張健，徐海華

（1.薊州區(qū)人民醫(yī)院感染管理部，天津 301900；2.薊州區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)一科，天津 301900）

抗生素的研發(fā)最早來源于1929 年，而青霉素可有效地控制因革蘭陽性菌誘發(fā)的感染現(xiàn)象[1]。而在1943 年，鏈霉素被得以發(fā)現(xiàn)，并在結(jié)核分枝桿菌引發(fā)的結(jié)核病中廣泛應(yīng)用，于此時(shí)期，抗生素的研發(fā)進(jìn)入黃金階段[2]。臨床通過分析細(xì)菌與真菌代謝產(chǎn)物間進(jìn)行修飾的過程，從而開發(fā)出了一系列的抗生素[3，4]。然而，近年隨著抗生素在臨床的濫用，導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥性逐漸增加[5]。受病原體多重耐藥性與超級(jí)細(xì)菌出現(xiàn)的影響，臨床急需抗菌活性更強(qiáng)，且可克服耐藥菌的新型抗生素[6]。為此，本文對(duì)抗生素的研發(fā)進(jìn)程、抗菌機(jī)制等層面作一綜述。

1 應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 抗生素的應(yīng)用發(fā)展史

“共生”指的是自然界內(nèi)各種各樣的生物體之間相互依賴，互幫互助的情形，但還存在較多的生物在相遇時(shí)即開始競爭的情況，此種情況被稱作“拮抗”?！稗卓埂敝傅氖且粋€(gè)生物形成某種物質(zhì)以殺滅另外一類的生物，以此獲得競爭的生理情形，此種情況在微生物之間較為常見，而抗生素則是依據(jù)“拮抗”原理制作而成的抗菌藥物[7]。19 世紀(jì)70 年代，微生物學(xué)發(fā)展篇章初步開展，臨床工作者互相競爭，逐漸探究出存于微生物之間的拮抗現(xiàn)象。最初，臨床發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的形成總是被真菌阻礙，之后探究出于芽孢桿菌的存在下，炭疽芽孢桿菌的繁殖遭受抑制的結(jié)果。19 世紀(jì)80～90 年代，微生物學(xué)的研究發(fā)展到鼎盛時(shí)期，雖然此時(shí)期的論文不斷涌現(xiàn)，但抗生素的發(fā)展進(jìn)程卻仍處于較慢階段。在1928 年，英國相關(guān)工作者發(fā)現(xiàn)，被葡萄球菌意外污染的霉菌菌株被殺滅，然后經(jīng)深層次的研究，最終從霉菌培養(yǎng)物過濾液中獲得抗細(xì)菌物質(zhì)，即青霉素。在之后較長的時(shí)間內(nèi)，青霉素被批量生產(chǎn)，從而使得在戰(zhàn)爭內(nèi)被感染的傷患得以被有效救治。

1.2 抗生素的基本類型與獲取途徑

金霉素是美國學(xué)家在1948 年獲得的第一個(gè)廣譜性抗生素，氯霉素在之后的一段時(shí)間內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，從此以后，土霉素、制霉菌素等逐漸被發(fā)現(xiàn)，從而使得多種細(xì)菌性病癥得以有效治療，促使人類的壽命得以有效延長。于此時(shí)期，抗生素的臨床研究有了目的性，而工業(yè)化生產(chǎn)亦于同期開啟，大批的抗生素制造產(chǎn)業(yè)被構(gòu)建起來?？股匮芯康牟粩噙M(jìn)步使得現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)展至高潮時(shí)期的步伐不斷加快[8]。在6-氨基青霉烷酸合成過后，研究者們放緩了從微生物中尋求抗生素的途徑，逐步轉(zhuǎn)變到人工生產(chǎn)半合成抗生素的道路。

1.3 抗生素的各類用途

伴隨臨床對(duì)于抗生素研究的不斷深入，同樣使得作用對(duì)象持續(xù)增加，如抗腫瘤、抗原蟲等作用在人、畜與農(nóng)業(yè)的抗生素全部出現(xiàn)于廣發(fā)居民群眾的視野內(nèi)。19 世紀(jì)，臨床有關(guān)工作者用篩選新抗生素的程序，篩選出低分子酶抑制劑。低分子酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)促使微生物合成的生物活性物質(zhì)得到進(jìn)一步的發(fā)展，如居民以酵母菌釀果酒、做面包；我國南方地區(qū)較為繁復(fù)多樣的腌制品均需以益生霉菌發(fā)酵；而醬油、味精則由谷氨酸棒狀桿菌發(fā)酵而成等。

2 抗生素的作用機(jī)制

2.1 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

抗生素的抗菌作用機(jī)制主要是通過干擾細(xì)胞重要的生化過程，從而對(duì)細(xì)胞的生長與分裂產(chǎn)生抑制，最終達(dá)到殺滅病原菌的效果[9]。細(xì)胞壁的主要成分為粘肽，其是由短肽相連而成的網(wǎng)狀構(gòu)造。革蘭陽性菌的粘肽層，厚且緊密，而革蘭陰性菌的粘肽層，薄而疏松。臨床多種抗生素均能夠影響細(xì)菌細(xì)胞壁的粘肽生物形成，繼而損壞細(xì)菌細(xì)胞壁的合成過程，如磷霉素、萬古霉素作用于細(xì)胞壁粘肽形成的早期，而β-內(nèi)酰胺類多作用在細(xì)胞壁粘肽層晚期，該類抗菌藥物使得細(xì)菌難以形成細(xì)胞壁，最終達(dá)到殺滅病菌的效能。大多數(shù)現(xiàn)存的抗生素均是由天然產(chǎn)物內(nèi)提煉而得，對(duì)于細(xì)胞存有多向、復(fù)雜性功能，并且通常具備多個(gè)分子靶點(diǎn)[10]。除少數(shù)情況，此類化合物通過和靶酶相互結(jié)合，阻礙其活性而顯現(xiàn)抗菌性。而此類靶酶一同作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、重塑，以加快細(xì)胞的生長與分裂[11]。

2.2 影響菌體蛋白質(zhì)的形成、干擾細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性

影響菌體蛋白質(zhì)的形成：阻礙蛋白質(zhì)形成的抗生素靶點(diǎn)為核糖體，核糖體是由諸多不同的核糖體DNA 組合而成，故抗生素可通過阻止DNA 形成以此對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶構(gòu)成影響[12，13]。阻礙蛋白質(zhì)形成的抗生素有氯霉素、紅霉素、四環(huán)素等，其中四環(huán)素作用于30S 亞基，氯霉素、紅霉素作用于50S 亞基。干擾細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性：作用于細(xì)菌細(xì)胞膜的抗生素有多黏菌素與多烯類、咪唑類。多黏菌素通過與膜內(nèi)磷脂進(jìn)行有效結(jié)合，促使細(xì)胞膜分裂，從而使得細(xì)胞之中的重要物質(zhì)外漏，繼而造成細(xì)菌死亡。多烯類與細(xì)胞膜表層上的麥角固醇相互結(jié)合，進(jìn)而增加細(xì)胞膜通透性。而咪唑類多則為阻礙真菌細(xì)胞膜之中固醇類的生物形成，繼而影響細(xì)胞膜的完整性，從而發(fā)揮殺菌的效果的藥物。

2.3 影響葉酸、核酸代謝

影響葉酸代謝：磺胺類、乙胺丁醇等影響葉酸代謝，如甲氧芐胺嘧啶通過阻斷細(xì)菌二氫葉酸合成與二氫葉酸還原酶，繼而使得細(xì)菌葉酸形成遭受抑制，導(dǎo)致細(xì)菌難以獲得嘌呤以形成核酸，最終殺滅細(xì)菌。影響核酸代謝：喹諾酮類藥物作用于DNA螺旋酶，干擾DNA 復(fù)制，利福平、呋喃妥因阻滯DNA 與RNA 合成。不同的微生物對(duì)于不同的抗生素敏感性各不相同，因此抗生素存在一定范圍的作用對(duì)象，此種范圍被稱作抗生素的抗菌譜。有些抗生素可同時(shí)對(duì)革蘭陰性菌與革蘭陽性菌共同作用，但亦有一些抗生素僅對(duì)一部分細(xì)菌發(fā)揮功效。在進(jìn)行治療時(shí)，需嚴(yán)格依據(jù)抗生素的抗菌譜與藥用特性進(jìn)行治療，嚴(yán)格控制使用劑量與時(shí)間，以此達(dá)到最為優(yōu)良的效果，從而保障患者的身心健康。

3 各類抗生素的優(yōu)缺點(diǎn)

3.1 喹諾酮類抗生素

喹諾酮類抗生素為新型的全合成抗生素，迄今為止，其已發(fā)展到四代，但常用于臨床治療的為第三代。左氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、環(huán)丙沙星等均為喹諾酮類藥物，此類抗生素細(xì)胞組織的穿透能力處于較高水平，組織之中的濃度較血藥濃度高，而細(xì)胞內(nèi)的濃度在細(xì)胞外濃度之上[14]。第三、四代的藥物相比第二代增強(qiáng)了對(duì)厭氧菌、革蘭陽性菌、支原體等抗菌活性，且其還具有口服效果良好、抗菌譜較為廣泛、過敏反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)[15]。但喹諾酮類藥物的毒副作用較為嚴(yán)重，加之該類藥物因在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)內(nèi)發(fā)現(xiàn)潛在致畸作用與影響幼年動(dòng)物關(guān)節(jié)發(fā)育等缺點(diǎn)，故孕婦與兒童不適用。另因近年該類藥品在臨床使用較為廣泛，促使某些細(xì)菌對(duì)此藥物的耐藥性發(fā)展較快，故需限制此類藥物在臨床的使用頻率。

3.2 β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-內(nèi)酰胺類抗生素是應(yīng)用較為廣泛的抗生素，例如青霉素、頭孢霉素等均屬于此類[16，17]。β-內(nèi)酰胺類抗生素優(yōu)點(diǎn)較為明顯，通常被用于臨床治療各類有細(xì)菌感染造成的疾病，β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)較為簡單，核心部分為一個(gè)內(nèi)酰胺的結(jié)構(gòu)，存在多個(gè)能夠取代的取代基。作為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的抗生素，青霉素在臨床運(yùn)用較為常見，可口服，可注射，且抗菌譜十分廣泛，屬廣譜抗生素，但在使用前需進(jìn)行皮試，以防過敏反應(yīng)發(fā)生。頭孢菌素作用強(qiáng)，效率高，但對(duì)體質(zhì)較弱者極易發(fā)生休克等過敏反應(yīng)。該類抗生素對(duì)革蘭陽性菌以及革蘭陰性菌均具有強(qiáng)效的抗菌功能，β-內(nèi)酰胺類抗生素僅需通過阻礙細(xì)菌肽聚糖的形成，即可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的形成，從而促使細(xì)菌裂解死亡，繼而達(dá)到殺菌目的，是臨床最為值得期待的廣譜高效抗生素之一[18]。

3.3 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是把大環(huán)內(nèi)酯當(dāng)成核心結(jié)構(gòu)的一類抗生素，存在堿性、親脂性等特點(diǎn)，其屬窄譜抗生素，對(duì)革蘭陽性菌與支原體均存在優(yōu)良的抑制功效，主要從鏈霉菌內(nèi)提取而得。相較于紅霉素，此類抗生素菌譜未明顯擴(kuò)大，但其存在藥代動(dòng)力學(xué)改變情況，且副作用明顯減少[19]。羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素等在細(xì)菌細(xì)胞中的濃度較高，抗菌功效明顯升高，能夠用于對(duì)抗衣原體、支原體等在細(xì)胞中繁殖的病原體。阿奇霉素對(duì)流感桿菌存有優(yōu)良的活性，口服吸收較好，半衰期較長，毒副作用更少?，F(xiàn)階段，臨床認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療社區(qū)獲得性肺炎的首要選擇，對(duì)革蘭陽性菌的抑制功效強(qiáng)于青霉素，對(duì)于對(duì)青霉素耐藥的細(xì)菌可用此藥物進(jìn)行治療[20]。

3.4 氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素是氨基糖與氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成的苷類抗生素，該類抗生素的作用機(jī)理是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而抑制細(xì)菌正常的生命活動(dòng)。氨基糖苷類抗生素主要應(yīng)用在革蘭陰性菌誘發(fā)的疾病中，而妥布霉素、阿米卡星、慶大霉素等屬于此類抗生素。此類藥物抗菌譜較為廣泛，對(duì)革蘭陰性菌具有殺滅功效，與青霉素聯(lián)用能夠強(qiáng)化療效，但具有耳毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉阻斷作用和過敏反應(yīng)，需嚴(yán)格規(guī)范藥物的選用[21]。因近年氨基苷類藥物在臨床應(yīng)用較少，故病原菌對(duì)此類藥物的耐藥進(jìn)程較慢，建議臨床在適應(yīng)證允許情況下，可優(yōu)先考慮應(yīng)用此類藥物。

4 總結(jié)

多重耐藥菌誘發(fā)的病癥促使臨床對(duì)新型抗生素的需求不斷上升，只有病原體耐藥問題得到有效解決，患者才可從抗菌藥物治療中受益。但現(xiàn)如今抗生素臨床應(yīng)用種類繁多、商品名雜亂的情況下，需建立嚴(yán)格的抗生素使用規(guī)范，積極進(jìn)行病原菌耐藥試驗(yàn)，根據(jù)本研究耐藥情況進(jìn)行個(gè)體化給藥、針對(duì)性用藥，以積極控制感染，最大限度減少耐藥菌株的出現(xiàn)，改善病原菌耐藥情況。