龐文靜，朱陽陽，聶 芳

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)中心，甘肅 蘭州 730030

淋巴轉(zhuǎn)移是乳腺癌、黑色素瘤、口腔癌等惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移路徑，評估區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)對于指導(dǎo)此類腫瘤患者治療決策及患者預(yù)后判斷至關(guān)重要。前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）最早在乳腺外科領(lǐng)域由Giuliano等［1］提出，SLN定義為原發(fā)腫瘤淋巴引流所到達(dá)的第一站淋巴結(jié)。除外少數(shù)發(fā)生跳躍性轉(zhuǎn)移的情況［2］，SLN的解剖學(xué)位置決定了其在判斷區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)中的重要地位。目前臨床中SLN活檢（SLN biopsy，SLNB）是評估SLN轉(zhuǎn)移與否的有效手段［3-4］。放射性核素法聯(lián)合染料法為SLNB的推薦方法，但放射性核素的輻射性、藍(lán)染法的侵入性和高假陰性率仍然是存在的問題。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）作為一種新興超聲檢查技術(shù)，通過靜脈注射的方式已廣泛應(yīng)用于腹部及淺表器官良惡性腫瘤的鑒別診斷。Goldberg等［5］開創(chuàng)性地通過瘤周注射示卓安（Sonozoid）在豬的黑色素瘤模型中首次成功定位并識別出了約90%的SLN，為經(jīng)皮CEUS（percutaneous CEUS，PCEUS）診斷SLN并引導(dǎo)SLNB提供了科學(xué)依據(jù)。目前已有學(xué)者［6］對PCEUS在乳腺癌SLN診斷中的研究進(jìn)展作初步總結(jié)。本文主要綜述PCEUS在以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主要途徑的腫瘤中診斷SLN的應(yīng)用研究進(jìn)展。

1 PCEUS在乳腺癌SLN診斷中的研究進(jìn)展

臨床中乳腺癌淋巴結(jié)分期重點關(guān)注腋窩區(qū)域。2006年Omoto等［7］首次通過皮下注射25%白蛋白溶液在23例乳腺癌患者中成功定位SLN。近年來以聲諾維（SonoVue）和Sonozoid為代表的第三代造影劑廣泛地應(yīng)用于乳腺癌SLN檢查。

1.1 PCEUS定位SLN原理及方法

定位原理：乳暈周圍由無平滑肌的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成內(nèi)微淋巴叢，間質(zhì)注射的造影劑從淋巴管的內(nèi)皮間隙進(jìn)入，淋巴管內(nèi)的靜水壓會促進(jìn)造影劑沿著淋巴管向腋窩方向的淋巴結(jié)流動。通過追蹤增強的淋巴管定位第一個（組）顯影的淋巴結(jié)即為SLN。

注射方法：常規(guī)掃查乳腺及腋窩，經(jīng)乳暈周圍4點（3、6、9、12點方向）或外上象限單點皮內(nèi)或者皮下注射造影劑，每點劑量0.1～0.6 mL［8-11］。注射后圍繞乳暈掃查，追蹤淋巴管直至第一個（組）顯影的淋巴結(jié)。若因淋巴結(jié)位置較深，技術(shù)不熟練等情況無法成功定位時，可以輕按注射部位加速造影劑的流動或再次注射，一般不超過3次［11］。

PCEUS檢出的SLN與二維超聲所探查到的距離原發(fā)灶最近、最淺表的淋巴結(jié)的一致性為69.4%［9］，這為二維超聲判別SLN提供了依據(jù)。一項多中心研究［8］指出，患者的體重指數(shù)和年齡會影響SLN的檢出，因此操作中應(yīng)考慮患者是否存在肥胖或高齡因素。一位超聲科醫(yī)師在操作完成25例乳腺癌患者SLN定位后，基本可熟練掌握該技術(shù)［8］。

1.2 PCEUS定位SLN的臨床價值

一項meta分析表明，CEUS對于SLN的檢出率可達(dá)70%～100%［12］。以傳統(tǒng)的藍(lán)染法為金標(biāo)準(zhǔn)，CEUS與其檢出SLN的一致性在90%以上［8，13］。位置較深的淋巴結(jié)通常走行迂曲，術(shù)中注射藍(lán)色染料不易跟蹤，CEUS可以發(fā)揮可視化的最大優(yōu)點［9］。Sonozoid相比于SonoVue在SLN的停留時間更長，可達(dá)2 h［14］。有望實現(xiàn)術(shù)中前哨淋巴管（sentinel lymphatic channel，SLC）和SLN的實時可視化，選擇合適的手術(shù)切口，提高SLN的檢出率。PCEUS聯(lián)合導(dǎo)絲［15］、鈦夾［16］、I125［9］等定位技術(shù)依然具有很大潛力，值得推廣和研究。

研究者在追蹤定位SLN的過程中也發(fā)現(xiàn)了SLC的分布規(guī)律和引流途徑。約80.7%淋巴管始于外上象限，外下、內(nèi)上、內(nèi)下象限分布的淋巴管分別約占9.6%、9.1%、0.5%［8，10］。這說明乳暈區(qū)域4點注射法相較于外上象限單點注射更科學(xué)。對于SLN的淋巴引流模式，研究者們也得出了比較一致的結(jié)論，Hu等［17］首次將三維CEUS應(yīng)用到SLN的檢查中，不僅提高了SLN的檢出率，還發(fā)現(xiàn)了6種淋巴引流通道，即單引流淋巴管/單SLN、單引流淋巴管/多SLN、多引流淋巴管/多SLN、多引流淋巴管/單SLN、單引流淋巴管/無SLN、無引流淋巴管/SLN。Zhu等［18］也得出了類似的結(jié)論。這些研究成果提高了臨床醫(yī)師對于乳腺腋窩淋巴引流路徑認(rèn)識的準(zhǔn)確度，有助于實現(xiàn)術(shù)中的精細(xì)操作。

1.3 PCEUS定性SLN的臨床價值

PCEUS診斷SLN狀態(tài)主要通過觀察SLN的增強模式，普遍將SLN增強模式分為3型：Ⅰ型為良性淋巴結(jié)，表現(xiàn)為均勻性增強；Ⅱ、Ⅲ型為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，Ⅱ型表現(xiàn)為不均勻性增強，可見局灶性或彌漫性充盈缺損。Ⅲ型表現(xiàn)為不均勻性低增強或無增強。Zhao等［19］的研究發(fā)現(xiàn)，CEUS增強模式診斷SLN轉(zhuǎn)移狀態(tài)的靈敏度高達(dá)100%，特異度較低為52%。但之后Li等［20］的研究報道，診斷特異度為91.91%。Liu等［10］提出了CEUS的4種增強模式，除不均勻性增強和無增強之外，環(huán)狀增強也被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的一種增強方式，其判定SLN轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度分別為98.04%和49.23%，分析特異度較低的原因為當(dāng)出現(xiàn)淋巴濾泡增生、邊緣竇擴張及被脂肪包被等病理學(xué)改變時都可能會出現(xiàn)淋巴結(jié)增強不均勻，從而誤診為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。Zhuang等［21］也提出了4種增強模式，不同的是，作者將新提出的增強模式（皮質(zhì)均勻性強化，髓質(zhì)無強化）歸為良性增強模式，診斷特異度提高到了95%。Niu等［22］進(jìn)一步將不均勻增強細(xì)化為局灶性充盈缺損和具有特殊征象的不均勻性增強包括篩狀增強、半月形增強、環(huán)狀增強，研究得到均勻性增強和半月形增強中91.7%為良性淋巴結(jié)且全部為低負(fù)荷轉(zhuǎn)移，同時CEUS正確重新分類了48%的轉(zhuǎn)移性SLN。由此看來，應(yīng)謹(jǐn)慎對待不均勻性增強方式，希望未來有更多大樣本的前瞻性研究探索不均勻性增強模式的精準(zhǔn)分類。

淋巴結(jié)包含淋巴循環(huán)和血液循環(huán)兩個系統(tǒng)，PCEUS是從淋巴循環(huán)的角度解釋SLN的狀態(tài)，而腫瘤細(xì)胞侵襲淋巴結(jié)時，血管系統(tǒng)也會發(fā)生變化。Zhuang等［21］首次報道在同一淋巴結(jié)中聯(lián)合經(jīng)皮和經(jīng)靜脈CEUS診斷SLN的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合后并不會提高SLN的診斷性能。但吳意赟等［23］卻認(rèn)為兩者聯(lián)合后診斷SLN轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確度高于常規(guī)超聲。

1.4 CEUS引導(dǎo)SLN穿刺活檢

PCEUS引導(dǎo)穿刺活檢有可能在超過54%的正常腋窩B型超聲患者中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［24］，對腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)作出更精細(xì)的診斷，為臨床醫(yī)師提供更科學(xué)的腋窩管理決策。大型多中心研究［8］報道，當(dāng)CEUS聯(lián)合細(xì)針穿刺活檢時，診斷淋巴結(jié)狀態(tài)的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和假陰性率分別為78.38%、100.00%、93.39%、100.00%、91.30%和21.62%。假陰性率偏高的原因仍需進(jìn)一步研究。Shi等［25］嘗試在CEUS模式下實時引導(dǎo)SLN穿刺活檢，發(fā)現(xiàn)不僅可以識別一些位置較深且與周圍組織難以鑒別的SLN，而且可以引導(dǎo)穿刺針避開淋巴結(jié)內(nèi)無實性區(qū)域，提高穿刺活檢的成功率。

2 PCEUS在皮膚黑色素瘤SLN診斷中的研究進(jìn)展

PCEUS定位黑色素瘤SLN在動物模型中已經(jīng)得到了廣泛的研究［5，26］。2009年Rue Nielsen等［27］首次在10例黑色素瘤患者的原發(fā)灶兩側(cè)注射1 mL SonoVue定位SLN，卻僅在1例患者中觀察到了SLN，故得出暫不支持在黑色素瘤患者中采用PCEUS定位SLN的結(jié)論。之后有研究［28］探索了通過靜脈注射造影劑觀察血流灌注情況來診斷淋巴結(jié)的病理學(xué)狀態(tài)。其相較于常規(guī)超聲提高了診斷性能，而且引導(dǎo)淋巴結(jié)活檢，可提高標(biāo)本檢出的陽性率。2022年Guo等［29］再次嘗試在淋巴回流相對固定的下肢黑色素瘤患者中驗證PCEUS的可行性，通過在腫瘤或者手術(shù)切口周圍5 mm的4個對稱點皮下注射0.5 mL造影劑，發(fā)現(xiàn)SLN檢出率為90.6%（48/53），并總結(jié)了黑色素瘤主要的淋巴引流方式［單淋巴管/單SLN（最常見），單淋巴管/多SLN，多淋巴管/單SLN，多淋巴管/多SLN］。黑色素瘤患者SLN增強模式也分4種，即均勻性增強、環(huán)狀增強、不均勻增強、無增強，當(dāng)前兩種類型判定為良性淋巴結(jié)，后兩種類型認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性時，CEUS診斷SLN的靈敏度和特異度為90.9%、75.0%。不同于乳腺癌SLN中的定性研究，作者認(rèn)為環(huán)狀增強應(yīng)當(dāng)判定為良性淋巴結(jié)，理由在于正常的淋巴引流是先進(jìn)入皮質(zhì)層，CEUS表現(xiàn)為從外周向中心的增強方式。而黑色素瘤患者原發(fā)灶到SLN的距離較長，導(dǎo)致淋巴結(jié)的中心區(qū)域造影劑劑量相對不足。研究中黑色素瘤患者發(fā)生部位的選擇、注射方法的改進(jìn)和低機械指數(shù)的造影模式可能是PCEUS成功定位SLN的原因?？傊?，未來還需要更多研究來支持PCEUS診斷黑色素瘤SLN的可行性。

3 PCEUS在其他腫瘤SLN診斷中的研究進(jìn)展

PCEUS在口腔癌患者中診斷SLN也取得了一定的進(jìn)展，主要方法是在口腔腫瘤周圍黏膜內(nèi)注射造影劑。由于放射性標(biāo)記膠體會長時間停留在注射部位，從而導(dǎo)致在淋巴引流相對密集的區(qū)域產(chǎn)生穿透效應(yīng)，造成SLN的低識別率，PCEUS可以彌補這一缺點。兩項已發(fā)表的臨床研究［30-31］證明了該技術(shù)的可行性，SLN的檢出率分別為80%和92%，但這兩項研究均未得出與組織病理學(xué)檢查結(jié)果之間的相關(guān)性。Huang等［32］的研究認(rèn)為，PCEUS聯(lián)合SLN活檢可能是檢測口腔癌頸部淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移的可靠方法。另外對于外陰癌患者PCEUS識別外陰癌腹股溝SLN總體靈敏度可達(dá)81.2%，是外陰癌腹股溝SLN檢測的可行方法［33］。但由于樣本量較小，還需進(jìn)一步研究以驗證該方法的臨床價值。Kawai等［34］的研究證明了PCEUS在豬模型中對胃的淋巴通道和SLN成像的有效性，但目前尚未見在人體中的報道。

4 小結(jié)

綜上所述，PCEUS在乳腺癌、黑色素瘤、口腔癌等惡性腫瘤的SLN定位、診斷及引導(dǎo)穿刺活檢中體現(xiàn)出了巨大的潛力，是一種很有前景的SLNB輔助技術(shù)。但由于其缺乏統(tǒng)一的操作規(guī)范以及存在較高的假陰性率，目前臨床應(yīng)用還具有一定的局限性。未來還需大量多中心研究統(tǒng)一操作的規(guī)范性，提高PCEUS診斷SLN轉(zhuǎn)移及其負(fù)荷的準(zhǔn)確度，進(jìn)一步探索其聯(lián)合SLN穿刺活檢是否可以成為臨床診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，從而實現(xiàn)乳腺癌、黑色素瘤等以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主的惡性腫瘤治療模式的新突破。