許靚,鞠昌萍,*,顧曉霞,蔡雪

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠前代謝正?；蛴袧撛谔悄土繙p退,妊娠期才出現(xiàn)或確診的糖尿病[1],是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一。全球育齡期婦女中GDM的發(fā)病率約為9.3%[2],我國GDM的發(fā)病率更高,約為12.85%[3],且呈逐年上升趨勢。GDM會導(dǎo)致母體和新生兒多種并發(fā)癥的發(fā)生,如子癇前期、早產(chǎn)、流產(chǎn)、巨大兒,增加母親未來患2型糖尿病、心血管疾病及惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)等[4-5]。故開展產(chǎn)前早期預(yù)防,降低GDM的發(fā)生率具有重要價(jià)值。既往研究多數(shù)聚焦于人體測量學(xué)指標(biāo)與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究,如體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、腰圍、腰臀比、腰高比等指標(biāo)。然而,這些指標(biāo)只能衡量全身脂肪總量,并不能反映體內(nèi)脂肪的區(qū)域分布(皮下與內(nèi)臟/中央脂肪分布)或脂肪與肌肉的比例,同時(shí)在測量時(shí)會受到人為因素的影響而導(dǎo)致誤差。由此可見,以BMI、腰圍等為代表的人體測量指標(biāo)并不是評估GDM發(fā)生的最佳預(yù)測指標(biāo)。為探尋預(yù)測GDM更準(zhǔn)確的測量指標(biāo),國內(nèi)外研究趨向于體脂率(percentage of body fat,PBF)、肌肉質(zhì)量(muscle mass,MM)、內(nèi)臟脂肪厚度(visceral adipose thickness,VAT)和皮下脂肪厚度(subcutaneous fat thickness,SFT)等人體成分指標(biāo)對GDM發(fā)生的預(yù)測研究。然而,目前國內(nèi)外研究對于最佳GDM預(yù)測指標(biāo)并沒有達(dá)成一致的結(jié)論。本文對人體成分測量指標(biāo)與GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)及機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為臨床GDM的早期預(yù)測提供最優(yōu)的參考指標(biāo)。

1 人體成分指標(biāo)與妊娠期糖尿病的研究現(xiàn)狀

1.1 體脂率與妊娠期糖尿病的關(guān)聯(lián)

PBF是指人體總脂肪質(zhì)量占人體總重量的百分比,表示人體內(nèi)脂肪含量的多少。多項(xiàng)研究表明,孕早期和孕中期的PBF均是GDM發(fā)生的獨(dú)立影響因素[6-7]。Zhao等[8]回顧性研究發(fā)現(xiàn),與BMI相比,PBF可以更準(zhǔn)確地預(yù)測GDM的發(fā)生。國內(nèi)一項(xiàng)納入1 130名孕婦的回顧性隊(duì)列研究,將妊娠早期的孕婦根據(jù)BMI<25 kg/m2、25 kg/m2≤BMI<28 kg/m2、BMI≥28 kg/m2分為3組,通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)3組孕婦的妊娠早期PBF均是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,進(jìn)一步的ROC曲線分析表明,無論BMI水平如何,妊娠早期孕婦的PBF都對GDM具有良好的預(yù)測價(jià)值[9]。

綜上研究表明,PBF與GDM的發(fā)生密切相關(guān),對GDM的發(fā)生具有很好的預(yù)測價(jià)值。與BMI指標(biāo)相比,PBF可以準(zhǔn)確區(qū)分脂肪組織與非脂肪組織,有效避免了BMI指標(biāo)的局限性。然而,由于研究對象在地域方面存在差異,PBF與GDM之間的關(guān)聯(lián)性仍需進(jìn)一步的確認(rèn)。

1.2 腹部脂肪厚度與妊娠期糖尿病的關(guān)聯(lián)

腹部脂肪厚度包括SFT和VAT。VAT通常用于描述腹腔內(nèi)脂肪,包括腹膜內(nèi)脂肪和腹膜后脂肪,是反映內(nèi)臟脂肪組織含量的可靠指標(biāo)。有研究表明SFT不僅是GDM發(fā)病的影響因素,也與GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性,可做為臨床早期預(yù)測GDM的敏感指標(biāo)[10]。國外一項(xiàng)涉及100名孕婦的研究發(fā)現(xiàn),SFT預(yù)測GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的最佳截止值是18.1 mm,敏感性為72.0%,特異性為60.0%;在SFT>18.1 mm 的人群中,GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了3.86倍[11]。一項(xiàng)包含163名妊娠孕婦的橫斷面研究顯示,與沒有患GDM的孕婦相比,患有GDM的孕婦SFT更厚,當(dāng)SFT超過16.75 mm時(shí)預(yù)測GDM的敏感性為71.7%,特異性為57.1%[12]。Yang等[13]在韓國進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),GDM孕婦的腹部SFT值顯著升高,且以24 mm為臨界值時(shí),預(yù)測GDM發(fā)生率的敏感性和特異性分別為75.6% 和91.7%。Rocha等[14]研究表明,VAT可以預(yù)測GDM的發(fā)生,當(dāng)VAT為 45 mm時(shí),預(yù)測GDM的準(zhǔn)確率為66%。Gur等[15]研究表明VAT與GDM患者的胰島素抵抗有關(guān),VAT為19.5 mm時(shí)預(yù)測GDM的發(fā)生效果最佳。甚至有學(xué)者提出SFT、VAT對GDM發(fā)病的預(yù)測價(jià)值高于BMI、腰圍、腰臀比、腰高比等指標(biāo)[16-17]。國外一項(xiàng)研究結(jié)果表明,孕早期VAT預(yù)測GDM的準(zhǔn)確性要優(yōu)于BMI及腰圍[15]。Suresh等[16]在1 200名孕婦的分層隊(duì)列研究中指出,腹部脂肪厚度在預(yù)測GDM方面優(yōu)于BMI。張振紅[17]研究發(fā)現(xiàn)孕早期VAT對GDM的發(fā)病具有預(yù)測價(jià)值,且預(yù)測價(jià)值高于孕前BMI、孕早期BMI、腰圍、腰臀比、腰高比等指標(biāo)。

以上研究可以發(fā)現(xiàn),腹部脂肪厚度與GDM的發(fā)生關(guān)系密切,孕婦的SFT可以獨(dú)立預(yù)測GDM發(fā)生,但作為預(yù)測GDM發(fā)生的最佳切點(diǎn)需要進(jìn)一步探索。

1.3 肌肉質(zhì)量、肌肉/脂肪質(zhì)量比與妊娠期糖尿病的關(guān)聯(lián)

MM即肌肉的含量,指去除脂肪質(zhì)量后的體重。Zhang[18]等回顧性分析了22 223名孕婦的體成分與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)MM是GDM發(fā)生的影響因素之一。另有研究表明,MM下降不僅會增加胰島素抵抗,也與GDM風(fēng)險(xiǎn)增加和更高的胰島素抵抗有關(guān)[19]。一項(xiàng)國內(nèi)的巢式研究發(fā)現(xiàn),妊娠11～13周時(shí)孕婦的MM下降與GDM的發(fā)生有關(guān)[19]。肌肉/脂肪質(zhì)量比(muscle/fat mass ratio,M/F)指肌肉與脂肪質(zhì)量兩者之間的比值。國內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),妊娠女性的胰島素抵抗同M/F呈負(fù)相關(guān),較低的MM會增加GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。在日本進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性觀察性研究中,調(diào)整年齡、糖尿病家族史和BMI后進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn),M/F與胰島素敏感性指標(biāo)呈正相關(guān),說明M/F是胰島素抵抗發(fā)展的重要因素,M/F較低會對GDM患者發(fā)生胰島素抵抗產(chǎn)生重要影響[21]。來自中國和日本的研究都表明妊娠期間M/F與MM的變化會加強(qiáng)胰島素的抵抗作用,促進(jìn)GDM的發(fā)生。

由此可見,MM與M/F都是GDM發(fā)生的影響因素,而且妊娠女性的MM下降和M/F下降均與胰島素抵抗有關(guān)。雖然孕婦的BMI數(shù)值容易獲得,但是預(yù)測GDM發(fā)生的準(zhǔn)確性不高。相比之下,MM與M/F在測量方法上相對復(fù)雜,但是預(yù)測GDM發(fā)生的準(zhǔn)確性更高。因此,未來的研究可以考慮將兩者結(jié)合起來,用于臨床GDM的預(yù)測。

2 人體成分導(dǎo)致妊娠期糖尿病發(fā)病的相關(guān)機(jī)制

GDM是一種復(fù)雜的疾病,其病理生理學(xué)迄今尚未完全闡明。 胰島素抵抗是影響GDM代謝紊亂的主要原因之一,并在GDM的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮主要作用,受到懷孕前和/或懷孕期間脂肪組織和肌肉組織的影響。

2.1 脂肪組織增加釋放大量脂肪因子

越來越多研究表明脂肪組織可能是胰島素抵抗的關(guān)鍵因素[22]。GDM的發(fā)病與胰島素抵抗有關(guān)[23],而胰島素抵抗又與多種脂肪細(xì)胞因子以及炎性細(xì)胞因子相關(guān),主要包括脂聯(lián)素(adiponectin,APN)、瘦素(leptin,LPT)、血清網(wǎng)膜素1(omentin-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin,IL-6)等。

Lain等[24]研究表明,在孕早期APN濃度低于25%的孕婦比APN水平較高的孕婦更容易被診斷為GDM 。Williams等[25]也觀察到了類似的結(jié)果,與較高值相比,APN濃度低于6.4 μ/mL 的患者發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加了4.6倍。Qiu[26]等研究表明,LPT值較高(>31.0 ng/mL)的女性發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)是LPT值較低的女性的4.7倍。楊敏等[27]研究報(bào)道,血清omentin-1表達(dá)降低可加重胰島素抵抗。迄今為止,尚未發(fā)現(xiàn)omentin-1水平與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的確切證據(jù)。Abell等[28]研究中,妊娠早期測量的omentin-1水平降低、IL-6濃度升高和APN濃度降低,能在妊娠早期識別出發(fā)生GDM的高風(fēng)險(xiǎn)女性。患有GDM的孕婦處于炎癥狀態(tài),炎癥狀態(tài)會增加細(xì)胞因子的循環(huán)濃度,TNF-a和IL-6等細(xì)胞因子是影響APN水平調(diào)節(jié)的負(fù)面因素[29]。胰島素能夠降低APN血漿濃度,APN血漿水平降低時(shí)可以影響高胰島素血癥的發(fā)生[30]。與此同時(shí),炎癥狀態(tài)的放大也與TNF-α和IL-6細(xì)胞因子的表達(dá)增加有關(guān),導(dǎo)致LPT胎盤mRNA表達(dá)增加[29]。反過來,LPT會增加單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α和IL-6。此外,GDM孕婦的高胰島素血癥可以進(jìn)一步刺激LPT的產(chǎn)生,而LPT反過來也會通過這種機(jī)制放大炎癥[31]。這樣形成了一個(gè)惡性循環(huán),使炎癥狀態(tài)持續(xù)存在并加劇了胰島素抵抗。omentin-1可通過某種途徑激活胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)和IRS-2,而IRS-1、IRS-2活化引起信號通路下游信號傳導(dǎo),從而促進(jìn)葡萄糖代謝,增加胰島素水平,加劇胰島素抵抗[27]。

由此可見,由脂肪組織分泌的脂肪因子:APN、LPT、脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白等可能直接和/或間接地增強(qiáng)慢性炎癥狀態(tài),加重胰島素抵抗,從而促進(jìn)GDM的發(fā)生與發(fā)展(圖1)。近些年提出的一些新的脂肪因子,如阿佩林(Apelin)、凱莫瑞(chemerin)、胎球蛋白B(fetuin B)和鳶尾素(irisin)等細(xì)胞因子可能也參與調(diào)節(jié)胰島素敏感性和炎癥的過程,但它們在妊娠期間的生理作用尚未明確。

圖1 脂肪因子在妊娠期糖尿病中的生理作用

2.2 肌肉含量減少降低胰島素受體底物活性

GDM發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)是胰島素抵抗,越來越多的研究認(rèn)為胰島素信號傳導(dǎo)受阻或減弱是導(dǎo)致胰島素抵抗最主要的分子生物學(xué)原因。人類的肌肉組織中含有IRS-1、IRS-2、蛋白激酶B(AktB)等分子細(xì)胞,這些分子細(xì)胞在一定程度上影響著胰島素信號通路的傳導(dǎo)。

人體通過胰島素信號通路調(diào)節(jié)血糖水平。在分子水平上,胰島素抵抗通常是胰島素信號傳導(dǎo)的失敗,導(dǎo)致GLUT-4的質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)不足,GLUT-4是將葡萄糖作為能量帶入細(xì)胞的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。雖然胰島素受體數(shù)量通常不受影響,但胰島素受體酪氨酸磷酸化的減少或絲氨酸/蘇氨酸磷酸化的增加會抑制胰島素信號傳導(dǎo)[29]。此外,在GDM中也發(fā)現(xiàn)了胰島素信號下游調(diào)控因子的表達(dá)和/或磷酸化改變,包括IRS-1、PI-3K和GLUT-4[32]。國內(nèi)一項(xiàng)納入40名孕婦的研究,分為NGT組(糖耐量正常)和GDM 組,分離少量腹直肌,分別置于含和不含胰島素的培養(yǎng)液中溫育30 min。通過測定GDM產(chǎn)婦肌肉組織中的IRS-1、IRS-2、Akt、GLUT-2、GLUT-4的表達(dá)情況,分析胰島素信號通路改變與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之間的關(guān)系。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),基礎(chǔ)狀態(tài)時(shí)和經(jīng)胰島素刺激后,GDM組和NGT組相比,IRS-1、IRS-2 mRNA的表達(dá)顯著降低,在經(jīng)胰島素刺激后的GDM組Akt蛋白的磷酸化程度較NGT孕婦低,且基礎(chǔ)狀態(tài)時(shí),GDM組的GLUT-4的蛋白表達(dá)水平與NGT組相比明顯降低。該研究表明,GDM孕婦肌肉組織中的胰島素信號通路受損,會對胰島素的反應(yīng)降低,影響胰島素靶蛋白GLUT-4 的表達(dá)和功能,不能維持血糖穩(wěn)定,從而導(dǎo)致胰島素抵抗[33]。國內(nèi)開展的另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,基礎(chǔ)狀態(tài)和胰島素刺激之后,易位至細(xì)胞外膜上的GLUT-4顯著下降。此外,與正常晚期妊娠孕婦相比,基礎(chǔ)狀態(tài)時(shí)和胰島素刺激后GDM患者肌肉組織中的PI-3K活性下降了約40%,且PI-3K活性與GLUT-4的跨膜易位呈明顯正相關(guān)。該研究的結(jié)果表明,GDM患者肌肉組織中GLUT-4的易位降低與PI-3K的活性下降具有關(guān)聯(lián)性,PI-3K的活性下降使GLUT-4的易位降低,從而導(dǎo)致胰島素抵抗,并且參與了GDM的發(fā)病[34]。

3 小結(jié)

綜上所述,我國GDM的發(fā)病形勢呈逐年上升趨勢,對孕婦和胎兒產(chǎn)生許多不利的影響。如今預(yù)測GDM發(fā)病率的指標(biāo)主要聚焦于人體測量學(xué)指標(biāo)(腰臀比、腰圍、腰高比等),這些指標(biāo)只是簡單地根據(jù)體表的骨骼標(biāo)志點(diǎn)來測量,不能根據(jù)GDM女性的體型特點(diǎn)(向心性肥胖、離心性肥胖)進(jìn)行針對性的評估,也無法區(qū)分脂肪組織和非脂肪組織,且在測量時(shí)受人為因素的影響較大。人體成分的測量指標(biāo)(PBF、SFT、VAT、MM)在一定程度上避免了基于骨骼標(biāo)志點(diǎn)測量指標(biāo)在預(yù)測GDM發(fā)病中的缺陷與不足,但其預(yù)測GDM發(fā)病率的準(zhǔn)確性仍需提高。目前缺乏預(yù)測GDM發(fā)生的特異性評估指標(biāo),也沒有任何研究證明哪一種指標(biāo)是預(yù)測GDM發(fā)生的最佳測量指標(biāo)。關(guān)于GDM與體成分間關(guān)系的現(xiàn)有研究中,仍然有些許不足之處。首先,現(xiàn)有的研究主要集中在GDM與體成分相關(guān)性的分析上,關(guān)于人體成分預(yù)測GDM發(fā)病的準(zhǔn)確性、MM和脂肪在GDM中的發(fā)生機(jī)制、影響因素的研究較少。且現(xiàn)有研究中有關(guān)中國孕婦人群的較少。其次,對于PBF和皮下脂肪的測量工具的一致性較差,一定程度上導(dǎo)致了測量結(jié)果的差異性,從而使得各項(xiàng)研究之間得到的數(shù)值差異較大。最后,在研究的設(shè)計(jì)方面,大樣本的縱向隊(duì)列研究較少,且缺乏聚焦孕婦的不同孕期的研究。明析人體成分指標(biāo)與GDM發(fā)病之間的關(guān)系將有利于后期干預(yù)措施的制訂。因此,建議未來在現(xiàn)有的普適性的人體測量指標(biāo)的優(yōu)勢基礎(chǔ)上,結(jié)合人體成分預(yù)測指標(biāo)的優(yōu)勢,根據(jù)孕婦的妊娠周期、營養(yǎng)狀況等情況開展大量臨床研究來明確體成分測量指標(biāo)對GDM發(fā)病的預(yù)測價(jià)值,并在準(zhǔn)確預(yù)測的基礎(chǔ)上,開展MM和脂肪等體成分對GDM發(fā)生機(jī)制的研究,為GDM發(fā)生的早期預(yù)測提供理論依據(jù)及數(shù)據(jù)支持,從而提高孕婦和胎兒以及產(chǎn)婦產(chǎn)后的生活質(zhì)量。