駱偉舜，劉寶峰，李昌軍，張茹丹，張愛華*

（1.天津市第四中心醫(yī)院藥劑科，天津 300142；2.天津市第三中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300170）

盆腔炎性疾病是一組女性上生殖道感染性疾病，包括子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫、盆腔腹膜炎、盆腔膿腫，是常見的婦科急腹癥之一。婦科重癥感染是指在婦科感染的基礎(chǔ)上，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），造成重要器官功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥。臨床藥師參與重癥感染患者的救治，特別是在特殊抗菌藥物的使用和多重耐藥菌感染的治療中發(fā)揮重要作用。本文就2 例婦科重癥感染治療的體會報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例1

患者女性，34 歲，突發(fā)腹痛3 天，加重1 天伴惡心、嘔吐于2012 年3 月11 日急診收入天津市第三中心醫(yī)院ICU。查體：體溫：39.8℃，血壓：83/50 mmHg，呼吸：36 次/min，脈搏：137 次/min，急性重病容，平臥位，腹膨隆，全腹壓痛，反跳痛，肌緊張明顯，腸鳴音消失，移動性濁音陽性。婦科檢查：已婚外陰，陰道通暢，宮頸光滑，可見膿性分泌物自宮頸流出，宮頸觸痛，后穹窿飽滿，子宮雙附件因肌緊張明顯觸及不滿意。超聲檢查：子宮飽滿，左附件區(qū)可見12.2 cm3×10.4 cm3×9.6 cm3囊性包塊，囊壁厚，內(nèi)可見密集光點；右附件區(qū)可見5.6 cm3×5.2 cm3×4.8 cm3囊性包塊，盆腹腔大量積液。行后穹窿穿刺抽出膿液。入院診斷盆腔膿腫破裂，彌漫性腹膜炎，膿毒癥，感染性休克。急診立即行開腹探查術(shù)，為雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫合并感染（膿腫），膿腫破裂，彌漫性腹膜炎，小網(wǎng)膜囊膿腫，腹腔膿液4000 ml。行卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)。術(shù)后予以亞胺培南/西司他丁0.5 g iv q6h 經(jīng)驗性用藥，術(shù)后第3 天腹腔膿液細菌培養(yǎng)回報提示大腸埃希菌，對頭孢哌酮舒巴坦敏感，改為頭孢哌酮舒巴坦3g iv q12h，7 天。體溫仍不平穩(wěn)，復(fù)查超聲和CT，顯示小網(wǎng)膜囊仍有8 cm×9 cm×9 cm 的囊性包塊，考慮腹腔殘余感染，改為亞胺培南0.5 g iv q6h，14 天。2012 年4 月2 日患者體溫仍有發(fā)熱，最高體溫達39.1℃，并出現(xiàn)咳嗽、咳痰，床旁胸片提示肺部感染，兩次痰培養(yǎng)鮑曼不動桿菌；大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌（多重耐藥），藥敏提示氨芐西林舒巴坦敏感。綜合考慮患者的復(fù)雜情況，需重新調(diào)整抗菌藥物。結(jié)合該院抗菌藥物細菌耐藥監(jiān)測情況，頭孢哌酮舒巴坦，哌拉西林舒巴坦在該院使用率較高，臨床藥師參與多學(xué)科會診建議使用氨芐西林舒巴坦1.5g q6h，氨曲南2g q8h，用藥3 天，體溫呈下降趨勢，用藥8 天，體溫降到正常，繼續(xù)用藥2 周，咳嗽咳痰明顯好轉(zhuǎn)出院。

1.2 病例2

患者女性，68 歲，主因陰道流膿7 天，突發(fā)下腹痛2 小時于2015 年6 月22 日19：05 急診收入天津市第三中心醫(yī)院?；颊?0 年前行喉癌手術(shù)，現(xiàn)留有氣管置管。7 天前開始陰道流膿，有臭味，伴有輕微腹脹，曾依替米星聯(lián)合甲硝唑靜脈治療5 天，癥狀無明顯變化。于入院前2 小時突發(fā)腹痛，為持續(xù)性疼痛，伴有發(fā)熱。查體：體溫：39.2℃，血壓：130/80mmHg，呼吸：20 次/分，脈搏：96 次/min，急性病容，下腹壓痛，反跳痛，肌緊張。婦科檢查：子宮如孕50 天大小，子宮附件區(qū)壓痛明顯。WBC：20.61×109/L，中性粒細胞81.2%，降鈣素原21.54ng/ml。婦科超聲檢查：子宮增大，宮腔積液，盆腔積液0.6cm。入院診斷：急性盆腔炎，宮腔積膿。入院后立即給予哌拉西林舒巴坦+甲硝唑靜脈點滴；并立即行宮腔積膿引流術(shù)，引流出32ml黃綠色黏稠膿液，有惡臭味，送細菌培養(yǎng)+藥敏試驗。入院后密切觀察病情變化，患者逐漸出現(xiàn)憋氣，氣促，呼吸達38 次/min，心率123 次/min，血壓100/70mmHg，并腹痛加重，全腹呈板狀腹，壓痛、反跳痛、肌緊張明顯加重，復(fù)查超聲顯示盆腹腔積液明顯增多，肝腎隱窩可見2cm 的液性暗區(qū)。CT 檢查子宮增大，宮腔液性暗區(qū)，肝周積液，盆腔積液。臨床考慮宮腔積膿破裂，彌漫性腹膜炎，膿毒血癥，感染性休克。于2015 年6 月23 日8：00 行開腹探查術(shù)，術(shù)中見子宮增大如孕50 天大小，呈紫黑色，子宮前壁有2cm×2cm 的破裂口，盆腹腔大量膿液約2000 ml，為黃綠色，聚集在盆腹腔、肝周、脾周和腸間隙，子宮和腸管表面布滿膿苔。行全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)，徹底沖洗腹腔，于肝曲、脾曲和盆腔放置3 根引流管。術(shù)后入ICU 生命支持，經(jīng)驗用亞胺培南/西司他丁0.5 g iv q8h。術(shù)后肺炎支原體抗體回報1∶320，考慮不除外支原體感染，加用阿奇霉素0.5 g iv Qd，共用藥6 天。術(shù)后第二天細菌培養(yǎng)結(jié)果回報：大腸埃希菌，對亞胺培南敏感，繼續(xù)使用亞胺培南治療。術(shù)后第3 天仍有憋喘，體溫波動在38～39℃，降鈣素原14.63ng/ml，考慮炎癥控制不理想，增加亞胺培南用藥頻次，改為0.5 g iv q6h。2015 年6 月30 日仍有憋喘、發(fā)熱，繼續(xù)呼吸機輔助呼吸，床旁胸片提示肺部感染，多次痰培養(yǎng)回報：鮑曼不動桿菌，對替加環(huán)素敏感，加用替加環(huán)素50mg iv q12h，用藥3 天體溫有所下降，憋喘好轉(zhuǎn)，考慮治療有效。2015 年7 月10 日痰培養(yǎng)回報：黃曲霉菌，曲霉菌半乳甘露聚糖檢測2.48ng/l（正常0.75ng/L），考慮肺曲霉菌感染，停用亞胺培南和替加環(huán)素，改為頭孢哌酮舒巴坦3g iv q12h，伏立康唑400mg iv q12h，用藥3 天，伏立康唑改為200mg iv q12h，用藥7 天停用靜脈抗菌藥物和抗真菌藥?；颊咭话銧顩r好，體溫平穩(wěn)，咳嗽、咳痰明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查各項指標(biāo)基本正常，康復(fù)出院。

2 討論

2.1 抗菌藥物選擇

及時、恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委煂μ岣咧匕Y感染患者生存率非常重要［1］。根據(jù)感染病原體培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果選擇抗生素較為合理，應(yīng)用抗生素之前，應(yīng)將宮頸口或?qū)m腔流出物、后穹窿穿刺液或盆腔膿液送細菌培養(yǎng)和藥敏試驗。在細菌培養(yǎng)和藥敏試驗回報之前正確分析和判斷病原體是合理選擇經(jīng)驗性抗菌藥物治療的關(guān)鍵。婦科感染常見病原體分為內(nèi)源性及外源性病原體。內(nèi)源性病原體主要來自寄居于陰道內(nèi)的菌群，包括需氧菌及厭氧菌，可以僅為需氧菌或僅為厭氧菌感染，但以需氧菌和厭氧菌混合感染多見。主要的需氧菌及兼性厭氧菌有金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸埃希菌、陰道加德納菌、糞腸球菌等；厭氧菌有脆弱類桿菌、消化球菌、消化鏈球菌等。外源性病原體主要為性傳播疾病的病原體，常見的病原體有淋病奈瑟菌、沙眼衣原體、生殖道支原體等。嚴(yán)重的盆腔炎性疾病以內(nèi)源性病原體感染為主，多為需氧菌及厭氧菌的混合感染，且多為革蘭陽性與革蘭陰性細菌的混合感染，病原體主要來源于生殖道、腸道的細菌，不同細菌之間存在協(xié)同致病作用，如需氧菌侵入并消耗氧氣后，產(chǎn)生的低氧環(huán)境有助于厭氧菌的迅速繁殖和繼續(xù)破壞機體深部組織，形成膿腫。對于嚴(yán)重感染應(yīng)重拳出擊，經(jīng)驗性選擇廣譜抗生素或聯(lián)合應(yīng)用抗厭氧菌抗生素以覆蓋以上病原體。碳青霉烯類具超廣譜、極強的抗菌活性，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，通過結(jié)合青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins，PBP）抑制細胞壁合成，致使細胞胞漿滲透壓改變和細胞溶解[2]。亞胺培南/西司他丁在最初1 h 內(nèi)殺菌能力較美羅培南強，主要與PBP2 和PBP4 結(jié)合，使細胞壁合成受抑制，形成球狀體，因而內(nèi)毒素釋放量低，炎癥介質(zhì)釋放減少，殺菌速度更快，利于控制感染。美羅培南對PBP3 選擇性較高，只能抑制細菌賴以分裂的中隔合成，導(dǎo)致絲狀體生成，釋放高水平內(nèi)毒素，導(dǎo)致暫時感染加重。雖然機體有清除內(nèi)毒素的能力，但對病情危重的嚴(yán)重感染患者，在選擇用藥時應(yīng)慎重考慮。且亞胺培南/西司他丁在腹腔中濃度較高，T＞MIC 較美羅培南長，這也是時間依賴型抗菌藥物要考慮的。根據(jù)說明書，給予亞胺培南/西司他丁應(yīng)用0.5 g q8h 或q6h，靜脈滴注時間不少于40～60 min。以上兩例嚴(yán)重婦科感染患者均選擇亞胺培南/西司他丁治療。

2.2 治療效果評估和抗菌藥物調(diào)整

抗生素使用3 天時應(yīng)及時評估治療效果［1］。若治療效果不佳，應(yīng)及時調(diào)整抗生素。若藥敏試驗結(jié)果已回報，則根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整抗生素。若藥敏試驗結(jié)果與治療效果不符，則應(yīng)根據(jù)臨床療效作為主要判定指標(biāo)。當(dāng)有多重耐藥菌感染時，藥物的選擇要結(jié)合藥敏試驗和該醫(yī)院、該科室的耐藥實際情況合理選擇抗菌藥物。病例1 患者在術(shù)后14 d 時仍有發(fā)熱，最高體溫達39.1 ℃，并出現(xiàn)咳嗽、咳痰，2 次痰培養(yǎng)鮑曼不動桿菌（多重耐藥），藥敏提示氨芐西林舒巴坦敏感，考慮患者長期使用特殊抗菌藥物產(chǎn)生多重耐藥有關(guān)。結(jié)合原發(fā)病在盆腹腔的嚴(yán)重感染，有小網(wǎng)膜殘余感染，由于解剖關(guān)系，小網(wǎng)膜膿腫引流不暢，需要結(jié)合原發(fā)病和繼發(fā)院內(nèi)多重耐藥肺感染，重新調(diào)整抗菌藥物。結(jié)合該院抗菌藥物細菌耐藥監(jiān)測情況，頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林舒巴坦在該院使用率較高，臨床藥師參與多學(xué)科會診建議使用氨芐西林舒巴坦1.5 g q6h，氨曲南2g q8h，且用藥3 d 后患者體溫呈下降趨勢，用藥8 d 后體溫降到正常，繼續(xù)用藥2 周，咳嗽咳痰明顯好轉(zhuǎn)。

2.3 適時手術(shù)干預(yù)

盆腔膿腫或?qū)m腔積膿患者手術(shù)時機的選擇將直接影響患者的預(yù)后［3］。一旦出現(xiàn)膿腫破裂，需立即手術(shù)干預(yù)，對于導(dǎo)致感染性休克感染灶的清除比抗生素的選擇使用更加重要，也是休克能否復(fù)蘇成功的基礎(chǔ)。手術(shù)一旦拖延，患者休克加重，手術(shù)風(fēng)險將大大增加，甚至失去手術(shù)機會以及患者的生存機會。上述2 例患者均急性發(fā)病，來診時已經(jīng)出現(xiàn)膿毒血癥，感染性休克的征象，在使用抗生素和液體復(fù)蘇的同時及時進行了手術(shù)治療，才挽救了患者的生命。手術(shù)范圍應(yīng)根據(jù)病變范圍、患者年齡、生育要求、一般情況等全面考慮。年輕患者有生育要求者應(yīng)保留生育功能，年齡大患者可行子宮雙附件切除術(shù)；對于極度衰弱危重患者需按具體情況決定手術(shù)范圍[4，5]。手術(shù)原則應(yīng)以切除病灶為主，徹底清除病灶和術(shù)后充分引流是手術(shù)的關(guān)鍵。病例1患者年輕、未生育，采取保留生育功能的手術(shù)，但因合并小網(wǎng)膜囊膿腫，引流不充分；病例2 患者膿液彌漫在腸間隙，不利于引流，需要長時間使用抗菌藥物，造成多重耐藥菌感染。

2.4 警惕多重耐藥菌院內(nèi)感染

對于重癥感染入院時間久、長期大量使用廣譜抗菌藥物、嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病及自身抵抗力低等患者，要密切觀察患者病情變化，警惕繼發(fā)院內(nèi)感染的發(fā)生。上述2 例患者在治療期間均出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、咳嗽、憋喘，床旁胸片提示肺部感染，考慮存在HAP，及時行痰培養(yǎng)，報告為鮑曼不動桿菌（多重耐藥）。

鮑曼不動桿菌是臨床最重要的致病菌之一，其感染率、耐藥性均呈上升趨勢［6，7］。鮑曼不動桿菌可引起醫(yī)院獲得性肺炎、血流感染、腹腔感染等。鮑曼不動桿菌對多數(shù)抗菌藥物耐藥率達50%或以上，為多重耐藥、泛耐藥，甚至全耐藥，經(jīng)驗選用抗菌藥物困難，故應(yīng)盡量根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感藥物；鮑曼不動桿菌合并混合菌感染比例高，需結(jié)合臨床覆蓋其他感染菌，常需聯(lián)合用藥。因舒巴坦對不動桿菌具有抗菌作用，故含舒巴坦復(fù)方制劑對不動桿菌具有良好的抗菌活性，尤其碳青霉烯類耐藥不動桿菌往往對含舒巴坦制劑敏感，這可能與細菌耐藥機制有關(guān)，目前國內(nèi)尚無舒巴坦單方制劑，多使用頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦等制劑。多重耐藥鮑曼不動桿菌感染多采用聯(lián)合治療方案，推薦以舒巴坦或含舒巴坦復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥。病例1 患者考慮同時合并腸桿菌感染，結(jié)合該院抗菌藥物細菌耐藥監(jiān)測情況，選用氨芐西林舒巴坦1.5 g q6h+亞胺培南/西司他丁鈉。病例2 患者鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素敏感，在亞胺培南/西司他丁基礎(chǔ)上加用替加環(huán)素50 mg iv q12h，2 例患者均取得良好效果。

總之，選擇抗菌藥物應(yīng)根據(jù)安全、有效、經(jīng)濟的原則，特別要根據(jù)病原體的特點和患者的病情選擇針對性強的抗菌藥物。作為臨床藥師，要充分了解各種致病菌的特點、抗菌藥物抗菌譜、抗菌藥物作用特點等合理選擇抗菌藥物，尤其是一些經(jīng)典老藥在難治性感染治療中的作用不容忽視。在抗感染治療方案中應(yīng)充分考慮抗菌藥物的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)特征，用藥劑量、給藥途徑、給藥時間、給藥頻次、療程、是否聯(lián)合藥物、不良反應(yīng)等因素合理選擇抗菌藥物。此外，臨床藥師指導(dǎo)臨床用藥，參與患者的用藥決策，協(xié)助臨床醫(yī)師提高合理用藥水平，特別是為重癥感染、多重耐藥患者制定個體化的給藥方案，有效提高重癥患者的救治成功率。