宋誠(chéng),王紀(jì)田,石拴霞,馮淑嫻

Brenner腫瘤是一種纖維上皮性卵巢腫瘤,其特征是由纖維基質(zhì)包圍的移行樣上皮細(xì)胞巢。世界衛(wèi)生組織根據(jù)增殖和侵襲性將其分為良性、交界性和惡性。惡性Brenner腫瘤(malignant Brenner tumors,MBT)因臨床上極為罕見而容易被誤診,且預(yù)后較差,治療困難[1]。目前治療主要以外科手術(shù)為主,化療仍有爭(zhēng)議?，F(xiàn)回顧性分析我院收治的1例72歲巨大卵巢MBT合并胸腹水患者的臨床資料,同時(shí)查閱文獻(xiàn),探討MBT的可能發(fā)病機(jī)制、臨床病理特征和治療選擇。以期提高對(duì)卵巢MBT的認(rèn)識(shí),減少誤診誤治。

1 病例資料

女性,72歲,因“腹部包塊7月,腹脹不適伴心慌、胸悶、氣短1周”收入我院。近1周自覺腹部包塊增大,活動(dòng)后感心慌、胸悶,呼吸困難。外院腹部超聲提示“盆腔內(nèi)囊實(shí)性占位,大小為3.5 cm×12.3 cm×17.5 cm,內(nèi)透聲差,多條光帶分隔,盆腔積液(大量)”。入院查體:雙肺呼吸音減弱,右側(cè)為著。腹膨隆,全腹觸及大小約24 cm×16 cm的包塊,形態(tài)不規(guī)則,質(zhì)中,活動(dòng)欠佳,無(wú)壓痛。入院后全腹CT提示“盆腔巨大囊實(shí)性密度影,以囊性密度為主,較大層面截面大小為235.60 mm×180.31 mm,其內(nèi)可見分隔,多考慮右側(cè)卵巢來(lái)源的惡性腫瘤性病變,黏液性囊腺瘤/癌?(見下頁(yè)圖1)”。胸部CT提示“右側(cè)胸腔積液深度64.61 mm,右肺下葉局部肺組織膨脹不全(見下頁(yè)圖2)”。腫瘤標(biāo)志物:糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125):576.7 U/mL、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA):81.73 ng/mL、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)>12 000.0 U/mL、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)3.50 μg/L、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC):14.2 ng/mL。初步診斷:盆腔惡性腫瘤,卵巢黏液性囊腺癌?

圖1 盆腔CT:盆腔巨大多房囊實(shí)性腫塊影,實(shí)性成分及分隔呈漸進(jìn)性明顯強(qiáng)化

圖2 胸部CT:右側(cè)胸腔內(nèi)見液性密度影積聚,鄰近肺組織受壓、聚攏

患者于2022年5月22日入院后行右側(cè)胸腔置管引流術(shù),引出淡血性液體900 mL,細(xì)胞學(xué)報(bào)告示:(胸水)未查見腫瘤細(xì)胞。患者完善相關(guān)檢驗(yàn)檢查,排除手術(shù)禁忌證后于2022年5月25日行剖腹探查術(shù),術(shù)中見:血性腹水約1 000 mL,右側(cè)卵巢可見大小約240 mm×160 mm×180 mm包塊,包膜完整,張力大,呈黃白色,表面血管怒張,可見卵巢組織,右側(cè)輸卵管水腫增粗附著于包塊表面,通過右側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)將腫塊完整切除。剖視見:標(biāo)本呈多房樣改變,呈現(xiàn)梁狀、巢狀和乳頭狀,囊內(nèi)充盈透明黏液,有出血壞死(見下頁(yè)圖3)。術(shù)中冰凍示:右側(cè)卵巢交界性Brenner瘤。遂行“全子宮切除術(shù)+左側(cè)附件切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)”。術(shù)后病理診斷:(右側(cè)卵巢)惡性Brenner瘤(見下頁(yè)圖4),胸、腹水中未見瘤細(xì)胞。免疫組化結(jié)果:P63(+)、CK5/6(+)、CK 7(+)、S100(-)、GATA3(-),TP53(-)、Uroplakin-III(-)、Ki67≈20%。術(shù)后給予紫杉醇+卡鉑(TC方案)化療,后續(xù)已接受化療4個(gè)療程,腫瘤標(biāo)志物降為:CA125:54.20 U/mL、CEA:32.01 ng/mL、CA199:74.39 U/mL。目前患者身體尚可,但因條件限制,未來(lái)我院復(fù)查,遂未能提供相關(guān)檢查結(jié)果。

圖3 手術(shù)切除標(biāo)本:(右側(cè)附件)囊實(shí)性腫物1個(gè)(直徑=220mm)

圖4 病理石蠟切片鏡下特征(HE染色,10×10):瘤組織呈片團(tuán)狀、巢團(tuán)狀排列,局部鱗狀分化,可見浸潤(rùn)生長(zhǎng)。

2 討論

2.1 發(fā)病機(jī)制

Brenner 腫瘤是一種少見的卵巢上皮性腫瘤,僅占卵巢腫瘤的2%[2]。1898年由 McNaughton-Jones 首次報(bào)道。病理類型分為良性、交界性及惡性Brenner 腫瘤[3]。

MBT被定義為表現(xiàn)超出良性Brenner瘤的上皮增殖,并存在間質(zhì)浸潤(rùn)。交界性/惡性Brenner瘤極為罕見,約占Brenner 腫瘤的3%～5%[4]。MBT的發(fā)病機(jī)制目前并不明確,被認(rèn)為可能起源于良性Brenner腫瘤,Brenner腫瘤有纖維基質(zhì)和移行樣上皮細(xì)胞兩種不同的組織成分。研究揭示了Brenner腫瘤發(fā)病機(jī)制相關(guān)的一系列分子改變,特別是P16在交界性和MBT中的表達(dá)缺失以及KRAS和PIK3CA的體細(xì)胞突變。Cuatrecasas等[5]對(duì)13例Brenner腫瘤(5例良性、7例臨界和1例惡性)進(jìn)行了全面的免疫組織化學(xué)和分子遺傳學(xué)研究。與良性Brenner腫瘤相比,在臨界和惡性Brenner腫瘤中證明了EGFR和Ras的中度至強(qiáng)免疫反應(yīng)性,這表明這些增殖標(biāo)志物的表達(dá)增加可能有助于惡性轉(zhuǎn)化,同時(shí)發(fā)現(xiàn)MBT中P16基因的雜合性喪失和高甲基化。Wang等[6]研究表明,MDM2的擴(kuò)增和P16表達(dá)的喪失可能在惡性/臨界Brenner腫瘤惡性轉(zhuǎn)化中起作用,由于報(bào)道的病例數(shù)量較少,有關(guān)其生物學(xué)行為的數(shù)據(jù)有限。本例患者沒有家族遺傳病史,遺憾的是沒有做分子檢測(cè)。

2.2 診斷分析

2.2.1 臨床分析 MBT的診斷具有困難性和挑戰(zhàn)性。通常缺乏特征性癥狀,患者一般有腹脹、腹痛、盆腹腔包塊,結(jié)合影像學(xué)檢查,很容易被誤診為卵巢其他類型腫瘤,且因其罕見性,多數(shù)情況下忽略了Brenner腫瘤。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,臨床上MBT合并胸腹水少見。本例患者自覺腹脹,無(wú)惡心、嘔吐、腹痛消化道癥狀,誤診為右側(cè)卵巢黏液性囊腺癌。MBT患者年齡范圍廣泛,從30～84歲,多發(fā)生于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女[7],多發(fā)生在單側(cè),直徑150～300 mm,外觀呈灰白色。本例資料符合以上特征且合并有胸腹水。CA125、CA199和CEA等重要的血清標(biāo)志物用以評(píng)估卵巢腫瘤,雖然CA125缺乏敏感性和特異性,但當(dāng)其水平升高時(shí),仍然具有推測(cè)卵巢惡性腫瘤的價(jià)值[8]。本例術(shù)前CA125、CA199和CEA均明顯高于正常值,初步評(píng)估卵巢腫瘤性質(zhì)為惡性,腫塊去除和接受化療后腫瘤標(biāo)志物明顯下降。

2.2.2 影像學(xué)診斷 陰道超聲具有較好的分辨率,對(duì)診斷盆腔包塊的敏感性和特異性高達(dá)96%和93%[9]。在超聲檢查中,Brenner腫瘤通常表現(xiàn)為實(shí)性或囊實(shí)性混合性包塊,它可能包含囊性轉(zhuǎn)化區(qū)域,內(nèi)可見分隔,有研究認(rèn)為腫瘤內(nèi)的多發(fā)鈣化伴后方聲影是超聲診斷Brenner腫瘤的可靠依據(jù)[10]。出血性和壞死性變化常見于MBT。在實(shí)際臨床工作中,因超聲圖像本身具有多變性,診斷腫瘤性質(zhì)較為困難,也有文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤內(nèi)實(shí)性成分的占比可能是判斷惡性程度的一個(gè)依據(jù)[11]。本例患者增強(qiáng)CT表現(xiàn)為多房囊實(shí)性腫塊影,囊性成分占比較大,實(shí)性成分及分隔呈漸進(jìn)性明顯強(qiáng)化,病變內(nèi)見多發(fā)增粗血管影穿行,符合文獻(xiàn)報(bào)道的CT結(jié)果描述[12]。Matsutani等[13]報(bào)道PET/CT在鑒別Brenner腫瘤良惡性方面有較高敏感度(86.3%)和特異性(73.7%)。MRI也可用于卵巢異質(zhì)性囊腫,它有助于對(duì)復(fù)雜囊腫進(jìn)行術(shù)前診斷,同時(shí)能在已證實(shí)為惡性腫瘤的情況下評(píng)估局部區(qū)域受侵情況。本例患者因?qū)m腔金屬節(jié)育器,沒有采用MRI檢查。

2.2.3 病理診斷 MBT具有與良性成分共存的非典型區(qū)域,切面表現(xiàn)為單房或多房,特征是黏液或鱗狀化生,小乳頭狀突起的存在,復(fù)雜的腺體形成,核異型性、突出的核仁和有絲分裂活性增加,存在間質(zhì)浸潤(rùn)[14]。本例符合以上描述(圖3、圖4)。組織學(xué)上,MBT的特征是存在典型的高級(jí)別、較少低級(jí)別的移行細(xì)胞癌病灶,與嵌入纖維瘤間質(zhì)中的良性或交界Brenner腫瘤成分相關(guān),也可能與突出的腺體成分或鈣化灶有關(guān)。本例患者腫瘤體積巨大,冰凍切片診斷為交界性Brenner腫瘤,結(jié)果病理診斷升級(jí)為惡性。有研究強(qiáng)調(diào)腫瘤的適當(dāng)廣泛取樣對(duì)于建立準(zhǔn)確的組織學(xué)診斷是必要的[15]。免疫組織化學(xué)染色有助于鑒別Brenner瘤組織發(fā)生,惡性Brenner瘤對(duì)Ras、EGFR、CK5/6、CK7、P63、GATA3、Uroplakin-III和 S100P蛋白可有陽(yáng)性表達(dá)[16],對(duì)P16、P53、Rb表達(dá)陰性。但本例GATA3、Uroplakin-III、S100(-)均表達(dá)陰性,說(shuō)明仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明這種腫瘤的組織學(xué)起源。Ki-67增殖指數(shù)在惡性Brenner中明顯增高,可達(dá)20%～30%[17],本例Ki67≈20%。

2.3 治療與預(yù)后

治療必須根據(jù)患者的臨床狀況和未來(lái)的生育要求進(jìn)行定制。手術(shù)切除是MBT的治療選擇,研究報(bào)道大多數(shù)MBT表現(xiàn)為局部病變。本例符合MBT I期。卵巢惡性腫瘤的分期手術(shù)通常是全子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù),包括腹膜沖洗、隔膜細(xì)胞學(xué)檢查、網(wǎng)膜切除術(shù)和肉眼可見的轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)[18]。在實(shí)踐中,臨床醫(yī)生并不總是對(duì)交界性腫瘤進(jìn)行全面分期,結(jié)合患者生育需求而行保守性單側(cè)附件切除手術(shù)。在44例交界性Brenner瘤回顧性分析中發(fā)現(xiàn),接受分期手術(shù)(29例)和附件切除(15例)結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,平均無(wú)疾病證據(jù)期為 4.3～4.9年?；熕幬飳?duì)卵巢上皮性腫瘤敏感,初次手術(shù)后輔助化療可以控制復(fù)發(fā)、緩解癥狀、延長(zhǎng)生存期。方案多采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療,推薦標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇-卡鉑一線方案(TC)[19]。由于MBT報(bào)道的病例數(shù)量很少,文獻(xiàn)報(bào)道的組織學(xué)緩解率較低,且由于腫瘤異質(zhì)性,因此使用輔助化療甚至更少的新輔助化療是有爭(zhēng)議的。本例為老年患者,考慮患者年齡較大,對(duì)化療藥物不耐受,故選用順鉑60 mg單藥化療4個(gè)療程,各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)明顯下降,治療效果有待繼續(xù)隨訪觀察。且該患者有基礎(chǔ)疾病,術(shù)前積極聯(lián)合多學(xué)科會(huì)診,專科指導(dǎo)用藥,充分評(píng)估麻醉風(fēng)險(xiǎn);術(shù)后蛋白較低,為補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、促進(jìn)切口愈合,給予人血白蛋白20 mg?；熀蠼o予水化,加快化療藥物代謝。

綜上所述,卵巢MBT極為罕見,無(wú)特異性臨床表現(xiàn),其最后診斷仍然依賴于組織病理學(xué)。由于不同的預(yù)后和管理方法,排除MBT至關(guān)重要。MBT的治療主要以外科手術(shù)為主,但此類患者大多是絕經(jīng)后女性,圍術(shù)期管理同樣是治療該病的重要環(huán)節(jié),此類患者的化療適應(yīng)證也仍有爭(zhēng)議。對(duì)于有基礎(chǔ)病的女性,應(yīng)聯(lián)合多學(xué)科診治,排除對(duì)治療該病造成不良影響的其他疾病。術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)患者的營(yíng)養(yǎng)管理,對(duì)于一些術(shù)后胃腸功能較差的患者,可考慮結(jié)合中醫(yī)手段進(jìn)行輔助治療,這在今后的工作中還需要更多的研究進(jìn)一步探索。