孟誠(chéng)，鄔芝雅，馮繼鋒

肺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估的研究進(jìn)展

孟誠(chéng)1,2，鄔芝雅1,2，馮繼鋒1,2

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（江蘇省腫瘤醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科，江蘇南京 210000；2.南京醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 211166

近年來(lái)，隨著肺癌早期篩查的逐步普及和低劑量螺旋CT的深入應(yīng)用，肺結(jié)節(jié)的檢出率越來(lái)越高，這會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生焦慮情緒。盡早對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行評(píng)估并判斷其良惡性是緩解患者焦慮情緒、合理處置肺結(jié)節(jié)的關(guān)鍵所在?；颊邆€(gè)體臨床信息、影像學(xué)特征、生物標(biāo)志物和預(yù)測(cè)模型已成為肺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估的手段，本文對(duì)肺結(jié)節(jié)的臨床分類和風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

肺結(jié)節(jié)；肺癌；風(fēng)險(xiǎn)分層

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是癌癥中導(dǎo)致患者病死的首要原因，肺癌患者約占癌癥總病死人數(shù)的27.22%[1]。研究表明，對(duì)肺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行低劑量螺旋CT（low-dose computed tomography，LDCT）檢查，可早期發(fā)現(xiàn)肺癌，改善患者預(yù)后，降低患者病死率[2-4]。隨著LDCT技術(shù)的不斷普及，肺結(jié)節(jié)檢出率顯著升高，其精確管理也成為臨床治療面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一。本文對(duì)肺結(jié)節(jié)的臨床分類和風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肺結(jié)節(jié)的臨床分類

影像學(xué)表現(xiàn)為直徑≤3cm的局灶性、類圓形、密度增高的實(shí)性或亞實(shí)性肺部陰影即為肺結(jié)節(jié)。肺結(jié)節(jié)可為孤立性或多發(fā)性，不伴肺不張、肺門(mén)淋巴結(jié)腫大和胸腔積液。根據(jù)病灶的數(shù)目，肺結(jié)節(jié)可分為孤立性肺結(jié)節(jié)、多發(fā)性肺結(jié)節(jié)及彌漫性肺結(jié)節(jié)。英國(guó)胸科協(xié)會(huì)（British Thoracic Society，BTS）依據(jù)結(jié)節(jié)的密度，將肺結(jié)節(jié)分為實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)和亞實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)，并將亞實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)又分為部分實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)和純磨玻璃結(jié)節(jié)[5]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組等[6]將直徑<5mm的肺結(jié)節(jié)定義為微小結(jié)節(jié)，將直徑為5～10mm的肺結(jié)節(jié)定義為小結(jié)節(jié)。此外，在肺結(jié)節(jié)直徑因素的基礎(chǔ)上，BTS建議將初始體積和體積倍增時(shí)間（volume doubling time，VDT）納入其分類標(biāo)準(zhǔn)中[5]，F(xiàn)leischner學(xué)會(huì)則將肺結(jié)節(jié)體積納入其分類標(biāo)準(zhǔn)中[7]。

2 風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估

美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Chest Physicians，ACCP）、Fleischner學(xué)會(huì)、BTS及我國(guó)的指南共識(shí)在很大程度上依賴于結(jié)節(jié)大小（直徑或體積）和密度來(lái)提供臨床處理意見(jiàn)[5-8]。然而，這些風(fēng)險(xiǎn)分層方法在區(qū)分良性與惡性肺結(jié)節(jié)方面仍有局限性。在肺結(jié)節(jié)評(píng)估的研究中發(fā)現(xiàn)，研究納入的標(biāo)準(zhǔn)和來(lái)源人群并不一致，其準(zhǔn)確性和臨床效用取決于來(lái)源人群的病例組合及該人群中惡性腫瘤的患病率[5]。Fleischner學(xué)會(huì)則僅從肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)特征方面提供管理策略。小結(jié)節(jié)和亞實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)缺乏相應(yīng)的預(yù)測(cè)模型[7]，ACCP呼吁應(yīng)進(jìn)一步研究、開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型和新型非侵入性生物標(biāo)志物，以促進(jìn)肺結(jié)節(jié)的診斷并判斷其預(yù)后[8]。大量研究關(guān)注并改進(jìn)原有的分層方式，探索新的分層方法。

2.1 基于臨床信息的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

在對(duì)肺結(jié)節(jié)惡性概率進(jìn)行評(píng)估前，掌握患者的臨床信息至關(guān)重要。ACCP基于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，將實(shí)質(zhì)性肺結(jié)節(jié)分為低惡性概率（<5%）、中惡性概率（5%～65%）和高惡性概率（>65%）[8]。低惡性概率實(shí)質(zhì)性肺結(jié)節(jié)的特征包括年輕、吸煙較少、既往腫瘤史、小結(jié)節(jié)、邊緣規(guī)則和不位于上葉；高惡性概率實(shí)質(zhì)性肺結(jié)節(jié)具有相反的特征；中惡性概率實(shí)質(zhì)性肺結(jié)節(jié)則具有上述二者的混合特征。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組等[6]研究指出，“肺結(jié)節(jié)位于上葉惡性概率大”的說(shuō)法不適用于我國(guó)，因?yàn)樵谖覈?guó)上葉尖后段是肺結(jié)核的好發(fā)部位。評(píng)估肺結(jié)節(jié)惡性概率需結(jié)合我國(guó)人群的肺癌流行病學(xué)研究結(jié)果。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2016年我國(guó)新發(fā)肺癌病例82.8萬(wàn)例，其中男性和女性發(fā)病率分別為49.78/10萬(wàn)和23.70/10萬(wàn)，男性發(fā)病率顯著高于女性[1]。從2015年的數(shù)據(jù)來(lái)看，東、中、西三大經(jīng)濟(jì)地區(qū)，肺癌的發(fā)病率也存在著較大差異，其中東部地區(qū)的發(fā)病率最高，中部次之，西部最低。年齡方面，我國(guó)肺癌患者的發(fā)病率在44歲前處于較低水平，45歲之后快速上升，80～84歲達(dá)到高峰[9-10]。綜上，性別、年齡和患者所在地區(qū)等也是評(píng)估肺結(jié)節(jié)良惡性概率的考量因素。

2.2 基于影像學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

目前，LDCT已成為肺結(jié)節(jié)評(píng)估和肺癌篩查的首要手段。研究顯示，與胸部X線片相比，對(duì)肺癌高危人群進(jìn)行篩查時(shí)，LDCT可使肺癌患者的病死率下降20%[2]；荷蘭–比利時(shí)隨機(jī)肺癌篩查試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了上述結(jié)論[11]。肺結(jié)節(jié)的直徑和密度是影像學(xué)評(píng)估的主要指標(biāo)。肺結(jié)節(jié)的直徑或體積越大，其發(fā)生惡性腫瘤的可能性越高[12]。含有磨玻璃成分的部分實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)的惡性概率較實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)更高，且以肺腺癌較為多見(jiàn)[13]。但有研究表明，胸部CT顯示的直徑并不能準(zhǔn)確估算肺結(jié)節(jié)的實(shí)際體積[14]。因此，VDT作為結(jié)節(jié)生長(zhǎng)快慢的指標(biāo)已成為惡性腫瘤的最佳預(yù)測(cè)因子之一。BTS將VDT在400～600d的結(jié)節(jié)視為中等風(fēng)險(xiǎn)組，VDT<400d的結(jié)節(jié)為高危組[5]。Horeweg等[12]對(duì)荷蘭–比利時(shí)隨機(jī)肺癌篩查試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果表明基于VDT的評(píng)估方案的敏感度為90.9%，特異性為94.9%；因其具有的高特異性，與其他方案相比，較少的患者需要接受隨訪CT檢查及額外的診斷程序，可顯著減少假陽(yáng)性概率和隨訪率。研究指出，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描術(shù)（positron emission tomography，PET）/CT是目前區(qū)分惡性和良性孤立性肺結(jié)節(jié)的最敏感及最具特異性的成像技術(shù)[11]。PET/CT可減少呼吸運(yùn)動(dòng)偽影的影響，還能用于肺癌手術(shù)前的預(yù)分期[6,15]。近年來(lái)，基于成纖維激活蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）的PET/CT（68Ga-FAPI PET/CT）也已進(jìn)入臨床研究。研究顯示，在惡性肺磨玻璃結(jié)節(jié)中，68Ga-FAPI PET/CT的示蹤劑攝取量高于18F-FDG PET/CT[16]。然而，研究顯示某些良性疾病也可能出現(xiàn)FAPI陽(yáng)性，包括椎體骨折、結(jié)核病、胰腺炎等[17-19]。相信隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷更新，肺結(jié)節(jié)良惡性的判斷也會(huì)有更多的手段和更豐富的標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 基于預(yù)測(cè)模型的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

臨床上用來(lái)評(píng)估肺結(jié)節(jié)的預(yù)測(cè)模型主要包括Mayo模型、VA模型、Brock模型等。上述模型主要基于西方人群，其在中國(guó)人群的診斷價(jià)值尚不清楚。Cui等[20]比較不同模型和放射科醫(yī)生的評(píng)估能力，指出可能需要優(yōu)化預(yù)測(cè)模型才能應(yīng)用于亞洲人群，其評(píng)估肺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)能力低于放射科醫(yī)生。早期的預(yù)測(cè)模型并未考慮腫瘤生物標(biāo)志物，但隨著其應(yīng)用越來(lái)越廣泛，國(guó)內(nèi)研究也開(kāi)始關(guān)注生物標(biāo)志物。Dong等[21]招募孤立性肺結(jié)節(jié)患者以開(kāi)發(fā)基于國(guó)內(nèi)人群的診斷模型，通過(guò)找尋國(guó)內(nèi)人群的預(yù)測(cè)因子和生物標(biāo)志物所建立的模型精度略高于Mayo模型，為國(guó)內(nèi)孤立性肺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供一定的依據(jù)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究將生物標(biāo)志物作為預(yù)測(cè)因子，結(jié)合患者的臨床信息和影像學(xué)特征，其得到的模型可能更適用于國(guó)內(nèi)人群[22-25]。Silvestri等[26]將血漿蛋白與預(yù)測(cè)模型結(jié)合，發(fā)現(xiàn)其可準(zhǔn)確識(shí)別預(yù)測(cè)癌癥概率低于50%的良性肺結(jié)節(jié)。Ostrin等[27]研究證實(shí)，生物標(biāo)志物可改善肺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，提高其識(shí)別良惡性肺結(jié)節(jié)的特異性和敏感度。另外，大量研究嘗試單獨(dú)使用生物標(biāo)志物識(shí)別良惡性結(jié)節(jié)。在Marquette等[28]開(kāi)展的一項(xiàng)多中心隊(duì)列中，在肺癌篩查的背景下對(duì)循環(huán)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證，結(jié)果表明其并不適合肺癌篩查。與前瞻性臨床試驗(yàn)已建立的風(fēng)險(xiǎn)模型相比，生物標(biāo)志物仍需臨床效用的驗(yàn)證。

2.4 基于深度學(xué)習(xí)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

深度學(xué)習(xí)主要是利用放射組學(xué)的定量特征來(lái)訓(xùn)練卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。目前有證據(jù)顯示，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能力與放射科醫(yī)生相當(dāng)，甚至超過(guò)放射科醫(yī)生，對(duì)肺結(jié)節(jié)的評(píng)估有巨大潛力[29-31]。除卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，也有其他科學(xué)家基于胸部CT圖像，利用不同的數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)訓(xùn)練并驗(yàn)證自己的深度學(xué)習(xí)算法。Ali等[32]利用LIDC/IDRI肺結(jié)節(jié)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，結(jié)合放射科醫(yī)生的注釋作為深度學(xué)習(xí)模型的訓(xùn)練集，該模型在訓(xùn)練時(shí)的總體準(zhǔn)確率為99.1%，實(shí)際測(cè)試的準(zhǔn)確率為64.4%。Venkadesh等[33]的深度學(xué)習(xí)算法則是基于2002—2004年美國(guó)國(guó)家肺部篩查試驗(yàn)中收集的肺結(jié)節(jié)數(shù)據(jù)訓(xùn)練，并利用2004—2010年來(lái)自丹麥肺癌篩查試驗(yàn)中收集的數(shù)據(jù)予以驗(yàn)證，最終與加拿大肺癌早期檢測(cè)模型及臨床醫(yī)生組進(jìn)行比較，結(jié)果表明深度學(xué)習(xí)模型在整個(gè)隊(duì)列中的表現(xiàn)明顯優(yōu)于加拿大肺癌早期檢測(cè)模型。深度學(xué)習(xí)模型在肺癌富集隊(duì)列中與臨床醫(yī)生組表現(xiàn)相當(dāng)。另外也有學(xué)者嘗試改善卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。Masquelin等[34]以多級(jí)小波變換取代早期卷積層，從而達(dá)到改善圖像分類的目的。目前國(guó)內(nèi)也有回顧性研究，利用既往分類好的肺結(jié)節(jié)臨床數(shù)據(jù)來(lái)開(kāi)發(fā)算法，為優(yōu)化臨床工作流程和提高診斷準(zhǔn)確性帶來(lái)希望[35-37]。綜合國(guó)內(nèi)外報(bào)道，深度學(xué)習(xí)算法能夠優(yōu)化肺結(jié)節(jié)篩查的管理，簡(jiǎn)化臨床工作流程，并有助于節(jié)省不必要的隨訪測(cè)試和支出，因此這個(gè)領(lǐng)域值得給予更多的關(guān)注。

3 小結(jié)與展望

未來(lái)，肺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估將以個(gè)體化的方式來(lái)評(píng)估其惡性概率。個(gè)體化方式依據(jù)的是患者的臨床信息、影像學(xué)特征和生物標(biāo)志物等，這意味著評(píng)估和管理肺結(jié)節(jié)的模式是可以重復(fù)的。但眼下的困境是缺乏不同的臨床環(huán)境對(duì)各類風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型和算法進(jìn)行比較和校準(zhǔn)，目前大多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都是基于隊(duì)列研究或回顧性研究，尚沒(méi)有正式的臨床試驗(yàn)比較不同評(píng)估方式的效果差異。隨著肺結(jié)節(jié)檢出率的不斷提高，將肺結(jié)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層既可減少侵入性手術(shù)，避免過(guò)度醫(yī)療，又可早期識(shí)別惡性腫瘤，及早干預(yù)。深度學(xué)習(xí)算法的應(yīng)用能夠減少臨床醫(yī)生的工作量，緩解醫(yī)務(wù)人員供給需求。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，生物標(biāo)志物、深度學(xué)習(xí)和原有的影像學(xué)方式的改進(jìn)都會(huì)帶來(lái)新的風(fēng)險(xiǎn)模型和分層策略，應(yīng)采取更積極的措施進(jìn)行驗(yàn)證、比較和應(yīng)用，進(jìn)而開(kāi)發(fā)出基于國(guó)內(nèi)人群的肺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估方式。

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（2022–10–18）

（2023–08–24）

R521.6

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.26.029

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81871873）

馮繼鋒，電子信箱：fjif@jszlyy.com.cn