陶子文 楊長青

肌少癥是一種以進行性、全身性骨骼肌質量和力量喪失為特征的綜合征,反映蛋白質-能量的營養(yǎng)不良[1],是肝硬化患者常見的骨骼肌異常,它與肝移植前后并發(fā)癥的高發(fā)有關。肝硬化肌少癥的發(fā)病機制多因素,肌肉自噬增強、胰島素抵抗、炎癥、營養(yǎng)不良、高氨血癥、睪酮、生長激素或支鏈氨基酸(BCAAs)水平的降低等被普遍認為是導致肝硬化肌少癥的主要因素[2]。肝硬化患者中肌少癥的患病率在40%～70%之間[3],這種患病率的差異可能是由于測量肌肉質量和其他骨骼肌參數(shù)(如力量或功能)的方式和截斷值不同。此外,性別、種族和肝功能的衰竭程度等也是重要的決定因素。這些因素對于設計評估肝硬化肌少癥治療措施的臨床試驗來說是一個挑戰(zhàn)。肝硬化患者肌少癥的臨床意義已被充分證實[4],對其進行早期和大規(guī)模的治療干預,可以改善患者的預后和生活質量,然而治療措施相關的數(shù)據(jù)有限,相關臨床試驗仍在探索階段[5]。本文以肝硬化肌少癥主要的發(fā)病機制為著眼點,對現(xiàn)有的治療措施相關的研究進行綜述,以總結研究的局限性、探究研究的突破點,為將來的研究設計提供新的方向。

一、運動聯(lián)合營養(yǎng)支持療法

運動,尤其是阻力訓練,是預防各種人群肌少癥的主要策略。近年來,飲食干預聯(lián)合阻力運動引起人們的廣泛關注。非肥胖患者每日至少攝入35 kcal/kg體質量的能量、1.2～1.5 g/kg體質量的蛋白質[6],以及少食多餐和進食宵夜[7],是慢性肝病患者推薦的飲食模式。除了適當?shù)哪芰繑z入和中等強度的身體活動外,在小型臨床試驗和先前的研究中也已發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)補充劑的功效,然而目前還缺乏支持其治療肝硬化的大型隨機臨床試驗。包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸在內的BCAAs在骨骼肌中作為能量產(chǎn)生、蛋白質合成和氨解毒的底物。最近的兩項薈萃分析表明,BCAAs可以改善肌肉質量[8- 9],但不能改善肌肉力量[8],然而大多數(shù)納入的研究都是觀察性的,存在方法學上的局限。BCAAs中的亮氨酸可顯著增強哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路的激活,然而補充富含亮氨酸的BCAAs與血漿中其他必需氨基酸水平的下降相關,因此有必要在補充劑中加入所有必需氨基酸以增強肌肉蛋白質的合成[10]。一項先導性的隨機對照研究通過起坐實驗和6分鐘步行試驗證實,亮氨酸的活性代謝物β-羥基-β-丁酸甲酯可改善肌肉功能[11]。有證據(jù)表明,補充BCAAs和體育鍛煉相結合時,可使肌肉質量和力量顯著增強[12]。盡管有報道稱肝硬化患者血清BCAAs水平較低,但補充BCAAs對肝硬化患者肌肉和功能的影響仍存在爭議,這可能與混雜因素有關,包括研究設計、接受治療人群的種族、干預啟動時間、BCAAs使用劑量、是否依據(jù)體質量調整給藥劑量、干預的持續(xù)時間和頻率、每種BCAAs的占比、藥物口感、共干預措施、臨床結局的差異、營養(yǎng)不良的存在和肝硬化并發(fā)癥的嚴重程度等。此外,所有實驗均未評估患者的總能量和蛋白質攝入量、體力活動和對干預的依從性[13-14]。其他營養(yǎng)補充劑的干預治療,包括長鏈n-3多不飽和脂肪酸或維生素D補充劑單獨或與合成代謝刺激物,如氨基酸等的聯(lián)合使用,在老年或腫瘤肌少癥人群中已有廣泛研究,但它們是否對肝硬化肌少癥存在預防或治療作用尚未得到證實。

二、降氨治療

高氨血癥在肝硬化骨骼肌異常中發(fā)揮著重要作用,因此降氨療法可能成為預防或逆轉肝硬化肌少癥的有效治療措施。一個臨床前研究的高氨血癥模型發(fā)現(xiàn),利福昔明和L-鳥氨酸L-天冬氨酸的聯(lián)合降氨治療可以通過降低肌內肌生成抑制素和促炎細胞因子的水平增加肌肉質量[15-16]。左旋肉堿是脂肪酸代謝的關鍵因素,可通過其抗炎和降氨的作用,以劑量依賴的方式(≥1 274 mg/d)預防肌肉的流失[17]。兩項日本學者的研究顯示,每日補充1 500～3 000 mg的左旋肉堿足以防止骨質疏松癥的進展[17-18],但是這兩個回顧性研究將肌肉面積的年相對變化量≥0%定義為肌肉質量的增加,而我們通常認為組織的連續(xù)CT圖像中-2%～2%的變化并不意味著存在顯著性改變,因此需要理性地解釋這些研究的結果[19],并且需要前瞻性的臨床試驗參考公認的肝硬化患者CT掃描肌肉橫截面積大于2%的變化量來確定可以發(fā)揮臨床效益的左旋肉堿的劑量,用以防止肌肉的流失。研究證實,利福昔明和左旋肉堿的聯(lián)合治療顯著提高了左旋肉堿對脂肪性肝炎肝硬化大鼠骨骼肌萎縮的抑制作用[16],這種對肌肉萎縮的抑制作用與血清和肝臟胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平的升高和骨骼肌線粒體生物合成的改善相關,而利福昔明單獨或聯(lián)合左旋肉堿治療肝硬化相關肌少癥的效應和最佳劑量尚未得到臨床試驗的證實。

三、激素水平異常的調節(jié)

肝硬化患者體內較低水平的合成代謝激素、睪酮和IGF-1,可能與肌生成抑制素表達的升高和蛋白質合成受損相關。在一項為期1年的雙盲、安慰劑對照試驗中,對低血清睪酮水平的男性肝硬化患者進行肌肉注射睪酮治療后,肌肉質量有了顯著的改善[20]。IGF-1的產(chǎn)生受人類生長激素的調節(jié),它的缺乏通過mTOR通路失活、蛋白質水解增強和衛(wèi)星細胞增殖的抑制導致肝硬化患者肌肉質量的減少以及肌肉力量和身體功能的損害[21]。在各種慢性疾病患者中進行的小型臨床試驗探究了補充生長激素或IGF-1對肌肉質量的影響,結果不盡相同。一項隨機雙盲安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn),IGF-1水平異常的肝硬化患者使用IGF-1治療4個月就可改善其能量代謝,但不影響肌肉的質量和力量[22]。考慮到生長激素或IGF-1替代療法的主要不良反應是液體潴留以及較高的花費,應該對其治療肝硬化患者的安全性、有效性和長期預后進行進一步研究。胃饑餓素可以提高食欲并且刺激生長激素的分泌,單次注射胃饑餓素可改善非肝硬化人群的肌肉質量、力量和運動能力[23]。肌生成抑制素是肌肉中的主要肌細胞因子之一,它的上調在包括肝硬化在內的各種慢性疾病的肌肉萎縮中起著重要作用。近年來,針對肌生成抑制素的治療引起了人們的廣泛關注。目前正在研究直接靶向肌生成抑制素的單克隆抗體(如蘭洛珠單抗和比瑪盧單抗)對肌肉參數(shù)的影響,它們有望成為肝硬化肌少癥的有效治療藥物[24]。

四、門脈高壓的降壓治療

肝硬化和門靜脈高壓癥患者的蛋白質-能量營養(yǎng)不良導致肌少癥的發(fā)生。經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)可以降低門靜脈壓力,改善患者的營養(yǎng)狀況和肌肉質量[25]。TIPS術后肌肉質量的增加也與血氨水平的降低和TIPS后肝性腦病的風險增加相關[26]。一項回顧性研究的初步證據(jù)表明,部分脾動脈栓塞術可能與肝硬化患者骨骼肌質量流失率的降低相關[27]。

五、展望

現(xiàn)有的臨床證據(jù)存在許多局限性,肝硬化肌少癥的治療藥物選擇有限,亟需新的高效的治療藥物來提高患者的肌肉質量和功能;同時現(xiàn)有的研究存在方法學上的局限性,例如樣本量較小、個別研究缺乏對照組、使用的治療藥物劑量和療程未統(tǒng)一、患者疾病分期不一致、主要結局指標(包括肌肉質量、力量和功能評估)不同等,導致對當前數(shù)據(jù)的解讀仍然存在爭議;缺乏對特定目標人群和干預目標的明確定義也是主要的局限性因素;此外,尚不清楚肌少癥的預防或逆轉是否與肝硬化患者臨床結局(如肝移植前后的死亡率、失代償風險或住院率)的改善有關,因此迫切需要進一步完善的臨床試驗去驗證這些初步數(shù)據(jù)。

首先,在骨骼肌異常的預防或治療試驗中需要在特定的時間點對受試者的肌肉異常進行有效評估,并在縱向研究中進行逆轉程度的評估。除了保證評估方法的一致性和敏感性外,還應考慮肌少癥隨時間的衍化規(guī)律、治療成本、量化結局指標的技術可及性和實用性,大型或縱向研究中尤其需要重視這些因素的評估。在前瞻性研究中,應使用具有臨床意義的肌肉質量變化量作為參照,即肌肉變化量大于2%[19]。在設計試驗時,還應當考慮混雜變量的影響,包括患者的性別、年齡、種族、病因和嚴重程度、疾病進展、同時服用的藥物種類、飲食攝入情況和身體活動水平,這些因素可能導致對干預措施療效的評估出現(xiàn)偏差,可通過統(tǒng)計學方法對其控制,以便在同質人群中評估治療的臨床價值。

其次,肌少癥的早期預防措施和中重度階段的治療方法可能有所不同[28],因此應當確定藥物的最佳治療人群、不同階段的治療方式、最佳的啟動治療時間以及可耐受的最佳臨床劑量;患者對干預措施的依從性是前瞻性臨床試驗需要考慮的另一個重要問題,可以通過優(yōu)化給藥劑量、給藥頻率、改善藥物口感和提供藥物使用方法指導來提高;單一或聯(lián)合治療改善骨骼肌異常的實際應用和潛在療效也需要進一步評估。

未來設計試驗時,應當充分考慮上述影響因素,完善試驗方法,更加有效地評估藥物和非藥物措施預防或逆轉骨骼肌異常的潛力,更好地評估其對肝硬化患者臨床結局的影響,從而制定改善肝硬化患者臨床結局的最佳治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。