郝婕,李曉紅

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一[1],2021年一項調查[2]顯示,乳腺癌占女性新發(fā)癌癥的30%。乳腺癌術后復發(fā)及遠處轉移情況是醫(yī)務人員關注重點。研究[3]顯示,人乳腺組織中的α2腎上腺素能受體高表達,且與腫瘤的發(fā)病相關。近年來,有學者認為α2腎上腺素能受體激動劑,如右美托嘧啶、可樂定等,可能會促進腫瘤細胞增殖和轉移[4]。本文對右美托嘧啶對乳腺癌細胞增殖和遷移的影響及作用機制進行綜述,旨在為腫瘤手術術中麻醉藥品選擇提供參考。

1 右美托嘧啶用于乳腺癌手術的研究現狀

腎上腺素受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體,分為α和β兩大類,通過與兒茶酚胺結合發(fā)揮重要的生物學效應。有研究[5]顯示,多種腫瘤細胞中存在有α受體和β受體,可影響腫瘤細胞增殖。Powe等[6]免疫組化實驗結果顯示,乳腺癌細胞中α1、α2及β腎上腺素能受體表達升高,且患者預后不佳。多種證據表明,α2-腎上腺素能受體表達水平影響乳腺癌細胞惡化的進展,乳腺癌惡性程度越高其表達越高,并與其復發(fā)風險呈一定的相關性。

右美托嘧啶(DEX)作為α2-腎上腺能受體激動劑,其有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用,常在許多大型手術中(尤其是乳腺癌手術)與麻醉藥物聯(lián)合使用。此外,右美托嘧啶可減輕患者術后惡心嘔吐發(fā)生率,聯(lián)合使用可減少麻醉藥物劑量[7]。盡管如此,有研究[8]顯示,右美托嘧啶可影響乳腺癌細胞增殖和遷移,不推薦在乳腺癌手術中使用。

2 右美托嘧啶對乳腺癌細胞增殖與遷移的直接影響

近年來,關于右美托嘧啶在促進乳腺癌細胞生物學行為等領域的研究有了突破性進展,并不局限于鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛與術中血流動力學的影響。Chen等[9]研究了右美托嘧啶對七種不同腫瘤模型的生長及手術切除轉移的影響,證實右美托嘧啶對乳腺腫瘤無促進作用。而Lavon等[10]研究表明,亞催眠劑量的右美托嘧啶可促進三種腫瘤細胞(乳腺癌、肺癌及結腸癌)的增殖和遷移?，F有學者針對右美托嘧啶對乳腺癌細胞增殖與遷移的發(fā)生機制進行一系列研究。通過動物實驗發(fā)現,右美托嘧啶影響小鼠乳腺腫瘤的增殖和遷移與腫瘤中纖維膠原蛋白顯微結構的改變有關[11]。Xia等[12]認為,右美托嘧啶可促進乳腺癌細胞的增殖,通過劑量依賴的方式上調α2腎上腺素能受體的表達,激活ERK信號通路,從而促進腫瘤細胞的增殖。采用可樂定(α2腎上腺素受體激動劑)處理乳腺癌細胞48 h,可產生相同的促進作用。Yao等[13]通過體外實驗結果顯示,使用不同濃度的右美托嘧啶和Sirt1激動劑白藜蘆醇處理乳腺癌患者的癌組織標本,可下調Sirt1/CD36的表達,呈現劑量依賴性增加。Chi等[14]研究發(fā)現,右美托嘧啶通過激活α2-腎上腺素能受體/STAT3信號通道,上調TMPRSS2的表達,并通過Rab11途徑促進TMPRSS2蛋白酶切割結構域的分泌,進而誘導乳腺癌細胞的遷移。Ji等[15]研究也表明,右美托嘧啶可通過調節(jié)circRNA的表達影響乳腺癌細胞的增殖和生長,不適用于乳腺癌患者的手術。Wen等[16]研究發(fā)現,右美托嘧啶通過miR-199a/HIF-1α軸抑制腫瘤細胞凋亡,從而促進乳腺癌的發(fā)病進展。在一項IGSF10逆轉右美托嘧啶對乳腺癌促進作用的實驗中可知,右美托嘧啶通過激活FAK/PI3K/AKT通路促進乳腺癌細胞的增殖、侵襲及遷移[17]。

3 右美托嘧啶對乳腺癌細胞增殖與遷移的間接影響

手術仍是大多數實體腫瘤的基本治療方法。多數臨床和實驗數據表明,外科手術造成的組織損傷會引起機體產生炎癥、神經元再生、細胞外基質重組和新血管生成等一系列傷口愈合反應。同時,有研究[18]表明該過程與促進腫瘤生長和轉移有關。此外,手術和麻醉可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經系統(tǒng),釋放神經內分泌介質促進腫瘤細胞的轉移,這些因子也會增加免疫抑制細胞因子和促炎細胞因子的釋放,進一步促使腫瘤擴散[19]。右美托嘧啶作為常用的圍手術期麻醉藥物,具有顯著的抗炎作用[20]。并在一定程度上可以改善腫瘤患者術后機體免疫功能[21]。

Yang等[22]通過臨床試驗發(fā)現,靜脈注射右美托嘧啶可有效維持和改善乳腺癌根治術圍手術期患者的細胞免疫功能,調節(jié)T淋巴細胞各亞群比例,增加血液中IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10含量。麻醉誘導前給予右美托嘧啶可明顯減輕圍術期免疫抑制和應激反應,提高T淋巴細胞亞群的水平,對于患者預后具有重要作用[23]。Zhang等[24]研究發(fā)現,圍術期聯(lián)合應用右美托嘧啶可提高乳腺癌患者CD4+和CD4+/CD8+細胞的比值,減輕術后免疫抑制反應。此外,白延斌等[25]研究發(fā)現,右美托嘧啶可減輕乳腺癌患者T細胞亞群的變化幅度。但目前右美托嘧啶對乳腺癌患者的免疫功能的影響多局限于術前、術中與術后24小時內三個時間段的監(jiān)測。

麻醉方法常影響機體圍手術期應激反應與免疫機制,進而對乳腺癌細胞的生物學行為產生影響。右美托嘧啶對于乳腺癌患者圍手術期產生的應激反應與免疫抑制狀態(tài)具有明顯的減弱作用,同時具有增加患者血液中的免疫細胞、降低血液中炎癥因子、調節(jié)患者免疫功能的作用。因此,圍手術期合理地應用右美托嘧啶對乳腺癌患者的預后及減少復發(fā)有著重要的意義。

4 右美托嘧啶在其他腫瘤細胞的影響

右美托嘧啶除了應用于乳腺癌手術外,也廣泛應用于其他腫瘤手術,起輔助鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用。例如Liu等[26]研究發(fā)現,胃腸道腫瘤術后聯(lián)合應用右美托嘧啶對患者自控鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于單純阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果。Cata等[27]通過回顧性分析1 404名非小細胞肺癌(NSCLC)手術資料發(fā)現,術中使用右美托嘧啶的241例患者其術后總生存率降低。此外,也有研究[9]表明,右美托嘧啶可特異性的抑制結直腸癌發(fā)病。動物實驗表明,卵巢癌異種移植小鼠模型應用右美托嘧啶可減弱手術應激反應,影響NK細胞活性并作用于卵巢癌細胞上相應受體,從而減輕腫瘤負荷[28]。邵浙明等[29]研究發(fā)現,右美托嘧啶可通過降低缺氧誘導因子1α(HIF-1α)和G1/S-特異性周期蛋白-D1(Cyclin D1)基因表達抑制食管癌細胞的增殖。右美托嘧啶可通過不同機制對不同類型腫瘤的生物學行為產生相應效應,這可對未來腫瘤患者麻醉方案的制定提供參考。

5 總結與展望

乳腺癌是最常見的侵襲性腫瘤之一,為女性癌癥患者死亡的主要原因。雖然通過早期發(fā)現、早期診斷及早期治療措施在延緩疾病惡化、爭取手術最佳時間、提高生存率等方面已取得了很大進展,但乳腺癌患者術后或放化療后的轉移率和復發(fā)率仍居高不下。有研究[30]顯示,乳腺癌細胞中α2-腎上腺素能受體表達異常,可能為人乳腺癌發(fā)病的關鍵調控因子。右美托嘧啶作為α2-腎上腺素能受體激動劑,通過調節(jié)交感神經發(fā)揮作用,雖有益于癌癥患者圍手術期護理,但其通過直接或間接因素對乳腺癌細胞的作用仍值得進一步思考。關于右美托嘧啶與乳腺癌細胞生物學行為的相關性仍需要高質量的研究資料去驗證。