田巧姐

(永安市立醫(yī)院藥劑科,福建 三明 366000)

貓抓病(CSD),又名良性淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞增多癥,臨床表現(xiàn)多以紅斑、丘疹,發(fā)熱、惡心、嘔吐、厭食、腹痛、疲乏等,以局部皮損及引流區(qū)域淋巴結(jié)腫大為主要臨床特征,由漢氏巴爾通體經(jīng)貓抓、咬后侵入人體而引起的感染性疾病。漢氏巴爾通體為纖細(xì)、多形態(tài)的革蘭氏陰性、需氧的棒狀小桿菌,生長(zhǎng)緩慢,培養(yǎng)條件苛刻,主要存在于貓,尤其是幼貓的口咽部,跳蚤是貓群的傳播媒介[1],尚未發(fā)現(xiàn)人傳人的現(xiàn)象。漢氏巴爾通體屬于立克次體病,該類疾病是由立克次體科,柯克斯體科,巴通體科中的多個(gè)屬、種的病原微生物引起的感染病[2]。在犬貓中已檢出漢氏巴爾通體、克氏巴爾通體、文森巴爾通體伯格霍夫亞種等多種巴爾通體[3]。有流行病學(xué)研究顯示,約36%的貓感染巴爾通體,大約25%的健康貓血中可以培養(yǎng)出漢氏巴爾通體。由于飼養(yǎng)寵物的家庭數(shù)量逐漸增加,人感染犬貓傳播疾病的概率也隨之增加。貓抓病的病程多數(shù)呈現(xiàn)自限性,大多癥狀較輕,可良性自愈,但少數(shù)病例確認(rèn)感染且病情較重時(shí)需引起重視,積極接受治療。為避免感染漢氏巴爾通體,養(yǎng)寵家庭應(yīng)定期為家養(yǎng)寵物外驅(qū)蟲,避免家養(yǎng)寵物與流浪動(dòng)物接觸,在接觸流浪動(dòng)物時(shí)盡量避免出現(xiàn)抓傷、咬傷亦十分重要。

1 病例概況

患者,女性,69歲,緣于2022年8月上旬立秋節(jié)氣前后開始無明顯誘因感肢軟、乏力,活動(dòng)后稍感胸悶、氣促,無咳嗽,無咳痰,無畏冷、發(fā)熱、盜汗,無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、黑便,無頭暈、頭痛,未重視及診治。近期乏力感較前加劇,精神差,于9月14日就診我院急診科,詢問既往史無特殊。入院查體:T:36.3℃,P:90次/分,R:19次/分,BP:105/66mmHg。除左側(cè)腋窩可觸及3cm×2cm左右不規(guī)則融合包塊,質(zhì)地軟,邊界欠清,無壓痛,局部皮膚無紅腫、破潰,余無其他陽性體征。血常規(guī)示:白細(xì)胞計(jì)數(shù):10.64(×109/L),中性粒細(xì)胞百分比:58.90(%),中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù):6.27(×109/L);C反應(yīng)蛋白:58.25(mg/L);生化:谷草轉(zhuǎn)氨酶:68(U/L),γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶:88(U/L),白蛋白:38.2(g/L),球蛋白:35.4(g/L),鉀:3.37(mmol/L),谷丙轉(zhuǎn)氨酶:52(U/L);胸部CT平掃:1.雙肺少許異常密度影,考慮慢性炎癥性病變可能;2.右肺中葉外側(cè)段鈣化灶;3.縱膈內(nèi)及雙側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié),其中左側(cè)腋窩部分腫大;4.右肺門多發(fā)鈣化灶,考慮淋巴結(jié)鈣化;上腹部CT平掃:1.肝內(nèi)多發(fā)低密度影,考慮囊腫可能;2.腹腔、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié),部分腫大;3.右腎囊性灶,請(qǐng)結(jié)合相關(guān)檢查;4.建議必要時(shí)增強(qiáng)檢查以除外隱匿性病變。9月15日查頸部淋巴結(jié)彩超:雙側(cè)頸部淋巴結(jié)可見(左1.2cm×0.6cm、右1.0cm×0.3cm);腋窩淋巴結(jié)彩超:雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)可見(之一分別為:左:2.5cm×0.8cm、右2.3cm×0.7cm);腹股溝淋巴結(jié)彩超:雙側(cè)腹股溝區(qū)未見明顯淋巴結(jié)回聲。入院診斷:淋巴結(jié)腫大原因待查:惡性淋巴瘤?

2 主要治療經(jīng)過

患者9月14日入院后以淋巴結(jié)腫大原因?yàn)殍b別診斷要點(diǎn),完善血尿糞三大常規(guī)+OB、生化、免疫功能一套、DIC、血沉、β2-微球蛋白、女性腫瘤標(biāo)志物全套、淺表淋巴結(jié)彩超、心電圖等相關(guān)檢查,并申請(qǐng)普外科會(huì)診,擬行淋巴結(jié)活檢術(shù)。入院當(dāng)日患者出現(xiàn)發(fā)熱,測(cè)得最高溫39.0℃,立即急查血培養(yǎng)及血常規(guī)、CRP、PCT等感染性標(biāo)志物,診療組考慮為惡性淋巴瘤合并感染,需積極抗感染治療,經(jīng)驗(yàn)性加用頭孢呋辛抗感染治療,對(duì)乙酰氨基酚片退熱對(duì)癥處理。次日患者檢查結(jié)果回報(bào),CRP較門診明顯升高,為97.13(mg/L),且仍有發(fā)熱,診療組考慮感染控制不佳,予停用注射用頭孢呋辛,升級(jí)為頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療。結(jié)合腫瘤標(biāo)志物全套、血沉等檢查結(jié)果,目前醫(yī)療組傾向考慮患者發(fā)熱及淋巴結(jié)腫大為感染性疾病所致,積極完善針對(duì)細(xì)菌、真菌及病毒的輔助檢查,遺憾的是均未獲得有意義的檢查結(jié)果回報(bào)。9月19日復(fù)查腋窩淋巴結(jié)彩超:雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)可見,大小基本同前。但因左側(cè)腋窩淋巴結(jié)較小,且深度較深,無法完善腋窩淋巴結(jié)活檢術(shù),且胸部CT提示的淋巴結(jié)影像無特征性,缺乏鑒別診斷意義,目前治療方向陷入僵局。9月20日臨床藥師受邀會(huì)診,查閱患者病歷及用藥醫(yī)囑,臨床藥師建議送檢血液mNGS檢測(cè),從發(fā)熱及淋巴結(jié)腫大常見原因?yàn)榉治鲆c(diǎn),進(jìn)一步篩查是否存在其他非典型病原體感染可能?；颊唠m反復(fù)發(fā)熱病程遷延1月余,但患者除肝功能指標(biāo)稍高外,其余一般情況尚可,嚴(yán)重感染或耐藥菌感染致發(fā)熱的可能性不大,不建議貿(mào)然強(qiáng)化目前的抗感染治療方案。待mNGS結(jié)果回報(bào)后再調(diào)整針對(duì)性方案,避免不必要的抗菌藥物暴露。9月21日病原微生物mNGS檢測(cè)回報(bào)人皰疹病毒4型(EB病毒)(序列數(shù)4;相對(duì)豐度14.82%)、漢氏巴爾通體(序列數(shù)1;相對(duì)豐度3.71%)。追問病史,患者訴1個(gè)月前有被貓咬傷病史,傷口愈合正常,未予重視。結(jié)合宏基因組檢測(cè)結(jié)果,診療組考慮漢氏巴爾通體為患者此次疾病的主要致病微生物。臨床藥師根據(jù)診療組的臨床診斷,建議停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉,改阿奇霉素膠囊進(jìn)行針對(duì)性治療,具體方案為首劑500mg,qd,po×1天,無明顯藥品不良反應(yīng),評(píng)估可耐受治療。次日予辦理出院,帶口服藥阿奇霉素膠囊250mg,qd,po×4天,合計(jì)總抗感染療程5天。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 貓抓病的治療原則

貓抓病為一種自限性疾病,一旦檢測(cè)出漢氏巴爾通體,是否必須對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性治療,目前學(xué)術(shù)界尚無統(tǒng)一定論。針對(duì)絕大多數(shù)免疫功能正常的輕癥患者,多數(shù)可在2～6月內(nèi)自愈,無需用藥治療。但對(duì)于有基礎(chǔ)病,如合并惡性腫瘤、AIDS,或已造成臟器功能損害的重癥病例,一經(jīng)確診應(yīng)及時(shí)采用規(guī)范的全療程抗感染治療。

漢氏巴爾通體對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物,如阿莫西林、頭孢他定的藥物敏感性試驗(yàn)顯示出體外高度敏感,但在真實(shí)世界單獨(dú)應(yīng)用時(shí)卻無治療效果,顯示耐藥。這可能是因?yàn)樵擃惪咕幩幉荒苓M(jìn)入細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致抗菌藥物在作用部位的最低抑菌濃度與巴爾通體菌感染患者體內(nèi)藥物的療效相關(guān)性較差有關(guān)。所以體外藥物敏感性試驗(yàn)提示敏感的抗菌藥物僅作為針對(duì)重癥病例的聯(lián)合治療用藥,并不推薦經(jīng)驗(yàn)性單獨(dú)使用。

本例患者入院后出現(xiàn)發(fā)熱,查血中感染性標(biāo)志物高,前期診療組擬診惡性淋巴瘤合并細(xì)菌感染,先后經(jīng)驗(yàn)性使用注射用頭孢呋辛、注射用頭孢哌酮舒巴坦治療。用藥1周后,復(fù)查腋窩淋巴結(jié)提示大小基本同前,且仍有反復(fù)發(fā)熱,無臨床治療效果,與文獻(xiàn)提示的體內(nèi)藥物敏感性結(jié)果相符。

3.2 藥物治療方案的制定

抗感染臨床藥師受邀進(jìn)行會(huì)診,查閱病歷及用藥醫(yī)囑后分析,患者既往體健,無近期住院及抗菌藥物用藥史,入院后針對(duì)可能的感染性疾病經(jīng)驗(yàn)性選擇的含酶抑制劑合劑頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉理論上已可覆蓋臨床常見的絕大多數(shù)革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌等致病細(xì)菌,但患者癥狀改善不明顯,且復(fù)查CRP仍高,需高度懷疑致病菌不在該藥的抗菌譜以內(nèi),鑒別診斷的要點(diǎn)需調(diào)整為找出致病微生物。目前在積極送檢細(xì)菌學(xué)檢查,完善G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)陰性,基本可排除真菌感染可能性。TORCH一套提示巨細(xì)胞病毒抗體IgG、單純皰疹病毒1型抗體IgG陽性,考慮既往感染過,現(xiàn)無特殊處理。此時(shí),是引入mNGS宏基因組檢測(cè)進(jìn)行病原學(xué)鑒別的最佳時(shí)機(jī)。臨床藥師建議送檢外周血找病原體核酸以輔助診斷。結(jié)果回報(bào)后,無致病細(xì)菌檢出,僅提示漢氏巴爾通體及人皰疹病毒4型(EB病毒)[4]。但鑒于患者病史,以及全身淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱與貓抓病的典型癥狀一致,診療組予診斷貓抓病。

在明確本例患者的致病微生物是漢氏巴爾通體后,臨床藥師參考專業(yè)指南給予用藥方案調(diào)整建議,并制定針對(duì)患者的個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案?！渡８５驴刮⑸镏委熤改?新譯第50版)》中推薦免疫功能正常的成人:阿奇霉素,首劑500mg,qd,po×1天,次日250mg,qd,po×4天。療程建議5天。成人患者的備選方案:克拉霉素,500mg,po,bid或利福平300mg,po,bid或TMP-SMX(雙劑量)1片,po,bid或環(huán)丙沙星,500mg,po,bid(療程至少10天)?！秶?guó)家抗微生物治療指南(第2版)》的首選治療推薦與其一致。本例患者一般情況可,普通飲食,胃腸道功能正常,且阿奇霉素的口服生物利用度佳,故給予正常劑量的阿奇霉素膠囊完成目標(biāo)治療。

臨床藥師針對(duì)本例患者開展的藥學(xué)監(jiān)護(hù)主要分為三項(xiàng)重點(diǎn)。第一項(xiàng)是安全性監(jiān)護(hù),阿奇霉素是臨床常用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物,安全性較好,常見不良反應(yīng)主要包括惡心嘔吐、肝功能異常、心悸、血糖波動(dòng)、電解質(zhì)紊亂、QT間期延長(zhǎng)等?；颊咴谠浩陂g查生化提示其存在輕度肝功能異常,轉(zhuǎn)氨酶稍高,鑒于阿奇霉素主要經(jīng)肝臟清除,用藥過程中需高度關(guān)注用藥對(duì)患者可能引起的肝毒性,存在出現(xiàn)肝功能異常加重、藥物性肝損傷,甚至肝衰竭的可能性,其中嚴(yán)重不良反應(yīng)可能致死。第二項(xiàng)是療效監(jiān)護(hù),即對(duì)患者陽性體征的轉(zhuǎn)歸的重點(diǎn)關(guān)注,針對(duì)本例患者,即腫大的淋巴結(jié)體積有無縮小,發(fā)熱癥狀是否得到控制。第三項(xiàng)是不良反應(yīng)監(jiān)護(hù),即關(guān)注可能發(fā)生的藥品不良反應(yīng)、藥物相互作用等,在整個(gè)治療過程中監(jiān)護(hù)可能出現(xiàn)的藥害事件,保障患者安全用藥。患者在院用藥期間,未訴其他不適癥狀,輔助檢查亦未提示出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。辦理出院時(shí)交代患者出院后1月返院復(fù)查肝功能指標(biāo)及淺表淋巴結(jié)彩超,隨訪記錄顯示患者轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)恢復(fù)正常;彩超提示未見明顯淋巴結(jié)回聲。提示臨床藥師提供的治療建議正確,治療取得滿意效果。

3.3 非典型病原體感染患者的個(gè)體化用藥監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

漢氏巴爾通體對(duì)培養(yǎng)基的營(yíng)養(yǎng)要求十分苛刻,對(duì)血紅素具有高度的依賴性,生長(zhǎng)緩慢,在大多數(shù)營(yíng)養(yǎng)豐富的含血培養(yǎng)基上生長(zhǎng)需要5～15天,甚至45天才能形成可見的菌落。培養(yǎng)巴通體的傳統(tǒng)方法是采用含有新鮮兔血(也可用綿羊或馬血)的半固體培養(yǎng)基。初次分離培養(yǎng)可形成白色、干燥的粗糙型菌落,菌落常陷于培養(yǎng)基中。感染組織病理標(biāo)本片經(jīng)(Warthin-Starry)銀染可見緊密排列成簇狀的小桿菌。

與巴爾通體類似,多數(shù)非典型病原體的培養(yǎng)條件都較為嚴(yán)苛,通常無法輕易通過普通細(xì)菌學(xué)檢查手段獲得結(jié)果。隨著臨床致病非典型病原體檢出率逐年增高,開拓細(xì)菌學(xué)檢查新思路和方法很有必要。非典型病原體所致感染性疾病的主要癥狀在臨床不多見且一般不具代表性,易出現(xiàn)漏診,嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致不良預(yù)后。

在獲得檢測(cè)報(bào)告后需對(duì)結(jié)果進(jìn)行判讀,區(qū)分致病菌和疑似或人體共生微生物群。當(dāng)確定條件致病菌為病原菌時(shí)應(yīng)考慮患者一般情況、免疫狀態(tài)、是否存在感染的高危因素,標(biāo)本是否合格也對(duì)病原菌的判定有著很重要的影響。若出現(xiàn)大量背景菌或雜菌序列而無主導(dǎo)微生物應(yīng)首先考慮污染,其次考慮條件致病菌。mNGS檢測(cè)手段不能區(qū)分微生物是定植還是感染。mNGS檢測(cè)陰性對(duì)排除感染有意義,但也應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)作出正確的診斷。在正確識(shí)別致病菌的基礎(chǔ)上,再根據(jù)相關(guān)治療指南選擇合適藥物進(jìn)行針對(duì)性治療。制定具體給藥方案時(shí),應(yīng)結(jié)合患者基礎(chǔ)情況、有無其他基礎(chǔ)病及用藥、食品及藥品過敏史等,并根據(jù)具體藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),治療劑量下能否在感染部位達(dá)到有效治療濃度等方面具體優(yōu)化個(gè)體化給藥方案,提高患者用藥依從性,促進(jìn)臨床合理用藥。

4 討論

宏基因組二代測(cè)序(mNGS)平臺(tái)是基于高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)各種臨床樣本中的全部生物基因組進(jìn)行測(cè)序的實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù),近年來已逐漸被認(rèn)識(shí)并應(yīng)用于各種感染性疾病的診斷。患者表現(xiàn)為發(fā)熱或發(fā)熱癥候群,病因未明確(符合不明原因發(fā)熱定義),考慮感染或不除外感染,但規(guī)范性經(jīng)驗(yàn)抗感染治療無效,考慮應(yīng)用常規(guī)技術(shù)檢測(cè)的同時(shí),或在其基礎(chǔ)上,開展mNGS[4]。

Q-mNGSTM定量宏基因組檢測(cè)相比傳統(tǒng) mNGS,Q-mNGSTM實(shí)現(xiàn)了人源和病原體核酸的相對(duì)定量檢測(cè),可溯源樣本中病原及人源核酸的真實(shí)比例,實(shí)現(xiàn)真/假陰性的區(qū)分和治療效果的監(jiān)測(cè)[5]。13小時(shí)極速完成標(biāo)本到報(bào)告全流程。該技術(shù)通過提取生物標(biāo)本中的核酸信息進(jìn)行測(cè)序及對(duì)比,獲取標(biāo)本中包含的微生物種類和豐度信息,可檢測(cè)包括細(xì)菌、真菌、病毒及非典型病原體在內(nèi)的2萬余種病原體及2000余種耐藥及毒力基因。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)作為臨床藥師工作的重要組成部分,對(duì)優(yōu)化治療效果、改善患者生存質(zhì)量,尤其是對(duì)慢性病用藥管理有著積極意義。但我國(guó)尚缺乏這方面的行業(yè)規(guī)范,尤其缺少藥學(xué)監(jiān)護(hù)對(duì)患者治療影響的評(píng)價(jià)體系,以及藥師在臨床診療過程中職責(zé)的規(guī)定。盡管國(guó)家設(shè)立了眾多的臨床藥師培訓(xùn)基地,大力培育藥師人才,積極投入臨床工作,但目前正在從事臨床藥學(xué)工作的專業(yè)技術(shù)人才還是很有限。作為基層醫(yī)院的醫(yī)務(wù)工作者,注重對(duì)新技術(shù)、新項(xiàng)目的自主學(xué)習(xí)就顯得尤為關(guān)鍵。為緊跟醫(yī)學(xué)發(fā)展前沿,臨床藥師需不斷更新知識(shí)儲(chǔ)備,夯實(shí)理論基礎(chǔ),并注重深入臨床一線,以藥學(xué)監(jiān)護(hù)為切入點(diǎn),更多的利用現(xiàn)代信息技術(shù)媒介,不斷探索新的藥學(xué)服務(wù)模式,注重延伸藥學(xué)服務(wù),建設(shè)“市縣鄉(xiāng)村”醫(yī)聯(lián)體四級(jí)藥學(xué)服務(wù)團(tuán)隊(duì)。將理論知識(shí)運(yùn)用到實(shí)踐工作中去,為臨床醫(yī)師提供最新藥學(xué)情報(bào)等合理用藥咨詢服務(wù),協(xié)助醫(yī)師制定合理化用藥方案,積極參與臨床治療方案制定過程,為患者提供個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)服務(wù),以保證患者用藥安全,形成良好的醫(yī)藥護(hù)患關(guān)系,營(yíng)造良性診療環(huán)境,更好的為患者服務(wù)。