梁子健

(廣東省中醫(yī)院,廣東 廣州 510000)

螺內(nèi)酯及其活性代謝產(chǎn)物是醛固酮的特異性拮抗劑,競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合遠(yuǎn)曲腎小管中醛固酮依賴性鈉-鉀交換位點(diǎn)的受體,達(dá)到拮抗醛固酮的作用。而體內(nèi)醛固酮水平是心力衰竭、肝硬化腹水、慢性腎衰等疾病中重要病因,因此使用螺內(nèi)酯拮抗醛固酮,并與多與其他利尿藥物聯(lián)用應(yīng)用,在這些疾病中均取得很好的治療效果,是治療醛固酮增多相關(guān)性疾病的基石。據(jù)螺內(nèi)酯片說(shuō)明書(shū),其臨床顯著的不良反應(yīng)包括高鉀血癥、低血壓和腎功能惡化、電解質(zhì)和代謝異常、男性乳房發(fā)育癥、液體和電解質(zhì)平衡改變。其中不良反應(yīng)的發(fā)生頻率均不同,男性乳腺發(fā)育相對(duì)較少見(jiàn)。但要引起足夠重視,男性患者除了身體不適外,還會(huì)產(chǎn)生極大的心理壓力,嚴(yán)重者乳腺發(fā)育可進(jìn)展至組織纖維化,進(jìn)而藥物治療無(wú)法治愈,而需要手術(shù)切除治療。本文從臨床發(fā)現(xiàn)的一例男性乳腺發(fā)育病例出發(fā),結(jié)合相關(guān)指南及文獻(xiàn)分析患者乳腺發(fā)育的發(fā)生原因,旨在為臨床醫(yī)師如何更安全地應(yīng)用螺內(nèi)酯提供幫助。

1 臨床資料

患者男,83歲,3個(gè)月前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)胸悶,主要表現(xiàn)為胸骨下段后憋悶感,伴有氣促,自覺(jué)對(duì)應(yīng)的背部有灼熱感,間有頭暈、心悸,自覺(jué)乏力,癥狀持續(xù)存在,有時(shí)加重,活動(dòng)、夜間較明顯,外院診斷為心力衰竭 心功能Ⅲ級(jí)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病,予“改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)心肌、抗心衰、冠心病二級(jí)預(yù)防、擴(kuò)冠”等治療后好轉(zhuǎn)出院。出院后抗心力衰竭藥物方案為“螺內(nèi)酯片,20mg,po,qd;呋塞米片,20mg,po,qd”,未服用其他心衰相關(guān)藥物。2021年3月6日因“胸悶、氣促3月余,再發(fā)1天”入住我院心內(nèi)科。

入院查體:T:36.6℃,R:18次/分,P:78次/分,Bp:110/60mmHg,呼吸平穩(wěn),節(jié)律規(guī)則。雙側(cè)呼吸動(dòng)度對(duì)稱。雙肺情況基本無(wú)異常。心前區(qū)無(wú)隆起,心尖搏動(dòng)位于左側(cè)鎖骨中線第五肋間外0.5cm處,無(wú)心包摩擦感,心界不大,心率78次/分,律齊,各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。相關(guān)檢驗(yàn)、檢查示:BNP:267.20 pg/mL,肝功能指標(biāo)提示谷丙轉(zhuǎn)氨酶:14U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶:17U/L,總膽紅素:10.59μmol/L,直接膽紅素:3.95μmol/L,腎功能指標(biāo)提示血肌酐:83μmol/L,尿素氮:7.47mmol/L,尿酸:558μmol/L,電解質(zhì)三項(xiàng)提示血鉀:3.252mmol/L,血鈉:143.4mmol/L,血氯:101.8mmol/L、疑血五項(xiàng)、糖化血紅蛋白6.30%,隨機(jī)血糖:7.14mmol/L,hs-CRP:0.44mg/L,血白蛋白:35.7g/L。胸片示:1.雙肺紋理增粗;2.主動(dòng)脈硬化。心電圖提示T波改變。心臟超聲提示左房增大、二尖瓣關(guān)閉不全(輕度)、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全(輕度)、左心室收縮功能正常,EF54%?；颊咧髟V有雙側(cè)乳房疼痛,尤其是在乳頭和周圍組織的疼痛更為明顯。經(jīng)過(guò)乳腺檢查可見(jiàn)雙側(cè)乳頭沒(méi)有分泌物,出現(xiàn)乳頭觸痛,周圍組織未捫及結(jié)節(jié),壓痛明顯,患者雙側(cè)的頸部和腋下沒(méi)有淋巴結(jié)腫大等情況發(fā)生。再予以乳腺彩超檢查,超聲所見(jiàn):右側(cè)乳腺腺體實(shí)質(zhì)最厚處達(dá):8mm,左側(cè)乳腺腺體實(shí)質(zhì)最厚處達(dá):8.4mm,回聲分布欠均,呈粗大點(diǎn)狀,周邊乳管未見(jiàn)異常擴(kuò)張,CDFI示乳腺實(shí)質(zhì)內(nèi)未探及異常血供,雙側(cè)腋窩無(wú)淋巴結(jié)腫大現(xiàn)象。乳腺超聲提示雙側(cè)乳腺發(fā)育癥。

結(jié)合患者的病史、臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果診斷為:1.心力衰竭 心功能Ⅲ級(jí);2.冠心病;3.腦梗死后遺癥;4.乳腺發(fā)育癥;5.高尿酸血癥?；颊咭蛐牧λソ叨靶貝灐獯佟?病因在于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。該患者藥物治療方向在于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病及心力衰竭的兼治,以及近期出現(xiàn)的乳房疼痛情況的治療。醫(yī)師予“氯吡格雷片,75mg,po,qd”抑制血小板聚集、“阿托伐他汀鈣片,20mg,po,qn” 調(diào)脂治療,“單硝酸異山梨酯分散片20mg口服,每天兩次”擴(kuò)冠,“曲美他嗪片,20mg,po,tid”營(yíng)養(yǎng)心肌,“5%葡萄糖注射液250mL+丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液,60mg,ivgtt,qd”改善循環(huán)等治療。結(jié)合患者用藥史及乳房疼痛的發(fā)生時(shí)間,乳腺發(fā)育癥主要考慮藥源性因素,為服用螺內(nèi)酯片所致。囑患者立即停服“螺內(nèi)酯片”,心力衰竭的用藥方案調(diào)整為“呋塞米片,20mg,qd;芪藶強(qiáng)心膠囊,1.2g,tid”,后續(xù)視患者癥狀體征后予以調(diào)整。3月11日,患者訴雙乳頭及周圍組織疼痛明顯減輕,無(wú)頭暈、胸悶。3月20日患者訴無(wú)胸悶、氣促,雙側(cè)乳房尚有輕微壓痛感,3月21日患者病情穩(wěn)定,予辦理出院。

2 討論

2.1 心力衰竭的藥物治療方案分析

心臟開(kāi)始衰竭時(shí),機(jī)體激活數(shù)個(gè)復(fù)雜的代償機(jī)制以保持CO和機(jī)體的氧供。包括增加交感神經(jīng)張力,激活RASS系統(tǒng),水鈉潴留和其他神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié),一環(huán)扣一環(huán)的效應(yīng),最終導(dǎo)致心臟“重構(gòu)”,如心室擴(kuò)大、心肌肥厚和左室內(nèi)腔形態(tài)的改變[1]。其中長(zhǎng)期的醛固酮過(guò)度分泌不僅引起心肌,還有肝臟、腎臟及其他器官的纖維化。這樣,醛固酮可獨(dú)立于血管緊張素Ⅱ促進(jìn)器官的重構(gòu)和纖維化。螺內(nèi)酯可增加鈉和水的排出量,同時(shí)具有保鉀作用?；谝陨系淖饔脵C(jī)制,螺內(nèi)酯具有利尿作用和降壓藥物的雙重作用。RALES研究的研究人員發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯減少了NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)患者的發(fā)病率和死亡率。作者推測(cè)螺內(nèi)酯的保護(hù)作用主要與減少醛固酮誘導(dǎo)的血管損傷和心肌或血管纖維化相關(guān)[2]。我國(guó)心力衰竭治療指南指出,螺內(nèi)酯可用于使用了普利類或沙坦類藥物、洛爾類等仍有癥狀的慢性心力衰竭患者;心肌梗死后或者合并糖尿病的心衰患者[3]。綜上,毋容置疑,螺內(nèi)酯是治療心力衰竭的“基石”。

該患者自外院出院后,心衰的藥物方案為“螺內(nèi)酯片,20mg,po,qd;呋塞米片20mg,po,qd”,未服用其他藥物。入院時(shí)患者心率78次/分,血壓110/60mmHg,心率尚可,血壓正常但處于較低值,因此醫(yī)師未予選擇使用有降壓效應(yīng)的ACEI/ARB/ARNI制劑及可降低交感神經(jīng)張力的的β受體阻滯劑。因患者乳房疼痛與螺內(nèi)酯密切相關(guān),不得不暫停使用螺內(nèi)酯。

2.2 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本例患者3個(gè)月前首次因心力衰竭服用螺內(nèi)酯片,后因心衰癥狀再次發(fā)作而住院,同時(shí)告知醫(yī)師雙乳房疼痛,尤以乳頭及周圍組織明顯,且超聲提示雙側(cè)乳腺發(fā)育癥。經(jīng)停用螺內(nèi)酯片,患者雙乳房疼痛明顯好轉(zhuǎn)。醫(yī)師判定患者雙側(cè)乳腺發(fā)育癥與螺內(nèi)酯有關(guān),是基于以下幾點(diǎn)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià):停用螺內(nèi)酯后,乳頭觸痛及乳房周圍組織壓痛明顯減輕,甚至消失,時(shí)間關(guān)系明確;乳腺發(fā)育是螺內(nèi)酯片已知的不良反應(yīng)類別之一;停藥后乳房壓痛感逐漸減輕;未因心衰病情而需要再次使用螺內(nèi)酯片,因此,未進(jìn)行二次評(píng)價(jià)患者二次使用此藥物是否會(huì)出現(xiàn)相同的不良反應(yīng);藥物不良反應(yīng)與聯(lián)合用藥、患者病情的變化、其他治療的影響無(wú)關(guān)。依據(jù)我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》推薦的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定結(jié)果為“肯定”,患者雙乳房觸痛及周圍組織壓痛,確定為螺內(nèi)酯所致乳腺發(fā)育癥。

螺內(nèi)酯,化學(xué)結(jié)構(gòu)含有孕甾,為一種非選擇性醛固酮受體拮抗劑,其對(duì)慢性心力衰竭患者能夠取得較好的治療效果,可以改善患者的心功能,并抑制心室心肌的重塑,有較好的抗心肌纖維化效果,能夠降低患者致殘率和致死率[3]。治療慢性心力衰竭,通常使用非利尿作用的低劑量螺內(nèi)酯,20 mg即可。若水腫癥狀嚴(yán)重,需要與呋塞米、托拉塞米等袢利尿劑聯(lián)合使用,高劑量的螺內(nèi)酯達(dá)50～100mg,與袢利尿劑形成一定比例,達(dá)到強(qiáng)大的利尿效果同時(shí)不至于電解質(zhì)失衡。常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要是腎功能的損害和血鉀水平的升高,啟用螺內(nèi)酯后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能指標(biāo)如血肌酐水平、血尿素氮水平、血尿酸水平等,以及血鉀的濃度。一旦血鉀高于6.0μmol/L,腎小球?yàn)V過(guò)率低于20mL/(min·1.73m2)應(yīng)予停藥。相對(duì)于螺內(nèi)酯的其他不良反應(yīng),男性乳房發(fā)育癥發(fā)生率較低,發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以劑量依賴性方式增加,發(fā)病時(shí)間在1～2個(gè)月至1年以上。因具有孕甾結(jié)構(gòu),可競(jìng)爭(zhēng)性與雄激素受體結(jié)合,通過(guò)增加睪酮清除和阻止其合成,導(dǎo)致體內(nèi)睪酮循環(huán)量降低;此外,藥物還能夠與性激素結(jié)合蛋白SHBG相結(jié)合,發(fā)揮較好的抗雄激素的作用,并將已經(jīng)與SHBG相結(jié)合的雌激素置換出來(lái);且螺內(nèi)酯的使用能夠促進(jìn)周圍組織中睪酮向雌二醇的轉(zhuǎn)化。這3種因素,會(huì)導(dǎo)致雌激素濃度升高,引起乳腺組織的增生和發(fā)育[3-4]。據(jù)報(bào)道螺內(nèi)酯導(dǎo)致男性乳腺發(fā)育的發(fā)生率為10%,且這一變化是可逆的[5-6]。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生的原因分析

對(duì)該患者而言,出現(xiàn)男性乳房發(fā)育還有其他相關(guān)性因素:①年齡因素: 鄭新宇等[7]等研究顯示中老年男性發(fā)生乳房發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)更高,發(fā)生率在40%左右,且多發(fā)生在50歲以后。研究結(jié)果認(rèn)為與老年男性體內(nèi)雄激素水平伴隨年齡的增長(zhǎng)而出現(xiàn)生理性下降有關(guān),進(jìn)而容易出現(xiàn)雄、雌激素水平比例失調(diào),雌激素水平升高導(dǎo)致乳房發(fā)育。②服用時(shí)間長(zhǎng)短因素:如2.1所述,體內(nèi)醛固酮水平是心衰患者心室重構(gòu)的重要致病因素?；颊呷鐭o(wú)禁忌癥,且心臟射血分?jǐn)?shù)LVEF<35%、使用ACEI/ARB/ARNI和β受體阻滯劑治療后仍有癥狀者可能需要長(zhǎng)期甚至終身服用螺內(nèi)酯片。張丹、段思棟[6]隨訪了90例冠心病慢性心力衰竭患者,發(fā)現(xiàn)中劑量組(螺內(nèi)酯40 mg/d,療程12周)有3例乳腺增生不良反應(yīng),較小劑量組(螺內(nèi)酯40 mg/d, 療程12周)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。報(bào)道指出隨著螺內(nèi)酯療程的增加,乳腺增生發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也增加。本文患者83歲高齡,因心力衰竭服用螺內(nèi)酯片12周多,增加了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 預(yù)后及對(duì)策

若出現(xiàn)男性乳腺發(fā)育,立即停用可疑藥物,權(quán)衡利弊再選用替代藥物。螺內(nèi)酯是慢性心力衰竭的基礎(chǔ)治療藥物,療效確切,但是由于此藥物拮抗醛固酮受體選擇性低,因此不良反應(yīng)較多且常見(jiàn)[7]。若出現(xiàn)男性乳腺發(fā)育不良反應(yīng),依據(jù)我國(guó)心力衰竭治療指南,可予選用依普利酮。依普利酮的受體選擇性高,與雄激素的親和力較低,僅為螺內(nèi)酯的0.15%,且藥物與孕激素受體的親和力僅為1%,克服了螺內(nèi)酯的促孕激素和抗雄激素等副作用,進(jìn)而減少了男性乳房發(fā)育等不良反應(yīng),是治療慢性心力衰竭的備選藥物[8]。在心血管方面已有多項(xiàng)研究顯示依普利酮可以降低心血管死亡率,降低患者因心衰住院率、全因死亡率及再住院率。依普利酮的受體選擇性高,能有的放矢,不良反應(yīng)明顯減少。不過(guò)我國(guó)目前無(wú)該藥物的上市藥品。

男性乳房發(fā)育是可逆的,停用螺內(nèi)酯,發(fā)育的乳房可恢復(fù)正常。如果沒(méi)有及時(shí)停用螺內(nèi)酯片,乳腺發(fā)育已較嚴(yán)重,進(jìn)展至乳腺組織纖維化,則需要利用微創(chuàng)手術(shù),切除已增生肥大的腺體組織[9]。

綜上所述,螺內(nèi)酯治療心力衰竭致男性乳腺發(fā)育有一定的可能,因此需要男性患者在螺內(nèi)酯治療期間密切監(jiān)測(cè)乳腺發(fā)育,并在隨訪復(fù)診過(guò)程中給予重視,對(duì)有乳房發(fā)育的患者,要及時(shí)停藥并給予早期治療。