夏桑娜，狄亞珍

N-乙酰半胱氨酸治療兒童支氣管肺炎的研究進(jìn)展

夏桑娜，狄亞珍

寧波市婦女兒童醫(yī)院兒內(nèi)科，浙江寧波 315000

支氣管肺炎是兒童呼吸系統(tǒng)的常見疾病之一，也是5歲以下兒童的主要病死原因之一。炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在支氣管肺炎中起重要作用。N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化、抑制炎癥、保護(hù)肺上皮細(xì)胞、改善肺功能、改善免疫功能及擴(kuò)張微血管等作用，對(duì)兒童支氣管肺炎的治療具有一定療效，且不良反應(yīng)少。本文對(duì)N-乙酰半胱氨酸在兒童支氣管肺炎中的作用機(jī)制、臨床療效及不良反應(yīng)等研究進(jìn)展作一綜述，為該疾病的臨床治療提供依據(jù)。

N-乙酰半胱氨酸；支氣管肺炎；抗氧化；抗炎；療效

支氣管肺炎全年均可發(fā)病，常流行于冬春季節(jié)，多見于嬰幼兒。病毒、細(xì)菌、支原體、衣原體及真菌是支氣管肺炎的主要致病菌。其臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、咳嗽、氣促、喘息等，查體兩肺可聞及固定干濕啰音，重癥肺炎表現(xiàn)為呼吸、心率加快，也可累及消化、循環(huán)及中樞神經(jīng)等系統(tǒng)，嚴(yán)重者甚至危及生命。支氣管肺炎是兒童呼吸系統(tǒng)的常見疾病之一，也是5歲以下兒童的主要病死原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2016年全球死于支氣管肺炎的5歲以下兒童數(shù)量約92萬，其中98%來自于發(fā)展中國家[1]。在我國，支氣管肺炎患兒約占兒科住院患兒總數(shù)的24.5%～65.2%。

炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在支氣管肺炎中起重要作用。最初，N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）是呼吸系統(tǒng)疾病治療中常用的祛痰劑，其療效顯著。后發(fā)現(xiàn)其對(duì)撲熱息痛中毒具有解毒作用，抗氧化性較好，在多種活性氧損傷性疾病中具有防治作用，而逐漸引起人們的重視[2]。多項(xiàng)研究表明，NAC具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、擴(kuò)張微血管及抗腫瘤等多種作用，其在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的治療中發(fā)揮重要作用。NAC的治療效果較好，不良反應(yīng)較小，目前已廣泛應(yīng)用于成人慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、特發(fā)性肺纖維化、急性肺損傷等疾病的治療中[3]。近年來，NAC已應(yīng)用于兒童支氣管肺炎的治療中，多項(xiàng)研究顯示其具有一定的療效。

1 作用機(jī)制

1.1 祛痰作用

健康人群的氣道表面可見適量黏液，具有一定的黏性和彈性，可防止氣道脫水，還可保護(hù)氣道免受異物和微生物的侵害，并利于異物和微生物的排出。當(dāng)肺炎發(fā)生時(shí)，氣道滲出大量炎性黏液形成痰液，痰液是一種良好的微生物培養(yǎng)基，大量微生物及多種炎癥細(xì)胞及其產(chǎn)物在痰液中生成，從而對(duì)氣道造成損傷。同時(shí)，肺炎患者會(huì)出現(xiàn)纖毛上皮炎癥損害，黏稠的痰液易滯留于氣道，不易排出，從而加劇炎癥反應(yīng)。機(jī)體通過咳嗽反射排出痰液有利于肺炎的恢復(fù)。NAC含有的-SH可使痰液中的連接糖蛋白肽鏈-S-S斷裂，使之成為低分子肽鏈并液化，且還能使痰液中的DNA纖維斷裂，減少痰液的黏滯性，痰液更易于咳出。NAC還能促進(jìn)呼吸道的纖毛運(yùn)動(dòng)，增強(qiáng)黏膜纖毛的清除功能，保護(hù)肺泡Ⅱ型細(xì)胞，增加肺泡表面活性物質(zhì)，抑制黏液細(xì)胞的生成，加速和改善黏液的轉(zhuǎn)運(yùn)[4]。

1.2 抗氧化作用

氧化應(yīng)激是肺部疾病細(xì)胞損傷的主要機(jī)制。當(dāng)發(fā)生肺炎時(shí)，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生的活性氧可對(duì)蛋白質(zhì)、脂類及DNA等生物分子造成損傷，從而引起氣道和肺組織細(xì)胞損傷。氧化應(yīng)激反應(yīng)造成氧化物的大量產(chǎn)生和還原物的過度消耗，需要外源性抗氧化劑平衡氧化還原系統(tǒng)，維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，從而減少氧化應(yīng)激損傷。還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）是某些抗氧化酶的底物和輔助因子，可直接清除氧自由基，清除活性氧。支氣管肺泡灌洗液中存在高濃度的GSH，其具有穩(wěn)定細(xì)胞膜和膜間結(jié)構(gòu)的作用，還可穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和DNA的結(jié)構(gòu)功能，保護(hù)肺內(nèi)細(xì)胞抗氧化損傷。NAC的主要抗氧化機(jī)制是間接抗氧化。NAC是GSH的前體，NAC比GSH的分子量小，極易進(jìn)入細(xì)胞并通過去乙?；蔀镚SH的前體半胱氨酸，也能促進(jìn)細(xì)胞攝取半胱氨酸并合成GSH，而半胱氨酸在體內(nèi)濃度低，是GSH生物合作的限制因素，因此NAC是直接或間接提高肺內(nèi)GSH的含量的重要物質(zhì)。NAC進(jìn)入細(xì)胞后儲(chǔ)存于體內(nèi)以備抗氧化所需。研究發(fā)現(xiàn)，NAC可激活GSH還原酶、過氧化物酶及GSH轉(zhuǎn)移酶等多種酶[5]；增加GSH/氧化型谷胱甘肽比例可提高GSH的抗氧化能力[6]。另外，在脂質(zhì)氧化過程中會(huì)產(chǎn)生代謝產(chǎn)物二價(jià)氧醛等，這些產(chǎn)物可與蛋白質(zhì)、脂類及核酸中的親核位點(diǎn)結(jié)合形成高級(jí)糖基化物質(zhì)，從而產(chǎn)生炎癥和促纖維化反應(yīng)。GSH可通過解毒過氧化氫物及脂質(zhì)過氧化物抑制肺部的炎癥和纖維化反應(yīng)[7]。綜上，NAC是一種良好的外源性抗氧化劑，可直接或間接增加體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)，提高抗氧化能力，發(fā)生肺炎時(shí)能有效減少氧化應(yīng)激對(duì)氣道及肺組織的損傷，抑制肺纖維化。

1.3 抗炎作用

肺炎發(fā)生時(shí)，氧化應(yīng)激損傷和炎癥刺激損傷可相互作用形成惡性循環(huán)，造成瀑布式反應(yīng)。多項(xiàng)研究表明，NAC有較強(qiáng)的抗炎作用，可抑制核因子κB的活性并抑制其向細(xì)胞核移位，抑制絲裂原活化蛋白激酶/p38信號(hào)通路的磷酸化，減少細(xì)胞內(nèi)過氧化氫濃度并恢復(fù)總硫醇含量[8-10]。研究表明，肺部發(fā)生感染時(shí)，特別是病毒所致感染時(shí)會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，通過此機(jī)制可抑制炎癥因子風(fēng)暴，降低腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、IL-1β等炎癥因子水平，降低肺組織中1LR4蛋白和TLR4信使RNA含量，從而降低肺組織炎癥、肺水腫、肺損傷的發(fā)生[9,11-13]。NAC還可直接抑制脂多糖，刺激人支氣管中IL-1β、IL-8、TNF-α的釋放并抑制神經(jīng)激肽A的釋放，從而降低IL-6的表達(dá)、調(diào)節(jié)脂多糖誘導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)[14-15]。越來越多的證據(jù)表明，NAC還可抑制病毒復(fù)制，對(duì)某些抗病毒藥物具有協(xié)同作用。Sadowska等[16]研究發(fā)現(xiàn)，長期低劑量NAC可通過持續(xù)的抗氧化作用干擾氧化炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子及相關(guān)信號(hào)通路的激活，最終發(fā)揮抗炎作用。NAC能通過有效抑制中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞對(duì)肺部的浸潤反應(yīng)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，加速清除凋亡的炎癥細(xì)胞，減少膠原沉積，減少肺上皮細(xì)胞凋亡，從而抑制急性肺損傷[17]。

1.4 抗生物膜作用

生物膜是由細(xì)菌組成的微生物群落，能在生物表面自我繁殖，導(dǎo)致組織感染。通常這些生物膜對(duì)經(jīng)典抗菌治療和宿主免疫反應(yīng)具有耐藥性。研究顯示，NAC不僅可抑制生物膜的形成，還可有效破壞已生成的生物膜。NAC作為輔助成分與多種抗生素結(jié)合，可顯著提高其對(duì)生物膜最深層的滲透性，克服經(jīng)典抗菌治療方法的耐藥性問題[18]。Pérez-Giraldo等[19]研究發(fā)現(xiàn)，NAC可抑制表皮葡萄球菌生物膜形成。Lababidi等[20]將NAC與阿奇霉素、妥布霉素和環(huán)丙沙星噴霧制成干粉吸入配方制劑，該配方制劑的性能穩(wěn)定，可提高抗生素敏感度，有效抑制銅綠假單胞菌PA14生物膜的生成。在治療兒童支氣管肺炎過程中，NAC的抗生物膜作用與抗生素及抗病毒藥物發(fā)揮協(xié)同作用，增加抗生素敏感度，減少耐藥菌的產(chǎn)生。

1.5 免疫保護(hù)作用

當(dāng)兒童發(fā)生支氣管肺炎時(shí)，因其免疫功能較低，更易出現(xiàn)免疫功能紊亂，表現(xiàn)為免疫球蛋白水平低下、免疫細(xì)胞比例失衡等。NAC可通過抗氧化及抑制炎癥反應(yīng)機(jī)制改變轉(zhuǎn)錄因子及炎癥因子的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)免疫功能。NAC可提高人體體液免疫和細(xì)胞免疫功能。NAC不僅能抑制病毒及細(xì)菌繁殖，還可刺激T細(xì)胞的復(fù)制應(yīng)答，增加T淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量及活性，增加巨噬細(xì)胞的黏附和吞噬作用[21]。NAC可促進(jìn)免疫球蛋白及補(bǔ)體的合成，促進(jìn)CD4+細(xì)胞的功能恢復(fù)，并能平衡輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/輔助性T細(xì)胞17的的比例[22]。

1.6 擴(kuò)張微血管作用

小兒心肺功能發(fā)育并不完善，代償能力也有限。呼吸衰竭及心力衰竭是兒童支氣管肺炎的嚴(yán)重并發(fā)癥，可危及患兒生命。當(dāng)發(fā)生重癥肺炎，特別是合并先天性心臟病時(shí)，兒童極易出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。缺氧是支氣管肺炎的主要病理變化，可導(dǎo)致各臟器功能障礙。NAC有擴(kuò)張微血管的作用，其主要機(jī)制是激活體內(nèi)環(huán)鳥苷酶，從而增加血漿環(huán)鳥苷酸水平，作為一氧化氮分子載體提高人體一氧化氮的生物利用率，激發(fā)一氧化氮生理效應(yīng)，促進(jìn)微血管擴(kuò)張，降低全身血管阻力，升高心臟指數(shù)，增加血液對(duì)組織氧輸送和釋放，從而改善組織缺氧，防止肺和心臟細(xì)胞壞死[23]。NAC通過抑制一氧化氮合成酶擴(kuò)張小動(dòng)脈，從而顯著降低動(dòng)脈高壓。研究發(fā)現(xiàn)，NAC還能改善右心室重塑[24]。NAC可減少抗血管性血友病因子多聚體抑制血小板凝集，防止黏連，有利于血液循環(huán)[25]。兒童在發(fā)生支氣管肺炎的同時(shí)，也易發(fā)生肝腎功能損傷，NAC可擴(kuò)張肝臟及腎臟微血管，促進(jìn)循環(huán)，糾正缺氧，保護(hù)肝腎功能。

2 療效及不良反應(yīng)

兒童呼吸道相對(duì)狹窄，黏膜較柔嫩，咳嗽能力弱，不能有效排痰。痰液的堵塞易引起肺部炎癥加重、肺通氣不足及肺換氣功能障礙。霧化吸入是治療支氣管肺炎的有效手段，藥物可直接作用于靶器官，起效迅速，生物利用度高，療效佳，用藥劑量少，不良反應(yīng)少，無創(chuàng)操作，患兒配合度高。吸入用NAC作為霧化吸入祛痰藥，在支氣管肺炎治療中通過霧化吸入可直達(dá)氣道，高效祛痰，有效緩解臨床癥狀及體征，改善肺功能，提高機(jī)體免疫力，縮短住院時(shí)間，控制疾病進(jìn)展，提高搶救成功率、治愈率[26-27]。

朱穎等[28]研究發(fā)現(xiàn)，霧化吸入NAC可治療兒童呼吸道感染危重癥患者，快速改善其免疫功能，降低炎癥細(xì)胞因子，縮短病程，且不良反應(yīng)少。朱衛(wèi)東等[29]研究推測，NAC可能通過抗氧化及抗炎機(jī)制，降低IL-6和TNF-α等炎癥因子水平，阻止炎癥反應(yīng)瀑布式暴發(fā)。壞死性肺炎及肺不張是支氣管肺炎的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。早期應(yīng)用NAC經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗治療兒童壞死性肺炎可顯著降低炎癥生物標(biāo)志物，縮短影像學(xué)好轉(zhuǎn)的時(shí)間[30]。肺泡灌洗術(shù)聯(lián)合吸入用NAC肺泡灌洗術(shù)比單用肺泡灌洗術(shù)治療小兒肺不張效果更好，可顯著縮短肺部啰音消失及體溫恢復(fù)時(shí)間、再次肺泡灌洗的次數(shù)及影像學(xué)恢復(fù)時(shí)間[31]。研究顯示，霧化吸入NAC能明顯改善小兒支氣管肺炎影像學(xué)胸片肺炎陰影吸收率[32]。研究表明，NAC霧化聯(lián)合阿奇霉素可有效緩解肺炎支原體肺炎的臨床癥狀，改善血?dú)夥治鲋笜?biāo)，減少氧化應(yīng)激、炎癥，調(diào)節(jié)免疫功能，避免出現(xiàn)單一用藥的耐藥性及療效不佳等現(xiàn)象，同時(shí)增加患兒皮疹、惡心嘔吐、腹痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率，為臨床治療肺炎支原體肺炎提供參考[33-34]。特布他林和NAC均是近幾年治療兒童呼吸道疾病的新型藥物，有研究認(rèn)為將二者聯(lián)合應(yīng)用于小兒重癥肺炎的治療或可獲得更優(yōu)療效[35]。在小兒喘息性肺炎治療中，二者聯(lián)合使用的療效也優(yōu)于單獨(dú)使用特布他林，并能改善預(yù)期的肺功能相關(guān)指標(biāo)[36]。在遷延性肺炎、慢性肺炎、兒童慢性化膿性肺疾病及原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙疾病中，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組等[37]推薦使用NAC霧化吸入對(duì)癥祛痰。研究顯示，口服NAC也能改善臨床癥狀，縮短肺炎病程且不良反應(yīng)少。在治療小兒肺炎時(shí)，乙酰半胱氨酸顆粒聯(lián)合鹽酸丙卡特羅能明顯提高治療效率并改善患兒的睡眠質(zhì)量[38]。

近年來，我國面臨“百日咳再現(xiàn)”的難題，痙攣性咳嗽時(shí)間長，紅霉素的耐藥性增加，治療效果仍欠滿意，嚴(yán)重影響患兒的學(xué)習(xí)生活。而乙酰半胱氨酸顆粒治療百日咳療效確切，能有效緩解痙攣性咳嗽，提高呼吸道免疫力，縮短住院天數(shù)及病程，對(duì)部分肝損害患兒還能起到保肝作用，有效改善生活質(zhì)量，不良反應(yīng)少，為百日咳的治療提供新的思路[39]。研究顯示，在支氣管肺炎治療中，NAC比傳統(tǒng)祛痰藥物氨溴索效果更佳，可更快地緩解臨床癥狀及體征，不良反應(yīng)更少，安全性更高[40]。目前，無論單獨(dú)使用或是聯(lián)合使用NAC均可改善兒童支氣管肺炎的肺功能、縮短病程、提高免疫力，且不良反應(yīng)少，為臨床治療支氣管肺炎提供一定的依據(jù)。

3 小結(jié)與展望

支氣管肺炎是兒科常見疾病，由于兒童生理功能具有特殊性，常規(guī)治療方案有時(shí)難以達(dá)到滿意的治療效果，易發(fā)展成重癥肺炎。有效的藥物及治療手段是支氣管肺炎治療的關(guān)鍵。炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在小兒支氣管肺炎的發(fā)生中起重要作用。NAC不僅可高效祛痰，還有較強(qiáng)的抗氧化作用，可抑制炎癥反應(yīng)，具有抗生物膜、免疫調(diào)節(jié)、擴(kuò)張微血管等作用，可有效改善支氣管肺炎患者的臨床癥狀及體征，改善肺功能，提高機(jī)體抵抗力，縮短病程，減少重癥肺炎的發(fā)生。NAC與抗生素及抗病毒藥物有協(xié)同作用，能減少抗生素的不合理利用。乙酰半胱氨酸藥物效果顯著，價(jià)格實(shí)惠，使用方便，不良反應(yīng)少。NAC藥物作用的多樣性及不良反應(yīng)少等特點(diǎn)值得在臨床支氣管肺炎治療中進(jìn)一步推廣。但因上述研究開展的時(shí)間等局限性，NAC藥物的多樣性機(jī)制及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步探究，臨床上支氣管肺炎治療的藥物及治療手段也仍需進(jìn)一步研發(fā)。

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A

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