李林蔚，楊 健，陳 躍

1. 西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，四川 瀘州 646000；

2. 西南醫(yī)科大學核醫(yī)學研究所，四川 瀘州 646000；

3. 四川省核醫(yī)學與分子影像重點實驗室，四川 瀘州 646000；

4. 四川省核醫(yī)學科醫(yī)療質量中心，四川 瀘州 646000

肺癌是目前全球范圍內發(fā)病率僅次于乳腺癌的惡性腫瘤［1］。即使隨著危險因素的明確、早期篩查的普及和精準化醫(yī)療的發(fā)展，肺癌的死亡率仍然很高［1-2］。美國癌癥協(xié)會預計2023年美國將會新增癌癥相關死亡人數609 820人，其中因肺癌死亡人數約占21%［3］，非小細胞肺癌（nonsmall cell lung carcinoma，NSCLC）約占肺癌所有病理學類型的80%～85%。腫瘤免疫治療是一種利用宿主免疫細胞對腫瘤免疫性應答的新興治療方法。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）主要包括靶點為程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）及其程序性死亡受體配體1（programmed death ligand-1，PDL1）的抗體。ICI的出現為基因表達陰性或轉移性NSCLC的治療提供了新思路，較傳統(tǒng)化療可延長無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）［4］，也可作為新輔助治療用于可切除NSCLC的圍手術期，顯著降低術后復發(fā)概率并延長OS［5］。然而，并非所有PD-L1高表達患者使用ICI治療后都能臨床獲益（clinical benefit，CB），精準地評價免疫治療的效果在NSCLC患者的治療過程中至關重要。正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/計算機體層成像（computed tomography，CT）作為一種非侵入性、高安全性的全身影像學檢查方法，能提供腫瘤原發(fā)灶的代謝情況、淋巴結轉移和遠處轉移等信息，已被廣泛用于腫瘤的診斷與療效評價。多項研究［6–9］證實18F-FDG PET/CT在評估不同放化療方案療效時，具有較高的應用價值。與此同時，新型靶向顯像劑正逐步進入臨床試驗階段，將利于對免疫治療效果的精準評估。本文將對PET/CT評價腫瘤免疫治療（以ICI為主）效果的臨床應用和研究進展進行述評。

1 實體瘤PET療效評價標準（PET response criteria in solid tumor，PERCIST）在腫瘤免疫治療中的應用與進展

使用18F-FDG PET/CT提供的腫瘤代謝信息進行療效評價一直是研究熱點。1999年，歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）率先制訂了基于18F-FDG PET/CT檢查的腫瘤代謝性療效評估標準［10］。隨后，PERCIST逐漸取代了EORTC，廣泛應用于腫瘤治療效果評價。PERCIST推薦使用治療前后瘦體重標準攝取值峰值（peak standard uptake value of lean body weight，SULpeak）的變化來定義腫瘤的演變，并將腫瘤應答分為完全代謝緩解（complete metabolic response，CMR）、部分代謝緩解（partial metabolic response，PMR）、代謝穩(wěn)定疾?。╯table metabolic disease，SMD）和代謝進展疾?。╬rogressive metabolic disease，PMD）［11］。目前，部分研究探索了PERCIST和EORTC標準用于腫瘤免疫治療時療效評估的可行性。在一項針對24例NSCLC患者ICI治療后效果評價的回顧性研究［12］中，PERCIST與EORTC標準下CMR或PMR患者均表現為CB，14例PMD患者均未表現出CB，靈敏度為100%。然而2例SMD患者臨床結局不同，需要進一步隨訪，表明PERCIST直接用于免疫治療仍有不足。

腫瘤免疫治療作用機制與免疫系統(tǒng)激活有關，而非直接作用于腫瘤細胞，這造成免疫治療后腫瘤不同的應答模式，包括假進展、超進展和延遲進展，而PERCIST不能很好地區(qū)分以上情況。盡管假進展的發(fā)生率并不高，約為9%［13］，但PET/CT評估療效極大程度上影響著臨床決策。因此，更多學者完善了PET/CT針對免疫治療的評價標準。免疫PERCIST（immune PERCIST，iPERCIST）將PMD進一步劃分為待確認的PMD（unconfirmed PMD，UPMD）和4～8周后再次經PET/CT檢查證實為確認的PMD（confirmed PMD，CPMD）。Goldfarb等［14］將iPERCIST用于28例經ICI治療的轉移性或復發(fā)性NSCLC患者，應答者（CMR、PMR、SMD和無臨床進展的UPMD）與不應答者（臨床進展的UPMD或CPMD）的1年生存率分別為90%和11%，OS分別為19.9個月和3.6個月（P=0.000 3）。免疫治療PET評價標準（PET response evaluation criteria for immunotherapy，PERCIMT）［15］將PMD重新定義為2～4 個新病灶的出現（4 個直徑＜1 cm或3個直徑為1.0～1.5 cm或2個直徑＞1.5 cm的新病灶），根據該標準分類的代謝緩解者與非緩解者的PFS差異有統(tǒng)計學意義（11.0個月vs1.8個月，P=0.045）。免疫調整的PERCIST（immunotherapy modified PERCIST，imPERCIST），將PMD定義為病灶治療前后SULpeak增加超過30%者［16］，按此標準分類的轉移性黑色素瘤患者，應答和非應答者的2年生存率分別為66%和29%（P=0.003），且該標準在多變量生存分析中有預后意義（HR=3.853，95% CI 1.498～9.911，P=0.005），但目前imPERCIST尚未用于NSCLC患者的療效評價?？傊?，評價標準的精確化有利于正確地指導臨床決策。

此外，CheckMate 017和057研究［17］中評價治療緩解的時間點為納武利尤單抗注射后9周，但ICI療效評價的最佳時間點尚不清楚。這是因為腫瘤免疫治療后早期，由于免疫系統(tǒng)的激活或腫瘤病灶淋巴細胞浸潤，表現為正常淋巴結或病灶FDG攝取增加，從而造成假陽性。在1例轉移性黑色素瘤的患者使用伊匹單抗（ipilimumab）聯合尼沃單抗治療后，PET/CT發(fā)現FDG高攝取的脾臟和多個新增淋巴結，但活檢提示無惡性腫瘤浸潤且原發(fā)黑色素瘤病灶有所減少［18］。盡管早期評價療效能提前終止無效的治療，但FDG的高靈敏度讓錯誤評價很容易發(fā)生。然而，一些學者卻認為免疫治療后早期炎癥反應證明免疫系統(tǒng)的激活，提示預后更好。Cho等［19］回顧并研究了20例晚期黑色素瘤患者治療后21～28 d的PET/CT檢查（SCAN-2），腫瘤代謝最高的病灶SULpeak治療前后增加超過15.5與CB相關，陰性預測值為91.7%（95%CI 61.5%～98.6%），靈敏度為80.0%（95% CI 28.8%～96.7%），特異度為73.3%（95% CI 44.9%～92.0%），準確度為75.0%。因此，腫瘤病灶早期淋巴細胞浸潤而表現為代謝增高，可能是治療有效的體現，后續(xù)仍需更多研究來明確最佳復查時機。

2 多參數PET/CT在腫瘤免疫治療中的應用與進展

腫瘤最大標準攝取值（SUVmax）和腫瘤平均標準攝取值（SUVmean）是18F-FDG PET/CT中最常用的參數，然而SUVmax和SUVmean的療效預測價值仍存在爭議［20］。目前，許多研究提出可采用不同參數來評價療效，基于病灶體積的代謝參數如腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和病灶總糖酵解（total lesion glycolysis，TLG）逐漸受到青睞［21］。MTV為高代謝腫瘤病灶的體積，而TLG則定義為MTV與SUV之乘積。一項納入57例ICI治療晚期NSCLC患者的研究［22］中，基線掃描上MTV（P=0.028）和TLG（P=0.035）的增加與患者疾病進展相關，而SUVmax卻與治療反應無相關性。Kaira等［23］隨訪了24例使用尼沃單抗治療的NSCLC患者，結果顯示，TLG有較高的療效預測價值，提示TLG可作為獨立預后因素（HR=3.624，95%CI 1.728～9.557，P＜0.001）。近期一篇系統(tǒng)評價［24］也表明了MTV和TLG的潛在療效預測價值。轉移性NSCLC患者在ICI治療前MTV和TLG較高者的OS明顯短于較低者，而治療前SUVmax和SUVmean較高者與較低者的OS無顯著差異，基線圖像上MTV、TLG、SUVmax和SUVmean的HR值依次為2.10（95% CI 1.57～2.82）、1.58（95% CI 1.03～2.44）、0.88（95% CI 0.69～1.12）和0.79（95% CI 0.50～1.27）。亞組分析顯示，僅接受一線免疫治療的患者中，高MTV組的OS及PFS均短于低MTV組（HR=1.97，95% CI 1.39～2.79；HR=1.85，95% CI 1.28～2.68），這與Vekens等［25］的研究相符，表明基線掃描時MTV和TLG值與免疫治療的預后相關，可能較SUVmax更適合用于免疫治療效果預測。

富淋巴器官（脾、骨髓）在治療后早期的代謝增加也受到了關注。雖然一些學者［26-27］觀察到脾臟代謝增加的患者與CB無關，但另一項多中心研究［28］對比了51例晚期NSCLC患者，使用免疫治療后6周PET/CT上脾臟與肝臟的SUVmax之比作為炎癥參數脾肝比（spleen-toliver ratio，SLR），發(fā)現高SLR（＞0.77）者1年PFS（HR=2.5，95% CI 1.1～6.0，P=0.03）和2年OS（HR=3.1，95% CI 1.0～9.7，P=0.04）明顯延長。然而，貧血患者引起的髓外造血、感染等情況也能引起脾臟代謝攝取增加，這些合并癥限制了該參數實際臨床應用。

3 免疫相關不良事件（immune-related adverse event，irAE）與腫瘤免疫治療效果評估

irAE是指經細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗體或PD-1、PD-L1抗體治療后，激活的T細胞不僅具有抗腫瘤活性，也能導致一些器官的炎癥反應［29］。irAE可能與T細胞激活、自身抗體及細胞因子的共同作用有關［30］。報道最多者包括內分泌疾?。谞钕俟δ軠p退4～8%，甲狀腺功能亢進0～5%）和皮疹（5～11%），嚴重者包括肺炎（3～5%）和結腸炎（1～2%）［27］。多數irAE可以在PET上發(fā)現［31-34］，表現為相應器官顯像劑攝取增高。包括近期Anand等［35］報道了1例罕見ICI治療后繼發(fā)T細胞淋巴瘤，發(fā)病率約為0.02%，死亡率17%，PET/CT上表現為全身多發(fā)淋巴結FDG攝取增加。這種ICI治療后的T細胞淋巴瘤可能是由于PD-1抑制喪失，繼而導致T細胞惡性增生。irAE的出現是否與療效相關仍存爭議。Ferrari等［27］觀察到5例NSCLC患者免疫治療后出現甲狀腺炎、結腸炎及肺炎，隨訪后發(fā)現這些患者免疫治療的效果不盡相同（3例患者最終為CB），認為irAE與CB的相關性并無統(tǒng)計學意義。然而，有報道［36］稱發(fā)生任一irAE的患者的總體緩解率高于未發(fā)生者［52.3%（23/44）vs27.9%（17/61）］，但該研究中的irAE多數為皮疹［32%（43/134）］，臨床意義有限。Kotwal等［37］提到免疫治療相關甲狀腺炎的患者OS更長（P=0.027），死亡率更低（HR=0.49，95% CI 0.25～0.99，P=0.034）。以上研究表明，不同部位、不同程度的irAE可能有著不同的療效預測價值，甲狀腺炎可能是有意義的一種，需要更多針對同一irAE的研究來指導療效評價和臨床決策。

4 PET/CT在評估PD-L1表達中的應用與進展

PD-L1是表達于腫瘤細胞的一種免疫抑制信號蛋白，它與T細胞、B細胞、樹突狀細胞和NKT細胞上表達的PD-1結合，從而導致腫瘤細胞免疫逃逸。腫瘤PD-L1高表達通常是篩選適合ICI患者的標準，也被認為與預后相關［38-39］。免疫組織化學是評估腫瘤細胞PD-L1表達狀態(tài)的金標準，但有文獻［40］報道了一些PD-L1表達陽性而ICI治療無效或PD-L1表達陰性而ICI治療有效的案例。一方面，這可能是由于活檢只能代表穿刺部位，不能反映多處病灶的表達情況。另外，單次活檢不能反映化療藥物對腫瘤微環(huán)境的改變［41］。PET/CT的優(yōu)勢在于全身性、無創(chuàng)、分子層面和精準靶向，有望成為無創(chuàng)性評價PD-L1表達的重要輔助檢查手段。

PD-L1高表達的同時伴隨著缺氧誘導因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）的上調［42］，并且有證據顯示，HIF-1的上調可使腫瘤細胞攝取FDG增加，這可能是由于HIF-1也能增加葡萄糖轉運蛋白1的表達［43］。因此，PD-L1的表達可能與腫瘤的代謝高低相關，這與多數研究［44-46］的結論相符。理論上，可以使用腫瘤的代謝情況來評估PD-L1的表達，但這并不具有特異性。

新型顯像劑的開發(fā)一直是核醫(yī)學工作的重點和熱點，免疫PET/CT在過去5年飛速發(fā)展。多種新型顯像劑在小鼠模型中取得進展。Truillet等［47］使用DFO螯合抗PD-L1抗體和89Zr，合成了89Zr標記的化合物C4，具有良好的體內穩(wěn)定性（5 d血清穩(wěn)定性＞98%）和放射化學純度（＞98.5%），成功將其用于荷瘤鼠模型評價PD-L1表達，可視化PD-L1表達在化療藥物治療前后的變化。Niemeijer等［48］首次將免疫PET/CT用于人體，18F-BMS-986192和89Zr-nivolumab在NSCLC患者中有良好的穩(wěn)定性，靶/非靶比值高。作者證實了它們的SUVpeak與NSCLC患者免疫組織化學結果和ICI治療后的PFS相關。隨后，Bensch等［49］用長半衰期核素標記的另一抗體atezolizumab得到了相同的結論。以上兩項研究證實了以PD-L1為靶點的新型放射性藥物的可行性與安全性，但尚未對比腫瘤組織在治療前后攝取新型顯像劑的變化。近期的一項研究［50］用長半衰期核素標記了抗PD-L1單克隆抗體durvalumab，用于晚期NSCLC患者durvalumab治療后效果預測，作者觀察到在基線免疫PET/CT上，無疾病進展者的中位SULpeak高于進展者（4.9vs2.4），SULpeak大于3.0的患者PFS和OS均有延長趨勢（PFS：7.3個月vs5.5個月；OS：18.4個月vs5.9個月），但以上差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.12，P=0.46，P=0.13），這可能是由于樣本較少（13例）或隨訪時間不足（6周）。該藥物未來的0/1期臨床試驗階段［51］將隨訪ICI治療后腫瘤PD-L1的表達變化，有望為該類新藥在特異性療效評價中的價值提供證據。

5 PET/CT影像組學在腫瘤免疫治療中的應用

影像組學指從放射圖像中提取定量影像學特征，創(chuàng)建可挖掘數據庫，以揭示高通量影像學表現與醫(yī)療結局、臨床決策或生物學特征之間的關系［52］。影像組學的成功意味著放射影像從定性到定量的轉變。提取PET/CT影像學特征的挑戰(zhàn)一方面在于注射藥物、掃描流程及圖像重建的標準化，另一方面在于患者的血糖水平、呼吸動度及炎癥等因素。嚴格遵守核醫(yī)學協(xié)會和歐洲核醫(yī)學協(xié)會的指南是PET/CT影像組學的先決條件［52］。盡管缺乏高質量證據，多數研究［53］提取CT影像學特征用于ICI療效預測仍取得了進展。同時，PET/CT影像組學也處于快速發(fā)展階段。Polverari等［54］選取形態(tài)特征、體素強度、代謝參數及紋理特征初步探索了其與治療效果的關系，結果顯示，腫瘤病灶越不對稱（偏度異質性），越不平坦（峰度異質性），其ICI治療后效果越差，但差異有統(tǒng)計學意義的影像學特征多數來自CT圖像，這與Valentinuzzi等［55］的研究相符，均未能充分利用PET提供的代謝信息。然而，Mu等［56-57］通過深度挖掘和篩選基線PET以及CT的影像學特征，建立了預測NSCLC患者治療后發(fā)生惡病質和irAE風險的模型。隨后，作者進一步建立深度學習模型預測其療效［58］。該模型不僅能特異性區(qū)分PD-L1表達陽性與陰性的患者（在訓練集及驗證集中曲線下面積分別為0.89和0.82），還與預后相關。深度學習評分高組較評分低組PFS（9.30個月vs2.37個月，P=0.038）及OS（15.53個月vs4.93個月，P=0.007）明顯延長，HR分別為0.35（95% CI 0.12～0.99，P=0.047）和0.23（95% CI 0.07～0.72，P=0.020）。該模型的臨床實際應用仍需更大樣本數據的驗證。隨著免疫PET/CT的發(fā)展，未來有望通過反映PD-L1表達的影像學特征，更精確地實現免疫治療定量評價。

6 總結與展望

免疫治療的出現顛覆了NSCLC患者非手術治療的格局。早期、精準地評價免疫治療的效果符合當今腫瘤治療的發(fā)展趨勢，即個體化與精準化。PET/CT憑借其無創(chuàng)、靶向、全身的優(yōu)勢，是療效評價中重要的一環(huán)。首先，更加適用于免疫治療的評價標準和更為可靠的參數有助于為臨床決策提供信心。另外，新型靶向顯像劑的出現符合現代核醫(yī)學精準靶向的理念，不僅能為臨床特異性地篩選出免疫治療受眾人群，還能提供準確的療效預測信息，未來的研究將著重于這些顯像劑的臨床轉化。最后，影像組學仍是目前的研究重點，未來基于PET/CT影像學特征深入挖掘的多模態(tài)、多參數模型，有望實現ICI療效的定量評價，進而指導臨床決策。