黎燚華,康 亮,李 榮,褚慶民

高三酰甘油血癥是代謝紊亂性疾病,其定義為血漿中三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L。眾多觀察性和遺傳流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示,高三酰甘油血癥與動脈粥樣硬化性心血管疾病間存在密切的因果關(guān)系,且嚴(yán)重的高三酰甘油血癥可增加病人罹患急性胰腺炎的風(fēng)險[1]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9型(PCSK9)抑制劑是一種新型的降脂藥物,可明顯降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。在一些針對LDL-C開展的PCSK9抑制劑的臨床研究中,PCSK9抑制劑同時表現(xiàn)出了降低TG的潛能,提示其可作為降低TG的藥物,但目前相關(guān)研究較少。本研究報道了2例高三酰甘油血癥病人在使用PCSK9抑制劑依洛尤單抗注射液后出現(xiàn)TG水平大幅降低的臨床案例,并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí),回顧PCSK9抑制劑降低TG的相關(guān)作用機(jī)制研究,為進(jìn)一步研究提供參考。

1 病例資料

病例[1]病人,男,40歲,因“反復(fù)胸悶半月余”于2020年9月10日入院。入院半月前無明顯誘因感胸悶,偶有胸骨旁壓榨樣疼痛,持續(xù)2～3 min,休息后可緩解,伴呼吸不暢,勞累后加重,未作系統(tǒng)診療,為進(jìn)一步診治收入院。病人既往高脂血癥3年余,長期規(guī)律服用非諾貝特膠囊(每次200 mg,每日1次)。余病史無特殊。入院后繼續(xù)予口服非諾貝特膠囊(每次200 mg,每日1次),2020年9月11日檢查空腹血脂四項顯示:總膽固醇(TC)3.94 mmol/L,TG 5.79 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)0.82 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)1.38 mmol/L。并于2020年9月12日予依洛尤單抗注射液(廠家:Amgen Manufacturing Limited,產(chǎn)品批號:1115544)140 mg皮下注射1次,2020年9月15日復(fù)查空腹血脂四項顯示:TC 2.94 mmol/L,TG 2.69 mmol/L,HDL-C 0.96 mmol/L,LDL-C 1.20 mmol/L。

病例[2]病人,男,58歲,因“反復(fù)活動后氣促2年余,加重1周”于2020年9月8日入院。病人既往2年前因活動后氣促、心悸明顯不適至外院就診,診斷為“雙側(cè)肺動脈栓塞”,予規(guī)律服用華法林抗凝。既往有高血壓2級病史8年,2型糖尿病病史8年,高脂血癥多年,支氣管哮喘病史50年。長期規(guī)律口服華法林鈉片(每次3 mg,每日1次)、厄貝沙坦片(每次150 mg,每日1次)、鹽酸二甲雙胍片(每次500 mg,每日3次)、阿卡波糖片(每次50 mg,每日3次)、非諾貝特膠囊(每次200 mg,每日1次)。入院后繼續(xù)予上述藥物治療,2020年9月9日檢查空腹血脂四項顯示:TC 6.10 mmol/L,TG 8.14 mmol/L,HDL-C 0.57 mmol/L,LDL-C 2.67 mmol/L。于2020年9月10日予依洛尤單抗注射液(生產(chǎn)廠家:Amgen Manufacturing Limited,產(chǎn)品批號:1115544)140 mg皮下注射1次,2020年9月14日復(fù)查空腹血脂四項顯示:TC 4.45 mmol/L,TG 3.41 mmol/L,HDL-C 0.79 mmol/L,LDL-C 2.40 mmol/L。

2 討 論

依洛尤單抗注射液是目前已在我國上市的PCSK9抑制劑,屬于PCSK9的單克隆抗體,用于治療純合子型家族性高膽固醇血癥。其通過特異性抑制PCSK9對低密度脂蛋白受體(LDLR)的結(jié)合降解效應(yīng),促進(jìn)LDL-C被肝臟攝取,從而降低LDL-C[2]。依洛尤單抗注射液強(qiáng)大的降LDL-C作用已被證實(shí),而對于本研究2例高三酰甘油血癥病人,依洛尤單抗注射液不僅可降低LDL-C水平,還可大幅降低TG水平。

眾多研究表明,PCSK9抑制劑具有降低TG的作用,但其作用強(qiáng)度及作用特點(diǎn)存在爭議?；仡櫠囗桺CSK9抑制劑的大規(guī)模臨床研究可發(fā)現(xiàn),其對TG有一定的降低作用,與安慰劑相比,降幅可達(dá)33.7%,但也有部分研究發(fā)現(xiàn)其不具有降低TG的作用[3-9]。此外,由于目前PCSK9抑制劑的臨床研究主要圍繞LDL-C開展,所以大部分研究中受試者的基線TG水平均是正常的(<1.7 mmol/L)。而彭彥人等[10]納入了基線高TG水平的病人,發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗注射液對基線正常(中位數(shù)1.22 mmol/L)或輕度升高(中位數(shù)1.86 mmol/L)病人的TG水平無影響,但可使基線中度升高(中位數(shù)2.83 mmol/L)和重度升高(中位數(shù)6.70 mmol/L)的病人TG水平分別降低46.37%和68.31%。本研究中2例病人基線TG都處于較高水平,但在使用PCSK9抑制劑后TG降幅均超過50%。由此可見,依洛尤單抗注射液確實(shí)具有降低TG的潛力,且其效力可能與病人基線TG水平呈正相關(guān)。另外,無論是本研究報道的病例,還是彭彥人等[10]研究中的TG降幅明顯者,都存在PCSK9抑制劑與非諾貝特聯(lián)用的情況,因此,PCSK9抑制劑與貝特類藥物在降低TG的過程是否存在協(xié)同增效作用值得進(jìn)一步探討。

PCSK9抑制劑降低TG的作用已受到關(guān)注,但其中機(jī)制目前尚未明確。循環(huán)中TG需與蛋白質(zhì)非共價結(jié)合后以脂蛋白的形式存在,其中富含TG的脂蛋白包括乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)和中密度脂蛋白(IDL),這些脂蛋白決定著循環(huán)中的TG水平[11]。一般認(rèn)為,血液中TG水平的影響因素可分為來源與去路兩大類,減少來源與增加去路是降低TG的重要途徑。目前臨床常用的貝特類藥物便是通過減少VLDL的合成,以及激活過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPAR-α)而間接增加脂蛋白脂肪酶(LPL)合成,從而加速VLDL和乳糜微粒的分解代謝而發(fā)揮降低TG作用[12]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),PCSK9抑制劑主要是通過特異性抑制PCSK9對低密度脂蛋白受體、極低密度脂蛋白受體(VLDLR)、微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)、細(xì)胞表面脂肪酸轉(zhuǎn)位酶(CD36)的作用,減少VLDL、乳糜微粒的合成并增加肝臟對中密度脂蛋白及外周組織對VLDL、乳糜微粒的降解以發(fā)揮降低TG作用[13]。

然而,PCSK9與LPL的關(guān)系尚未見相關(guān)研究,PCSK9抑制劑是否可通過LPL途徑發(fā)揮降低TG作用目前仍未明確。LPL是TG分解代謝的限速酶,其活性與數(shù)量是決定其生理作用的重要因素。具有活性的LPL需以二聚體形式存在,而該二聚體結(jié)構(gòu)是不穩(wěn)定的,易發(fā)生不可逆的構(gòu)象變化,解離為非活性單體形式,PCSK9可以促進(jìn)LPL二聚體解離而抑制其活性。亦不能排除PCSK9可直接或間接(如通過PPAR-α途徑)抑制LPL基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯而減少LPL的數(shù)量。另外,LPL水解TG的過程需要載脂蛋白C-Ⅱ(ApoC-Ⅱ)的介導(dǎo)激活,PCSK9通過抑制載脂蛋白C-Ⅱ?qū)PL的激活而減少TG水解也可能是PCSK9升高TG水平的機(jī)制之一[14]。簡而言之,PCSK9可能具有減少LPL數(shù)量、抑制LPL活性及抑制LPL被載脂蛋白C-Ⅱ激活的作用,而依洛尤單抗注射液等PCSK9的單克隆抗體便是通過抑制這些途徑而發(fā)揮降低TG作用的,但需進(jìn)一步研究證實(shí)。PCSK9對TG的影響很可能是以復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)形式進(jìn)行的,進(jìn)一步研究PCSK9與LPL的關(guān)系可幫助明確PCSK9抑制劑降低TG的作用機(jī)制,并揭示其療效特點(diǎn)及預(yù)測其對人體可能存在的不良影響。

總之,PCSK9抑制劑依洛尤單抗注射液單用或與貝特類聯(lián)用可能發(fā)揮強(qiáng)大的降低TG作用,有望成為降低TG水平的優(yōu)選藥物。但其降低TG的療效特點(diǎn)、安全性及具體作用機(jī)制目前尚未明確,需要進(jìn)一步研究。