其糖部分為C6位的蘆丁糖，23為黃烷類化合物，分子式見表1，結(jié)構(gòu)式如圖2所示。

圖2 天仙果中黃酮、三萜、甾體、酚酸和脂肪酸酯類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

1.3 三萜和甾體類 三萜類化合物亦為榕屬植物的主要化學(xué)成分之一[12]，但目前從天仙果中僅分離鑒定了2個(gè)三萜類化合物24和25，結(jié)構(gòu)類型分別為羽扁豆烷型(lupanne)和烏蘇烷型(ursane)?；衔?6～29為甾體類化合物，其基本母核為膽甾烷，分子式見表1，結(jié)構(gòu)式如圖2所示。

1.4 酚酸類 天仙果含有大量的酚酸類成分，可能是其抗氧化的主要活性成分[14]。目前已從其根和枝中鑒定了12個(gè)酚酸類化合物(30～41)，分子式見表1，結(jié)構(gòu)式如圖2所示。

1.5 其他類 天仙果還含有脂肪酸酯類、單糖、多糖類等化學(xué)成分。唐克華等[15]采用堿化介質(zhì)中微波提取的方法提取了天仙果果實(shí)中的多糖，通過大孔樹脂純化，以及紙層析和硅膠G薄板層析分析表明天仙果多糖為復(fù)合多糖，可能由三個(gè)均一多糖組分組成。余繼宏等[16]采取鹽酸溶液萃取、酒精沉析制取了天仙果果膠，其基本結(jié)構(gòu)是D-吡喃半乳糖醛酸。

2 藥理作用研究

2.1 抗炎活性 Yoon等[24]研究發(fā)現(xiàn)天仙果葉甲醇提取物的正己烷、乙酸乙酯部位在濃度為100 μg/mL時(shí)能夠顯著抑制IL-1β誘導(dǎo)人骨肉瘤細(xì)胞MG-63產(chǎn)生炎癥因子IL-6、COX-2和PGE2，且能夠十分顯著地抑制RANKL誘導(dǎo)RAW 264.7細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化。這些結(jié)果表明，天仙果葉對(duì)骨質(zhì)疏松因子有顯著影響，并可能開發(fā)成為一種抗骨質(zhì)疏松的藥物。張秋萍等[25]采用弗氏完全佐劑型關(guān)節(jié)炎模型，對(duì)藥食同源的天仙果根預(yù)防關(guān)節(jié)炎的作用進(jìn)行了藥效學(xué)研究，結(jié)果顯示天仙果根以醇提、醇提水沉組效果最佳，且不影響大鼠體重的正常增長，表明了天仙果與肉類煲湯預(yù)防關(guān)節(jié)炎具有科學(xué)性。Ham等[18]研究發(fā)現(xiàn)天仙果葉80%乙醇提取物的CH2Cl2組分(CFE)能夠最有效地抑制LPS介導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中NO的產(chǎn)生。通過免疫印跡和PCR實(shí)驗(yàn)證明，CFE主要是通過抑制iNOS、COX-2、TNF-α、IL-1β和IL-6的產(chǎn)生，對(duì)LPS介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用。從CFE中分離鑒定的化合物丁香樹脂醇(化合物6)和6，7-呋喃-5-甲氧基氫香豆素酸(化合物8)，能顯著的抑制LPS介導(dǎo)的PGE2的產(chǎn)生，可作為開發(fā)抗炎和抗傷害藥物的先導(dǎo)化合物。

2.2 抗腫瘤及細(xì)胞毒活性 Yoon等[24]采用MTT法研究發(fā)現(xiàn)，天仙果葉氯仿萃取部位在100 μg/mL時(shí)對(duì)MG-63細(xì)胞及RAW 264.7細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒性，對(duì)細(xì)胞生長的抑制率分別約為75%和10%。Yen等[14]采用MTT法研究發(fā)現(xiàn)天仙果根乙醇提取物(100μg/mL)能夠誘導(dǎo)人腫瘤細(xì)胞HL-60發(fā)生凋亡，凋亡率達(dá)到80%。其誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞凋亡主要發(fā)生在亞G1期，且呈時(shí)間和劑量依賴性，作用機(jī)制是通過跨膜蛋白Fas和誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞線粒體膜電位的喪失，從而導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡或壞死。Abullah Al Faysal等[26]采用鹽水蝦無節(jié)幼體致死程度的方法(brine shrimp lethality bioassay，BSLB)對(duì)天仙果果實(shí)甲醇總提取物、石油醚部位、氯仿部位、四氯化碳部位及水部位進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)試，結(jié)果顯示以上各部位的LC50值分別為(1.50±0.06)μg/mL、(1.43±0.035)μg/mL、(1.20±0.028)μg/mL、(1.29±0.012)μg/mL、(1.99±0.07)μg/mL，具有一定的細(xì)胞毒性，活性稍弱于硫酸長春新堿[陽性對(duì)照，LC50=(0.45±0.003)μg/mL]。

2.3 抗氧化活性 Yen等[14]使用ORAC法和TEAC法分別測(cè)定天仙果根乙醇提取物和水提物的抗氧活性，結(jié)果顯示，乙醇提取物和水提物的氧自由基吸收值(Trolox當(dāng)量，μM/g提取物)分別為45.0和33.3，總抗氧化能力(Trolox當(dāng)量，μM/g提取物)分別為38.9和17.3。Abullah Al Faysal等[26]采用DPPH法評(píng)價(jià)了天仙果果實(shí)甲醇提取物及各極性部位的抗氧化活性，其中乙酸乙酯部位的活性最好，IC50值為(7.35±0.08)μg/mL，抗氧化活性較好，各部位的抗氧化活性強(qiáng)弱與黃酮含量成正比，表明抗氧活性的主要成分為黃酮類化合物。

2.4 抗老年癡呆活性(神經(jīng)保護(hù)作用) Eunjin Sohn等[20]研究發(fā)現(xiàn)天仙果葉乙醇提取物(EEFE)通過延長自發(fā)交替和步入潛伏期的時(shí)間，對(duì)東莨菪堿(SCO)誘導(dǎo)記憶障礙的小鼠模型的記憶障礙有改善作用。其作用機(jī)制是EEFE通過激活Nrf2/HO-1通路對(duì)抗SCO誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和腦損傷而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，以及促進(jìn)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)磷酸化而發(fā)揮增強(qiáng)記憶的作用。基于天仙果葉乙醇提取物的神經(jīng)保護(hù)作用，Eunjin Sohn等[21]對(duì)其防治阿爾茨海默病(AD)做了深入的研究，采用Aβ誘導(dǎo)的AD小鼠模型研究表明EEFE的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制與降低Aβ組小鼠腦組織中的神經(jīng)元損失和神經(jīng)元核(NeuN)的表達(dá)，和逆轉(zhuǎn)AD樣小鼠腦裂解物cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)磷酸化，以及降低腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF蛋白的水平有關(guān)。EEFE顯著抑制Aβ組小鼠腦組織中的炎癥細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α以及小膠質(zhì)細(xì)胞激活標(biāo)志物-離子化鈣結(jié)合接頭分子1 (iba-1)的表達(dá)，是其抗神經(jīng)炎癥的作用機(jī)制。目前的研究表明，EEFE 可能是一種令人鼓舞的植物資源，并可以作為一種有效的神經(jīng)藥理學(xué)候選藥物來對(duì)抗神經(jīng)退行性疾病。

2.5 其他活性 Park Sung Hwan等[23]發(fā)現(xiàn)天仙果枝的70%乙醇提取物的乙酸乙酯萃取部位具有酪氨酸激酶抑制活性，IC50為75.7 μg/mL，活性好于陽性對(duì)照熊果苷(IC50=87.4 μg/mL)。從乙酸乙酯部位分離出來的化合物30和34對(duì)蘑菇酪氨酸酶具有較強(qiáng)的抑制活性，IC50值分別為0.98 mmol/L和0.66 mmol/L。Abullah Al Faysal等[26]研究發(fā)現(xiàn)天仙果果實(shí)甲醇提取物及各部位都有不同程度的溶栓活性，四氯化碳和水部位活性較強(qiáng)，溶栓率分別為(27.53±0.41)%、(26.38±1.03)%，活性強(qiáng)于陽性對(duì)照鏈激酶[溶栓率為(65.16±0.064)%]。陳旭波等[27]研究發(fā)現(xiàn)天仙果枝葉的乙醇提取物對(duì)綠豆象具有顯著的熏蒸活性，平均死亡率達(dá)90%，與農(nóng)藥毒死蜱沒有顯著性差異(P>0.05)，表明其具備開發(fā)植物源農(nóng)藥的潛力，殺蟲潛能值得更進(jìn)一步的研究。

3 臨床應(yīng)用

天仙果為畬族常用畬藥，其臨床應(yīng)用在民間廣為流傳。雷后興等[1-2]在《中國畬族醫(yī)藥學(xué)》《中國畬藥學(xué)》中附方，其一：天仙果根100 g，煎湯，燉豬腳尖，喝湯食肉可治療脫力勞傷；其二：天仙果根50～100 g，煎湯，燉小公雞(500 g)，喝湯，分2次服，用于治療小兒疳積。徐德年[8]將天仙果根入藥，用于治療勞力過度的乏力癥，累計(jì)共治愈30余例患者。在福建省武夷地區(qū)，民間常將天仙果與肉類煲湯食用，其味醇美，是當(dāng)?shù)鼐用褡鳛轭A(yù)防關(guān)節(jié)炎藥膳的首選中藥材[25]。

4 小結(jié)

天仙果作為畬族常用的、藥食同源的畬藥，具有補(bǔ)中益氣、健脾化濕、行氣活血、強(qiáng)筋壯骨、祛風(fēng)通絡(luò)和清熱解毒等諸多功效，同時(shí)，也是民間常用的藥膳材料，在防治脫力勞傷、小兒疳積、關(guān)節(jié)炎等疾病都具有很好的效果，深受民間老百姓的喜愛，現(xiàn)也越來越被大眾接受。近年來，隨著色譜、波譜和光譜等技術(shù)的發(fā)展，為天仙果的化學(xué)成分的快速分離與鑒定奠定了基礎(chǔ)。目前，已從天仙果的不同部位分離鑒定了42個(gè)化合物，化合物類型豐富，涵蓋了苯丙素類、黃酮、三萜、甾體和酚酸類等。天仙果提取物及部分單體化合物在抗炎、抗氧化、抗腫瘤和抗老年癡呆等作用方面展示了多種藥理活性。

目前，有很多文獻(xiàn)報(bào)道天仙果為畬族道地藥材小香勾之一[28-30]，且收入《浙江省中藥炮制規(guī)范》(2005年版)，本文經(jīng)過系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索及調(diào)研，發(fā)現(xiàn)天仙果并不作為小香勾之一使用，且未收入《浙江省中藥炮制規(guī)范》(2005或2016年版)[31-32]，亦沒有其相關(guān)的炮制規(guī)范，天仙果僅為畬族常用的畬藥，抑或在民間作為小香勾之一而使用。

綜上，可以看出有關(guān)天仙果的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究多集中于提取物，對(duì)單體化合物及藥理活性研究較少，且關(guān)于天仙果在臨床應(yīng)用的報(bào)道亦較少，多為民間應(yīng)用。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多療效的特點(diǎn)[33]，因此，對(duì)天仙果單一成分或部位的藥理作用及作用機(jī)制的研究仍有待進(jìn)一步探討，為天仙果的開發(fā)和臨床應(yīng)用提供研究基礎(chǔ)。此外，在質(zhì)量控制方面，天仙果尚缺乏專屬性的定量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因此，畬藥天仙果在活性化合物的篩選、藥理作用及作用機(jī)制、臨床應(yīng)用以及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等方面值得進(jìn)一步的研究。