譚艷,曹洋,羅敏輝,夏葉婉,王鑫,牛子青,章薇

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410007)

腦卒中是一種突然起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病,又叫腦血管意外,分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中,是世界第二大死亡原因,也是致殘的主要原因[1]。早在《肘后備急方》一書中就有“救卒中惡死方”“治卒中風(fēng)諸急方”等[2]關(guān)于“卒中”的記載。卒中后抑郁癥(Post-stroke depression,PSD)是腦卒中后常見并發(fā)癥,會對卒中患者的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。卒中后5年內(nèi)PSD的發(fā)生率可高達(dá)39%～52%[3],與普通人群的抑郁癥一樣,卒中幸存者的抑郁癥通常未被發(fā)現(xiàn)。據(jù)保守估計(jì),超過三分之一的患者在卒中后出現(xiàn)抑郁的體征和癥狀[4]。PSD的臨床表現(xiàn)為抑郁、內(nèi)疚或低自我價值、睡眠障礙、疲勞、注意力不集中和自殺傾向等[5],不利于卒中后運(yùn)動功能和認(rèn)知功能的恢復(fù),并已成為嚴(yán)重的社會和公共衛(wèi)生問題,降低了卒中后患者的存活率,并延遲了卒中患者的后期康復(fù)[6]。

中醫(yī)認(rèn)為PSD可歸屬于“中風(fēng)”與“郁證”合病,中風(fēng)是一種由風(fēng)、火、痰、瘀、虛等多種病理因素導(dǎo)致病邪上擾清空、閉阻腦脈,或血溢腦脈,瘀阻腦絡(luò)的一種病證。血瘀是中風(fēng)后持續(xù)發(fā)生的一種病理狀態(tài),中風(fēng)后病理產(chǎn)物滯留于腦內(nèi),氣血不通,因而由瘀致郁,涉及單胺系統(tǒng)改變、下丘腦-垂體-腎上腺軸異常、神經(jīng)可塑性改變、谷氨酸神經(jīng)傳遞、炎癥反應(yīng)等病理變化。郁證有廣義、狹義之別,廣義郁證即前人所說的“百病皆兼郁”狀態(tài),可發(fā)于各種外感內(nèi)傷,以及繼發(fā)于其他疾病;狹義郁證指的是由七情創(chuàng)傷導(dǎo)致的精神障礙的一類疾病,如臟躁、百合病等[7]。本文所探討的卒中后抑郁屬于前者。本文圍繞血瘀與郁證的理論淵源,系統(tǒng)探討卒中后抑郁的生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展,以期為心腦同治法防治卒中后抑郁的研究提供理論依據(jù)。

1 因瘀致郁理論淵源

《景岳全書·郁證》云:“凡五氣之郁,則諸病皆有,此因病而郁也”[8],提出了因病致郁理論。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為卒中后抑郁屬于因病而郁狀態(tài),卒中后抑郁是在中風(fēng)的基礎(chǔ)上,由風(fēng)、瘀、痰、火等病理因素交搏郁,結(jié)致使氣血郁滯不暢,神明失其清展而致[9]。另有學(xué)者提出中風(fēng)疾病過程中,瘀血的病機(jī)貫穿始終,瘀血既影響氣機(jī)條暢,又能影響新血化生[10]。王清任在《醫(yī)林改錯》中曰:“平素和平,有病急躁,是血瘀”[11],明確了郁證可由血瘀所致。卒中后的病理因素以瘀為主,伴隨風(fēng)、火、痰等因素,而這些病理因素,隨著疾病日益遷延,也易發(fā)展為瘀,瘀滯郁結(jié),抑郁狀態(tài)又可進(jìn)一步加重,并形成血瘀,兩者之間相互影響。由此筆者在因病致郁理論基礎(chǔ)之上提出因瘀致郁。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者結(jié)合當(dāng)今醫(yī)療實(shí)踐,對PSD的形成及腦卒中與抑郁癥之間的關(guān)系有了更加深刻的認(rèn)識,腦卒中可以引發(fā)抑郁癥,抑郁癥亦可影響腦卒中患者神經(jīng)功能缺損的恢復(fù),甚至加重神經(jīng)功能損害和患者的精神痛苦,兩者之間相互作用致使病情進(jìn)一步發(fā)展[12]。

2 因瘀致郁病機(jī)內(nèi)涵

2.1 腦絡(luò)瘀阻,神機(jī)失用

卒中發(fā)生的病位在腦,本病的發(fā)生非一因所致,而是多因素聯(lián)合作用于機(jī)體,長期不解,臟腑功能失調(diào),正氣虛弱,外有所觸,內(nèi)有所動,體內(nèi)氣血溢亂所致。輕者,經(jīng)絡(luò)受損,血脈不利,絡(luò)脈絀急,血液壅滯,凝結(jié)為瘀,則血脈瘀塞,神機(jī)失用而成瘀塞經(jīng)絡(luò)的缺血性中風(fēng)。重者,邪盛正衰,臟氣不平,腑氣不通,經(jīng)絡(luò)不用,絡(luò)破血溢則為出血性中風(fēng)。輕者為閉,重者為脫,危者則亡。其病機(jī)歸納起來,主要是風(fēng)、火、痰、氣、虛、瘀此六者相互影響,合而為病,卒中發(fā)生后病機(jī)以瘀為主。

《黃帝內(nèi)經(jīng)素問集注》曰:“諸陽之神氣,上會于頭,諸髓之精,上聚于腦,故頭為精髓神明之府。”[13]《三因極一病證方論》云:“頭者,諸陽之會,上丹產(chǎn)于泥丸宮,百神所聚。”[14]《醫(yī)宗金鑒》曰:“頭為諸陽之首,位居至高,內(nèi)涵腦髓,腦為元神之府,以統(tǒng)全體者也”[15],腦是精髓神明匯聚的地方,神居于腦,具有統(tǒng)御全身的作用。血滯腦絡(luò)則為瘀血,瘀血阻絡(luò)進(jìn)一步導(dǎo)致氣絡(luò)病變。瘀血既是病理產(chǎn)物,又是致病因素,腦絡(luò)瘀阻,則腦神失用,從而出現(xiàn)精神神志方面的癥狀,所謂腦絡(luò)瘀阻,神機(jī)失用。

2.2 心神失養(yǎng),郁證乃生

卒中后瘀血阻滯腦絡(luò)不僅造成腦功能損傷,且對心神亦有損害?！端貑枴れ`蘭秘典論》云:“心者,君主之官也,神明出焉”[16]?！鹅`樞·邪客》曰:“心者,五臟六腑之大主,精神之所舍也?！盵17]心藏神,具有統(tǒng)帥人體生理活動,主司意識、思維、情志等精神活動,是五臟六腑之大主。《黃帝內(nèi)經(jīng)太素》中提到“頭是心神所居”[18],卒中病變部位在頭,頭傷而致心神無所居。另外卒中后血脈瘀阻,氣血無以濡養(yǎng),心神失養(yǎng)。

瘀血損傷可擾動心神,心神失養(yǎng)則神無所藏?！额惤?jīng)》云:“心為臟腑之主,而總統(tǒng)魂魄,并賅意志”[19],五志藏于心,魂神意魄志皆為心所統(tǒng)?！吨T病源候論》曰:“心有所存,神有所止,氣留而不行,故結(jié)于內(nèi)”[20],心神耗傷,神無所止,則易氣結(jié)而郁?！毒霸廊珪び糇C》曰:“情志之郁,則總由乎心”[8],心神調(diào)和則神志清明,心神不調(diào)則情志郁結(jié)。卒中后血瘀擾神,心神失養(yǎng),發(fā)為郁證。

3 因瘀致郁與卒中后抑郁的現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制探討

PSD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及多方面因素,并非單一病理機(jī)制可以解釋,涉及低腦血流量、血小板功能障礙、內(nèi)皮功能損傷、脂代謝異常、炎癥反應(yīng)等。中醫(yī)血瘀的生物學(xué)實(shí)質(zhì)與其中多項(xiàng)機(jī)制相互交叉[21]。

3.1 低腦血流量與卒中后抑郁

人體正常生理狀態(tài)下需要適當(dāng)?shù)哪X血流量(Cerebral blood flow,CBF)來維持大腦的結(jié)構(gòu)和功能完整性[22]。若人體在CBF自動調(diào)節(jié)缺陷的情況下,輕微的CBF減少便有可能損害認(rèn)知和情感過程[23]。一項(xiàng)橫斷面臨床研究發(fā)現(xiàn),全腦平均腦血流量與抑郁癥密切相關(guān),其中扣帶皮層中低CBF與特質(zhì)性抑郁之間呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)性,并且研究結(jié)果表明,CBF的減少更有可能與潛在的神經(jīng)血管后遺癥性抑郁癥有關(guān)[24]。另一項(xiàng)研究表明,雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)灌注不足可能導(dǎo)致中風(fēng)后情感淡漠,這是中風(fēng)患者常見的神經(jīng)精神癥狀[25],盡管冷漠在臨床現(xiàn)象學(xué)上不同于抑郁癥,但兩者的癥狀有相當(dāng)大的重疊,中風(fēng)后冷漠常伴有抑郁癥。在一項(xiàng)對卒中后患有抑郁癥和卒中后無抑郁癥的患者研究中,單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)測量顯示抑郁癥患者的CBF值較低[26],該研究得到了顳葉低灌注可能反映邊緣系統(tǒng)功能障礙假設(shè)的支持,推測卒中后抑郁機(jī)制可能是通過影響中斷的皮質(zhì)-皮質(zhì)下連接而導(dǎo)致[27]。由此可知,血流量的不足易導(dǎo)致血虛則瘀,而低腦血流量易導(dǎo)致抑郁癥的形成。

3.2 血小板功能障礙與卒中后抑郁

血小板功能障礙可能是參與抑郁癥和腦血管疾病關(guān)聯(lián)的病理生理過程[28]。有研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥與血小板聚集密切有關(guān),血小板黏性的增加可能解釋了抑郁癥患者對中風(fēng)的易感性增加,也導(dǎo)致中風(fēng)后合并抑郁癥的不良預(yù)后[29]。平均血小板體積(Mean platelet volume,MPV)作為血小板功能的標(biāo)志,被視為血小板活性的生物學(xué)指標(biāo)[30],在抑郁癥患者血液中也觀察到高M(jìn)PV水平,明確MPV與抑郁癥的病理生理機(jī)制有關(guān)[31]。中風(fēng)伴隨著血小板功能的改變,高M(jìn)PV水平與缺血性中風(fēng)的風(fēng)險增加以及中風(fēng)幸存者的不良預(yù)后相關(guān)[32]。一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示高水平的MPV與PSD的發(fā)展顯著相關(guān)[33],可被視為PSD的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物,而血瘀證模型動物也表現(xiàn)出血小板聚集率增加的現(xiàn)象[34]。由上可知,血小板功能障礙是卒中后的顯著特征,是卒中后抑郁發(fā)生的重要因素。血小板聚集和活化會促進(jìn)郁證的發(fā)生。

3.3 內(nèi)皮功能損傷與卒中后抑郁

血管內(nèi)皮細(xì)胞是一類十分活躍的代謝及內(nèi)分泌細(xì)胞,許多血管活性因子都由血管內(nèi)皮細(xì)胞所分泌。各種誘因引起血管內(nèi)皮細(xì)胞激活,從而引起了機(jī)體微環(huán)境中血管內(nèi)皮細(xì)胞的腔面與血管周圍的變化,血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放多種活性物質(zhì),參與血管舒縮、血栓形成等過程[35]。臨床研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者與無抑郁癥患者相比明顯存在內(nèi)皮功能障礙[36]。內(nèi)皮細(xì)胞損傷是血栓形成增加的重要機(jī)制[37],改善血管內(nèi)皮功能損傷與抑郁癥和腦梗死的治療效果密切相關(guān)[38-39]。一項(xiàng)關(guān)于缺血性腦卒中的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),急性缺血性卒中與體循環(huán)中激活的內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物升高相關(guān),以及循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞的減少,并伴有全身內(nèi)皮功能障礙的損害,并且腦卒中早期使用改善內(nèi)皮功能藥物可以促進(jìn)神經(jīng)功能缺損的程度,可以預(yù)防PSD的發(fā)生[40]。內(nèi)皮功能損傷是腦卒中發(fā)生后的結(jié)果現(xiàn)象,也是導(dǎo)致血栓形成的高危因素,是卒中后抑郁形成的重要生物學(xué)機(jī)制之一。

3.4 炎癥反應(yīng)與卒中后抑郁

研究發(fā)現(xiàn)一些炎癥反應(yīng)會破壞身體的內(nèi)部平衡,引起代謝紊亂,導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常,從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[41]。Spalletta等[42]認(rèn)為PSD的發(fā)生可能與免疫激活有關(guān),導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌增加,提出了“細(xì)胞因子假說”,一種免疫激活和細(xì)胞因子增加的現(xiàn)象,即中風(fēng)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞會產(chǎn)生細(xì)胞因子及其受體,包括白細(xì)胞介素-1(Interleukin1,IL-1)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor α,TNF-α)和γ干擾素(Interferon γ,IFN-γ)。炎癥因子相互作用形成調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[43],這些因素刺激單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)并產(chǎn)生毒性作用,導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生[44]。PSD大鼠海馬中發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-1和皮質(zhì)醇釋放因子表達(dá)增加[45]。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)缺血性中風(fēng)發(fā)生時,中性粒細(xì)胞釋放促炎生物標(biāo)志物,這些炎癥介質(zhì)引發(fā)一系列興奮毒性炎癥反應(yīng),同時將血小板募集在病變點(diǎn)[46]。由此可知,卒中發(fā)生后炎癥因子激發(fā)炎癥反應(yīng)會募集血小板聚集,產(chǎn)生瘀毒,導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。

3.5 脂代謝紊亂與卒中后抑郁

脂質(zhì)代謝失調(diào)是導(dǎo)致中風(fēng)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的關(guān)鍵事件,由于大腦含有高濃度的多不飽和脂肪酸,容易發(fā)生脂質(zhì)過氧化,消耗相對大量的氧氣來產(chǎn)生能量,并且與其它器官相比,具有較低的抗氧化防御能力[47-48]。脂質(zhì)代謝紊亂共同參與了抑郁癥[49]和腦卒中[50]的病理生理過程。例如,在中風(fēng)和PSD動物模型中觀察到糞便中短鏈脂肪酸(Short chain fatty acid,SCFA)濃度降低[51]。研究表明,細(xì)菌衍生的短鏈脂肪酸,例如乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽,可能有助于緩解PSD患者的抑郁癥狀[52]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高脂飲食攝入引起的脂質(zhì)代謝紊亂加速小鼠抑郁樣行為的形成[53]。使用大腦中動脈阻塞動物模型研究發(fā)現(xiàn),中風(fēng)會導(dǎo)致脂質(zhì)譜的改變,表現(xiàn)為血漿游離脂肪酸和甘油三酯增加,并且誘發(fā)了小鼠抑郁和焦慮樣行為[54]。血瘀證人群的蛋白組學(xué)研究提示脂代謝異常是血瘀證的一種生物學(xué)表現(xiàn)[55]。上述研究表明中風(fēng)可引起脂代謝失調(diào),而脂代謝紊亂可導(dǎo)致抑郁癥的形成。

4 卒中后抑郁的中醫(yī)治法

卒中后發(fā)生抑郁不利于卒中后運(yùn)動功能和認(rèn)知功能的恢復(fù),并延遲了卒中患者的后期康復(fù),抑郁也會增加再次腦卒中的風(fēng)險[56]。選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRIs)類抗抑郁藥是PSD治療的首選藥物,可以降低激動劑誘導(dǎo)的血小板活化、聚集和促凝活性,從而調(diào)節(jié)血小板的血栓形成,降低動脈閉塞事件的風(fēng)險[57]。然而對于中風(fēng)患者來說,情況較為復(fù)雜,因?yàn)?-羥色胺對腦血管也有收縮作用,理論上可以抵消SSRI的抗血栓活性,并可能導(dǎo)致缺血性中風(fēng)[58-59]。近年來,SSRIs與出血性中風(fēng)和/或死亡率之間的可能聯(lián)系一直備受爭議。因此,探究中醫(yī)中藥在此領(lǐng)域的相關(guān)應(yīng)用具有重要臨床價值。

卒中后抑郁屬于中醫(yī)中風(fēng)、郁證合病,在中醫(yī)藥手段治療卒中后抑郁上,多采用兼具化瘀和解郁功效的中藥湯劑。解郁活血方[60]能改善腦梗死后的抑郁癥狀,其中當(dāng)歸、赤芍、雞血藤、桃仁、紅花活血化瘀,柴胡、郁金疏肝解郁,共奏活血解郁之效。醒腦解郁膠囊[61]具有醒腦解郁、活血化瘀之效,可以減輕神經(jīng)炎癥[62]和抗抑郁作用[63]。補(bǔ)陽還五湯可通過促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)通路介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)發(fā)生來改善PSD[64];通竅活血湯在增殖活性和膜通透性方面對谷氨酸損傷的神經(jīng)細(xì)胞具有明顯的保護(hù)作用[65],這些證據(jù)表明活血化瘀治療郁證的潛力。某些中藥既有抗抑郁作用,又具有活血化瘀功效,可兼具血瘀和郁證的治療,如郁金中生物活性成分姜黃素具有抗抑郁作用[66],莪術(shù)醇能明顯改善血瘀證的血液高凝狀態(tài)[67]。故卒中后抑郁的中醫(yī)藥治療應(yīng)以活血解郁為主,在治療上需兼顧瘀與郁。

5 思考與展望

目前已知許多軀體疾病會伴發(fā)抑郁癥狀,患有嚴(yán)重內(nèi)科疾病的患者,其抑郁癥患病率更高,患有腦卒中、癌癥、慢性腎功能衰竭、心肌梗死、帕金森病以及其它各種老年軀體性疾病的患者中約有40%可并發(fā)抑郁癥,比不伴發(fā)抑郁癥的患者死亡率高3～4倍[68]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人的心理和生理各自成系統(tǒng),又相互聯(lián)系,共同組成統(tǒng)一體。軀體結(jié)構(gòu)和生理機(jī)能是心理活動的物質(zhì)基礎(chǔ),但都需要在心神的作用,生理和心理兩大機(jī)才能被有機(jī)地整合成一體,即形神合一。卒中后抑郁發(fā)生于中風(fēng)后,中風(fēng)之后,腦絡(luò)瘀阻,軀體功能障礙,傷的是形,以瘀為主要病理因素;而后心神失養(yǎng),郁證乃生,傷的是神,以氣郁為主要病理因素,瘀郁結(jié)合,心身共患。因此,心身醫(yī)學(xué)理念下不僅要對卒中本身進(jìn)行治療,還要重視因病而導(dǎo)致的心理障礙的識別與干預(yù),這也是中醫(yī)的形神一體觀的要求。目前兼顧活血和解郁治療卒中后抑郁的臨床療效明顯,且不良反應(yīng)少,但目前此方面的研究尚少,具體機(jī)制尚未明確,因此,從因瘀致郁的角度開展卒中后抑郁的臨床及機(jī)理研究,充分發(fā)揮形神共治的理念,對卒中后抑郁的治療尤其具有重要意義。