孟堯 張萌萌 趙新顏

藥物性肝損傷(DILI)尚缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)。因此,客觀、可靠的因果關(guān)系評(píng)估能為臨床醫(yī)生診斷DILI提供重要依據(jù),目前因果關(guān)系評(píng)估量表中臨床應(yīng)用最廣的是Roussel Uclaf 因果關(guān)系評(píng)估量表(RUCAM)。2022年初,Hayashi PH等國(guó)際DILI知名專家發(fā)布改良電子化因果關(guān)系評(píng)估量表(RECAM),即RUCAM的改良電子化版本[1],其應(yīng)用價(jià)值尚待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。本文就RUCAM及RECAM的產(chǎn)生、各自的優(yōu)勢(shì)及局限性、二者之間的相同點(diǎn)及不同點(diǎn)作一綜述。

一、DILI因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法

DILI是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥(TCM)、天然藥(NM)、保健品和膳食補(bǔ)充劑(HDS)及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[2]。目前臨床上缺乏客觀特異的血清學(xué)指標(biāo),DILI的診斷很大程度上依靠臨床醫(yī)師準(zhǔn)確評(píng)價(jià)藥物與肝損傷之間的關(guān)系。

現(xiàn)有的DILI診斷因果評(píng)估方法主要包括RUCAM[3]、Maria &Victorino評(píng)估法[4]和Naranjo積分系統(tǒng)[5]等。RUCAM是當(dāng)前應(yīng)用度廣,準(zhǔn)確率高的DILI診斷工具。2012年,美國(guó)藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)(、DILIN)通過(guò)前瞻性研究提出一種結(jié)構(gòu)性專家觀點(diǎn)程序(SEOP),并與RUCAM量表進(jìn)行比較,結(jié)果顯示雖然SEOP比RUCAM評(píng)分表具有更高的一致性,但是3位肝病專家的共同評(píng)定限制了其臨床應(yīng)用,且主觀性較高[6]。因此亟需一種更精確且客觀的判斷方法提高DILI診斷的準(zhǔn)確性。

二、RUCAM的產(chǎn)生及優(yōu)勢(shì)、局限性

(一)RUCAM評(píng)分的產(chǎn)生 1989年,法國(guó)巴黎羅素優(yōu)克福制藥公司(Rousse Uclaf Pharmaceutical Company)藥物警戒部門邀請(qǐng)法國(guó)藥物監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)成員及肝臟病學(xué)專家在法國(guó)巴黎召開系列國(guó)際專家共識(shí)會(huì)議,該會(huì)議回答了DILI診斷相關(guān)的基本問(wèn)題,并制定了一種分析藥物與肝損傷因果關(guān)系的定性評(píng)估量表(CAM)[7],包含兩組標(biāo)準(zhǔn):時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)和臨床標(biāo)準(zhǔn),前者包括肝損傷發(fā)生的時(shí)間、病程以及藥物再激發(fā)反應(yīng);后者包括癥狀及體征,肝臟生化指標(biāo)及排除導(dǎo)致肝損傷的其他病因[8]。

1993年Danan等人進(jìn)一步完善了該量表。完善后的量表分為5個(gè)部分,共包含與肝臟和肝毒性相關(guān)的七個(gè)要素;肝損傷發(fā)生時(shí)間、病程、風(fēng)險(xiǎn)因素、其他病因篩查、毒理以及再激發(fā),匯總評(píng)分分為5級(jí):排除、不太可能、可能、很可能、極有可能[9]。通過(guò)對(duì)診斷DILI的各項(xiàng)核心要素指標(biāo)按權(quán)重賦分,在國(guó)際上建立了一種標(biāo)準(zhǔn)化、結(jié)構(gòu)化、具有相對(duì)肝臟特異性的DILI因果關(guān)系評(píng)估量表,并將其正式命名為RUCAM[9]。2015年,Danan等[3]對(duì)RUCAM進(jìn)行了細(xì)致的修訂,更新后的RUCAM仍根據(jù)肝損傷模式分為肝細(xì)胞損傷型或膽汁淤積型和混合型兩種評(píng)分量表,結(jié)合各類藥物所致的肝損傷臨床特點(diǎn),從服藥開始至發(fā)病時(shí)間、停止服藥后谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或堿性磷酸酶(ALP)下降幅度、風(fēng)險(xiǎn)因素中明確酒精攝入量以及陽(yáng)性再暴露等進(jìn)行了詳細(xì)定義,并為使用者制定量表操作說(shuō)明。

(二)RUCAM的優(yōu)勢(shì) 研究表明,目前全球范圍建立的DILI注冊(cè)登記系統(tǒng)多基于RUCAM評(píng)分[10],優(yōu)勢(shì):(1)適用于多種藥物。隨著中醫(yī)在全球范圍內(nèi)的普及,中藥的使用也越來(lái)越多,并在中國(guó)成為DILI的主要致病藥物[11]。由于中藥成分混雜、患者多服用復(fù)方且大多數(shù)中藥說(shuō)明書不存在肝毒性警告,在評(píng)價(jià)中藥致肝損傷的因果關(guān)系時(shí)存在較大困難。目前國(guó)內(nèi)外已有多篇中藥致肝損傷病例相關(guān)的臨床研究,均表明結(jié)合中藥既往文獻(xiàn)資料以及臨床經(jīng)驗(yàn)后,使用RUCAM評(píng)估中草藥性肝損傷(HILI)具有較高敏感性[12-15];(2)準(zhǔn)確性較高。RUCAM的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)基于專家共識(shí)建立,并使用藥物再激發(fā)陽(yáng)性的病例作為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證,以RUCAM為5分作為診斷臨界點(diǎn),其靈敏度86%,特異性89%,陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值分別為93%和78%[16]。(3)可重復(fù)性強(qiáng)。操作手冊(cè)為減少操作者間差異提供重要依據(jù)。(4)應(yīng)用范圍廣,除單藥致肝損傷病例,針對(duì)同時(shí)服用多種藥物導(dǎo)致肝損傷病例,RUCAM表現(xiàn)良好且有助于篩選最可能致肝損傷的藥物[17]。(5)時(shí)效性好。目前多項(xiàng)臨床研究表明,相較于回顧性研究,當(dāng)RUCAM在應(yīng)用于前瞻性研究時(shí),病史收集更為詳細(xì),因果關(guān)系評(píng)估分級(jí)更準(zhǔn)確[18, 19]。當(dāng)應(yīng)用于回顧性研究時(shí),用RUCAM對(duì)病史記錄完整的病例進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)估也具有一定可信度。

目前RUCAM是用于評(píng)估DILI因果關(guān)系、結(jié)構(gòu)化、具有肝臟特異性的定量方法,其框架簡(jiǎn)單且包含DILI發(fā)病過(guò)程的關(guān)鍵要素[20],基于以上優(yōu)勢(shì),RUCAM是全球范圍內(nèi)應(yīng)用最廣的DILI因果關(guān)系評(píng)估量表。

(三)RUCAM的局限性 目前臨床上主要以RUCAM作為DILI的輔助診斷工具,在實(shí)際應(yīng)用中同樣存在問(wèn)題:(1)操作者間存在不可避免的主觀差異性;(2)尚無(wú)法單獨(dú)作為DILI的診斷依據(jù),仍需結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查甚至病理表現(xiàn)綜合判斷;(3)在評(píng)估復(fù)雜疑難DILI病例時(shí),仍需依賴肝病專家進(jìn)一步判別[6]。

三、RECAM的產(chǎn)生及其優(yōu)點(diǎn)、局限性

(一)RECAM的產(chǎn)生 為使RUCAM具有更高精確度和可重復(fù)性,2022年初,Hayashi PH等應(yīng)用美國(guó)及西班牙兩個(gè)前瞻性DILI隊(duì)列,對(duì)服用單一藥物的DILI病例進(jìn)行RUCAM各項(xiàng)要素的重新評(píng)定,整合為RUCAM 的改良電子化版本,即RECAM(Revised Electronic Causality Assessment Method)。RECAM的產(chǎn)生經(jīng)過(guò)5個(gè)步驟:(1)分析、修訂并優(yōu)化RUCAM中7個(gè)部分的評(píng)分;(2)應(yīng)用修訂后的7個(gè)部分評(píng)估DILIN病例中引起肝損傷可疑藥物的能力;(3)應(yīng)用計(jì)算機(jī)編程提取單一藥物致肝損傷病例,評(píng)估計(jì)算機(jī)評(píng)分與人工評(píng)分的一致性;(4)RECAM對(duì)美國(guó)DILIN的50～100例單一藥物病例進(jìn)行5級(jí)分類,這與DILIN的因果關(guān)系分類一致,并利用計(jì)算機(jī)編程優(yōu)化RECAM的分類結(jié)果,提高診斷效能;(5)隨機(jī)選擇西班牙前瞻性隊(duì)列中非草藥單藥病例50-100例,進(jìn)一步驗(yàn)證RECAM性能。RECAM通過(guò)此過(guò)程不斷迭代修改[1]。

(二)RECAM的優(yōu)勢(shì) RECAM和RUCAM均與SEOP一致性較高(分別為62%和59%),RECAM的優(yōu)勢(shì):(1)RECAM評(píng)分的計(jì)算機(jī)化(http://gihep.com/dili-recam/)在一定程度上減輕了主觀差異,通過(guò)輸入日期和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù),系統(tǒng)自動(dòng)對(duì)潛伏期、去激發(fā)、藥物肝毒性風(fēng)險(xiǎn)和競(jìng)爭(zhēng)診斷進(jìn)行評(píng)分,提高了RECAM的可靠性及可重復(fù)性[21];(2)RECAM增加負(fù)分終止警告,當(dāng)存在支持非DILI診斷證據(jù)時(shí),減分權(quán)重更重,使在評(píng)估極端病例時(shí)RECAM的靈敏度高于RUCAM,并在可疑DILI病例中具有較高特異性[1];(3)RECAM在RUCAM的基礎(chǔ)上將7大評(píng)分要素整合為5大區(qū)塊,剔除了RUCAM中的危險(xiǎn)因素評(píng)估,同時(shí)對(duì)其他肝損傷病因進(jìn)行更詳細(xì)劃分,增加了前瞻性再激發(fā)評(píng)估,進(jìn)一步提高臨床可操作性[22]。

(三)RECAM的局限性 相較于RUCAM,RECAM在設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、內(nèi)容及應(yīng)用方面尚有不足之處:(1)在設(shè)計(jì)方面,RECAM基于美國(guó)和西班牙DILI隊(duì)列研發(fā),上述隊(duì)列均設(shè)有轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高的最低入組標(biāo)準(zhǔn),DILI較重,因此RECAM對(duì)于嚴(yán)重程度較低的患者表現(xiàn)如何尚不明確;(2)在驗(yàn)證方面,美國(guó)DILIN對(duì)DILI診斷采用SEOP,該方法不包括獨(dú)立計(jì)分、定義明確的評(píng)估要素[23],因此RECAM使用美國(guó)DILIN病例進(jìn)行編程及驗(yàn)證的準(zhǔn)確性尚待商榷;(3)在內(nèi)容方面,RECAM中參考了Liver Tox網(wǎng)站中藥物肝毒性分級(jí)[23]。Liver Tox中一部分中藥的肝毒性信息不全,且該網(wǎng)站中納入的部分DILI病例質(zhì)量不高[24]。(4)在應(yīng)用方面,RECAM在世界其他地區(qū)尤其是亞洲地區(qū)的應(yīng)用效果有待進(jìn)一步研究;同時(shí),RECAM尚不能應(yīng)用于中藥或膳食補(bǔ)充劑以及多種藥物致肝損傷病例[25]。

(四)RUCAM和RECAM的相同點(diǎn)和不同點(diǎn) RUCAM和RECAM的相同點(diǎn):(1)RECAM在RUCAM的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改良及電子化,兩者均涵蓋DILI從“服藥-發(fā)病-停藥-康復(fù)”的整個(gè)病程。(2)RUCAM依據(jù)DILI的三種臨床類型分為兩個(gè)分量表;同樣,RECAM依舊考慮到DILI的不同發(fā)病類型,即急性肝細(xì)胞損傷型或急性膽汁淤積型和混合型。

RECAM和RUCAM的不同點(diǎn):(1)電子化工具:相較于RUCAM操作者手冊(cè),RECAM的電子化為非肝病相關(guān)臨床工作者診斷DILI提供了更直接的方法[26]。(2)負(fù)分終止警告: RECAM增加負(fù)分終止警告。當(dāng)評(píng)分過(guò)程中存在高度提示非DILI證據(jù)時(shí),區(qū)塊IV(排除競(jìng)爭(zhēng)性診斷)將直接賦-6分以警示在該病例診斷中DILI不是此次肝損傷的唯一原因[1]。(3)使用范圍不同:RUCAM經(jīng)歷30年的臨床驗(yàn)證,可適用于各類藥物、草藥以及膳食補(bǔ)充劑等DILI的因果關(guān)系評(píng)估[27];RECAM的研究設(shè)計(jì)僅納入單藥致肝損傷的病例,未考慮到中藥、膳食補(bǔ)充劑及多種藥物。(4)評(píng)分區(qū)域不同:RECAM剔除RUCAM中年齡、酒精以及妊娠等危險(xiǎn)因素,并對(duì)其他類型的肝損傷進(jìn)行了更為細(xì)致的描述。此外,RECAM結(jié)合Liver Tox網(wǎng)站的藥物肝毒性信息進(jìn)行評(píng)估,并增加了前瞻性再激發(fā)評(píng)估。

綜上,RUCAM是目前臨床應(yīng)用最廣的DILI因果關(guān)系評(píng)估量表,隨著醫(yī)療領(lǐng)域電子化、信息化及智能化發(fā)展,RECAM在RUCAM基礎(chǔ)上進(jìn)行了較大程度調(diào)整,并提供了DILI的電子化診斷工具。RECAM的準(zhǔn)確性、可靠性及可重復(fù)性仍需在其他國(guó)家及地區(qū)開展多中心、前瞻性研究加以驗(yàn)證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。