李蕙芳，韋思平，唐薪杰，羅宇馳，唐盈盈，李曉昀，黎榮祝 綜述 楊琳 審校

西南醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院（瀘州 646000）

癌癥是影響全人類生命健康的重大危險(xiǎn)因素之一[1-3]。目前，癌癥的臨床治療手段主要包括手術(shù)切除、化學(xué)藥物治療、放射治療以及聯(lián)合治療等，但這些方法存在復(fù)發(fā)率高、正常組織器官功能受損、副作用嚴(yán)重等缺點(diǎn)[1,4-5]。因此，研究人員開發(fā)了一批新興的癌癥治療手段，如光動(dòng)力學(xué)治療（photodynamic therapy，PDT）、光熱治療（photothermal therapy，PTT）、免疫治療、基因治療以及多種模式聯(lián)合治療等[1,6-8]。其中，光熱治療由于具有高選擇性、非侵入性、低損傷性等優(yōu)點(diǎn)受到了人們廣泛的關(guān)注[1,2,9-13]。

1 光熱治療

1.1 光熱治療的作用機(jī)制

光熱治療是利用光熱劑（又稱光敏劑）在光照條件下吸收光能并將其轉(zhuǎn)化為熱能后對(duì)腫瘤細(xì)胞或組織造成熱損傷和熱消融來殺死腫瘤細(xì)胞的一種治療方法[1,14]。光熱治療的作用機(jī)制是光敏劑在特定波長的激發(fā)光照射下其電子從基態(tài)（S0）躍遷到最低單線態(tài)激發(fā)態(tài)（S1），電子可以通過發(fā)射光子（即熒光）、非輻射弛豫、系間竄越躍遷到三重態(tài)激發(fā)態(tài)（T1）等途徑從S1失活回到S0，其中非輻射弛豫失活途徑往往可以將光能轉(zhuǎn)化為熱能（圖1），從而使腫瘤局部環(huán)境溫度升高，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡或壞死，達(dá)到治療腫瘤的目的[14-15]。PTT 過程需要激發(fā)光源和光敏劑，而且激發(fā)光源波長的選用往往取決于光敏劑的最大吸收波長，因此，光敏劑是決定PTT效果的關(guān)鍵因素之一[11]。

圖1 光敏劑的PTT機(jī)理圖Figure 1 PTT mechanism diagram of photosensitizer

1.2 光熱治療光敏劑

理想的PTT光敏劑需要滿足以下條件[14,16-18]：①在近紅外（near infrared，NIR）區(qū)域具有強(qiáng)烈的吸收，因?yàn)镹IR 區(qū)域波長的光比可見光具有更深的組織穿透深度、更高的時(shí)間和空間分辨率、更低的生物組織背景干擾；②高效的光熱轉(zhuǎn)化效率；③在無光照時(shí)低毒性，在光照條件下選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞；④良好的生物相容性及生物降解性；⑤良好的光穩(wěn)定性；⑥結(jié)構(gòu)易于修飾等。

PTT 光敏劑包括無機(jī)材料和有機(jī)材料兩大類。無機(jī)光敏劑主要包括金納米顆粒、碳納米顆粒、氧化物納米顆粒、黑磷、量子點(diǎn)等[12,19-21]，有機(jī)光敏劑主要包括卟啉類、酞菁類、硼-二吡咯甲烷（BODIPY）、花菁類、方酸菁、共軛聚合物等[1,12,22-24]。無機(jī)光敏劑在體內(nèi)通常具有不可生物降解和長時(shí)間蓄積產(chǎn)生毒性等缺點(diǎn)，相比之下，有機(jī)光敏劑具有確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)、豐富可調(diào)的結(jié)構(gòu)與性能、良好的生物相容性、低毒性、容易代謝等優(yōu)點(diǎn)，已被證明在PTT 臨床應(yīng)用方面具有極大潛力[12,20,22]。但是，有機(jī)光敏劑分子通常缺乏水溶性和腫瘤靶向性，因此往往將有機(jī)光敏劑分子包封、吸附或共價(jià)連接到膠束、脂質(zhì)體以及蛋白質(zhì)上制成納米顆粒（nanoparticles，NPs），并通過納米顆粒的EPR 效應(yīng)（enhanced permeability and retention effect）來增強(qiáng)其腫瘤靶向性[5,12,25-26]。目前文獻(xiàn)中已報(bào)道了較多的有機(jī)光敏劑，其中只有一例花菁類的吲哚菁綠（ICG）光敏劑已被美國FDA 批準(zhǔn)可用于臨床診斷成像，由于它也具有良好的光熱轉(zhuǎn)換效率，因此也可用于光熱治療[1,14]。但是ICG 穩(wěn)定性較差，本身缺乏靶向性，易被機(jī)體清除，限制了其在光熱治療臨床上的應(yīng)用[1,14]。因此，開發(fā)尋找理想的PTT光敏劑為推進(jìn)光熱治療的臨床實(shí)際應(yīng)用具有重要意義。

2 方酸菁光熱治療光敏劑

2.1 方酸菁染料

方酸菁（squaraine，見圖2）是一類由兩個(gè)相同或不同的富電子給電單元（donor，D 或D'）和一個(gè)強(qiáng)吸電子的方酸核單元（acceptor，A）縮合形成的D-A-D 型共軛有機(jī)分子，具有共振穩(wěn)定的兩性離子結(jié)構(gòu)[27-28]。大多數(shù)方酸菁在可見及近紅外區(qū)有強(qiáng)烈吸收和發(fā)射，其摩爾消光系數(shù)（ε）高達(dá)105L/mol·cm；其次，方酸菁還具有易聚集、合成路線簡單、光/熱穩(wěn)定性好、結(jié)構(gòu)修飾性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)[29-33]。因此，方酸菁染料被廣泛應(yīng)用于光動(dòng)力治療、生物成像、生物標(biāo)記、熒光探針、有機(jī)發(fā)光二極管、有機(jī)敏化太陽能電池、有機(jī)太陽能電池等領(lǐng)域[27,31-32,34-35]。近年來隨著光熱治療的發(fā)展，方酸菁染料作為PTT 光敏劑的應(yīng)用也漸漸得到了研究人員的關(guān)注。

圖2 方酸、方酸菁染料的化學(xué)結(jié)構(gòu)Figure 2 Chemical structures of squaric acid and squaraine dyes

2.2 方酸菁光敏劑的構(gòu)建

目前文獻(xiàn)中報(bào)道的方酸菁PTT 光敏劑有十余例，主要通過選擇不同的D單元、修飾方酸核吸電子單元、調(diào)節(jié)分子聚集狀態(tài)等方式來構(gòu)建，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖3 所示[16,36-43]。通過選擇不同D 單元如吲哚衍生物（SQ1-6）[16,37,40,43]、三苯胺（SQ4、SQ5）[16]、苯并噻唑衍生物（SQ7）[38]、吡咯衍生物（SQ8、SQ9）[39,42]、薁衍生物（SQ10、SQ11）[36]、喹啉衍生物（SQ12）[41]等來構(gòu)建的光敏劑的最大吸收和發(fā)射波長都位于近紅外區(qū)，其中SQ3、SQ6、SQ8、SQ9 的吸收和發(fā)射波長甚至紅移至近紅外二區(qū)，這有利于增強(qiáng)激發(fā)光源和熒光的組織穿透深度，從而達(dá)到深層成像和深層腫瘤治療的目的。在方酸核吸電子單元上引入二氰基乙烯基單元可獲得具有更長吸收和發(fā)射波長、更高熒光量子效率、更高化學(xué)穩(wěn)定性的光敏劑（SQ1、SQ3）[40,43]；在方酸核吸電子單元上連接親水PEG 鏈可獲得兩親性方酸菁（SQ6），提高光敏劑的水溶性與生物相容性[37]；在方酸核吸電子單元上通過二硫鍵連接上Cy7 可獲得具有PDT/PTT 協(xié)同治療的光敏劑（Cy7-SQ7）[38]。方酸菁染料在水溶液中容易聚集形成H-聚集體和/或J-聚集體，這兩種聚集形態(tài)賦予了方酸菁染料不同的光物理和光化學(xué)性質(zhì)，對(duì)這兩種聚集形態(tài)進(jìn)行調(diào)控可有效調(diào)節(jié)其光熱治療性能[30,44-48]。SQ8 與兩親性共聚物F-127（PEG-b-PEGb-PEG）通過不同的共沉降法進(jìn)行自組裝可得到J-聚集的納米顆粒SQ8-NPs（J）和H-聚集的納米顆粒SQ8-NPs（H），其中SQ8-NPs（J）的最大發(fā)射波長在1 100 nm左右，其發(fā)射強(qiáng)度是SQ8-NPs（H）的4.8倍，熒光成像深度可達(dá)8 mm[42]。SQ6在水溶液中通過自組裝形成具有H-二聚體亞結(jié)構(gòu)的均勻納米球SQ6-NPs，其光熱轉(zhuǎn)化效率高達(dá)81.3%[37]，高于絕大多數(shù)808 nm 激發(fā)的光熱劑，并與同等條件下的最高光熱轉(zhuǎn)化效率88.3%相媲美[49]。

3 方酸菁光敏劑在光熱治療領(lǐng)域的應(yīng)用

3.1 方酸菁光敏劑用于腫瘤光熱治療

方酸菁染料在上世紀(jì)末作為第二代光敏劑已被廣泛應(yīng)用于光動(dòng)力治療[27,34,50]，而隨著光熱治療的發(fā)展，方酸菁染料也逐漸被用作光熱光敏劑，獲得了良好的腫瘤光熱治療效果。2014 年，國家納米科學(xué)技術(shù)中心王浩研究員、德國維爾茨堡大學(xué)WüRTHNER教授和中國科學(xué)院高能物理研究所李敬源研究員等合成了方酸菁光敏劑SQ1，將SQ1 與牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）、葉酸（folic acid，F(xiàn)A）結(jié)合獲得了高穩(wěn)定性和生物相容性、葉酸靶向的SQ1-BSA-FA，并首次將其應(yīng)用于腫瘤光熱治療領(lǐng)域[43]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)KB細(xì)胞與SQ1-BSA或SQ1-BSA-FA共孵育12 h后，不用激光照射處理時(shí)，細(xì)胞存活率大于90%；用激光照射處理后（680 nm，20 W/cm2，10 min），細(xì)胞存活率分別降低至63%和42%。KB 細(xì)胞異種移植裸鼠經(jīng)尾部分別注射SQ1-BSA（200 μL，300 mg/mL）和SQ1-BSA-FA（200 μL，300 mg/mL），4 h后用激光光源照射腫瘤部位（680 nm，20 W/cm2，30 min），每隔兩天重復(fù)注射并用激光照射治療，治療16 d后，SQ1-BSA組和SQ1-BSA-FA組的腫瘤抑制率分別達(dá)到32%和78%。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都表明SQ1-BSA-FA能夠靶向腫瘤細(xì)胞及腫瘤部位，并表現(xiàn)出良好的成像和光熱治療效果。

2018 年，南京郵電大學(xué)范曲立教授等合成了第二例方酸菁光敏劑SQ8，將它與兩親性的共聚物F-127通過共沉降法獲得J-聚集的納米顆粒SQ8-NPs（J），其最大發(fā)射波長在1 100 nm 左右，熒光成像深度可達(dá)8 mm[42]。SQ8-NPs（J）的去離子水溶液（100 μg/mL）在光源照射下（810 nm，1.5 W/cm2，6 min）溫度從24°C上升至67 °C，光熱轉(zhuǎn)換效率為36%。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MCF-7 乳腺癌細(xì)胞與SQ8-NPs（J）（100 μg/mL）孵育4 h 后細(xì)胞存活率為92%，當(dāng)進(jìn)行光照處理后（808 nm，0.8 W/cm2，10 min），細(xì)胞存活率僅為27%。MCF-7 荷瘤裸鼠通過靜脈注射SQ8-NPs（J）（100 μL，2.0 mg/mL）,24 h 后用光源照射腫瘤部位（808 nm，0.8 W/cm2，10 min），腫瘤部位的溫度升高了48°C，同時(shí)光熱治療實(shí)驗(yàn)表明SQ8-NPs（J）具有良好的NIR-II 成像和腫瘤抑制效果，且具有很高的生物安全性。2020年，范曲立教授團(tuán)隊(duì)基于SQ8的化學(xué)結(jié)構(gòu)獲得了一例共軛聚合物光敏劑SQ9，并將疏水性的SQ9包裹進(jìn)兩親性的DSPEPEG5000-NH2殼中獲得水溶性的納米粒子SQ9-NPs，SQ9-NPs再與DBCO-NHS反應(yīng)獲得表面具有反應(yīng)性炔基的SQ9-NPs-DBCD[39]。SQ9-NPs 在1 064 nm 處具有強(qiáng)吸收，并在1 064 nm 激光激發(fā)后出現(xiàn)NIR-II 發(fā)射峰（1 290 nm），其NIR-II 熒光信號(hào)極大地提高了體內(nèi)的成像質(zhì)量。SQ9-NPs-DBCD 的水溶液（125 μg/mL）在1 064 nm 激光照射下（1 W/cm2，5 min）溫度從20°C 上升至86.5 °C，光熱轉(zhuǎn)換效率為33.4%；同等條件下用808 nm激光照射的光熱轉(zhuǎn)換效率僅為15.8%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，結(jié)合生物正交標(biāo)記技術(shù)，SQ9-NPs-DBCD可在腫瘤組織中大量積累，并具有良好的成像信號(hào)背景比以及腫瘤NIR-II光熱治療效率。

2020 年，華東理工大學(xué)趙春常教授和復(fù)旦大學(xué)古險(xiǎn)峰教授等合成了兩例不對(duì)稱方酸菁光敏劑SQ4 和SQ5，其最大吸收波長都處在近紅外區(qū)域[16]。SQ4 和SQ5 通過納米沉降的方法制備得到的有機(jī)納米顆粒SQ4-NPs和SQ5-NPs表現(xiàn)出良好的生物相容性和水分散性。SQ4-NPs 和SQ5-NPs 水溶液（30 μM）在光源照射下（785 nm 激光，2.24 W/cm2，10 min）的光熱轉(zhuǎn)換效率分別為10.3%和16.2%，并且表現(xiàn)出明顯的光聲信號(hào)。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明SQ5-NPs 即使在較高濃度時(shí)（30 μM）對(duì)HepG2 細(xì)胞的暗毒性仍然較低，相比之下經(jīng)過785 nm 光源照射后，SQ5-NPs 表現(xiàn)出高的細(xì)胞毒性。細(xì)胞成像實(shí)驗(yàn)也表明經(jīng)過SQ5-NPs 和785 nm 光源的照射處理后，HepG2 細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的光熱消融情況，細(xì)胞死亡率高。這表明新型的SQ5-NPs 光熱光敏劑具有良好的腫瘤治療前景。

同年，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院汪登斌教授和同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院張兵波研究員等合成了方酸菁SQ2，在SQ2的方酸核上引入二氰基乙烯基單元獲得方酸菁光敏劑SQ3（圖3），成功將其最大吸收波長和發(fā)射波長調(diào)諧至NIR-II 區(qū)，分別為930 nm 和970 nm[40]。SQ3 通過與DSPE-PEG2000 和DSPE-PEG2000-Mal 在水中共沉淀后經(jīng)半胱氨酸共價(jià)連接靶向基團(tuán)肽CREKA 獲得光熱診療SQ3 納米探針，其在血管造影和腫瘤成像中顯示出優(yōu)異的NIR-II成像性能。該納米探針的磷酸鹽緩沖溶液（PBS，1 mg/mL）在激光光源照射下（915 nm，0.5 W/cm2，5 min）溫度從29.3°C 上升至70.5°C，光熱轉(zhuǎn)換效率為25.6%。在MDA-MB-231乳腺癌荷瘤小鼠模型上通過靜脈注射SQ3納米探針，12 h后進(jìn)行激光治療，小鼠腫瘤部位的溫度從33.2°C上升至59.1°C，而注射PBS的對(duì)照組溫度則無明顯變化。體內(nèi)光熱治療實(shí)驗(yàn)表明MDA-MB-231 乳腺癌荷瘤小鼠在注射SQ3 納米探針（5 mg/kg）后進(jìn)行NIR 激光治療，其腫瘤生長速度明顯慢于對(duì)照組，表現(xiàn)出良好的光熱治療效果。而且，SQ3 及其納米探針在連續(xù)激光照射下比花菁染料ICG（FDA 批準(zhǔn)的造影劑）表現(xiàn)出更好的光穩(wěn)定性，說明方酸菁光敏劑具有很大的臨床應(yīng)用潛力。

2022 年，南昌大學(xué)王紅明教授等在SQ2 的結(jié)構(gòu)中引入親水錨PEG鏈獲得了具有NIR吸收的兩親性方酸菁光敏劑SQ6[37]。SQ6 在水溶液中通過自組裝形成具有H-二聚體亞結(jié)構(gòu)的均勻納米球SQ6-NPs。重組能計(jì)算表明SQ6H-二聚體的低頻面外振動(dòng)模式加速了電子的非輻射衰減過程，使得激發(fā)態(tài)能量能快速轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮堋Ｒ虼?，SQ6-NPs 的水溶液（80 μM）在808 nm激光（0.3 W/cm2，4 min）照射下溫度可達(dá)96.1°C，光熱轉(zhuǎn)化效率高達(dá)81.3%。B16F10 黑色素瘤細(xì)胞與SQ6-NPs 在無光照條件下共孵育，即使SQ6-NPs 的濃度高達(dá)100 μM也未引發(fā)明顯的細(xì)胞毒性，但用808 nm（0.3 W/cm2）激光照射5 min后，細(xì)胞存活率隨著SQ6-NPs濃度的增加而顯著下降，說明SQ6-NPs 對(duì)腫瘤細(xì)胞有明顯的光毒性。在黑色素瘤荷瘤小鼠模型上通過尾部靜脈注射SQ6-NPs（10 mg/kg），24 h 后經(jīng)808 nm（0.3 W/cm2）激光照射7 min，腫瘤部位的溫度快速升至53.8°C，而注射生理鹽水的對(duì)照組溫度僅升至36.1 °C。注射SQ6-NPs 的荷瘤小鼠經(jīng)激光治療22 h，其腫瘤體積比對(duì)照組有明顯的減小，而小鼠體重有所增加。體內(nèi)和體外的光熱治療實(shí)驗(yàn)表明SQ6-NPs 具有良好的水溶性、生理穩(wěn)定性和生物相容性，以及有效的腫瘤積累和腫瘤抑制作用。

同年，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所高希珂研究員、南京醫(yī)科大學(xué)徐華娥教授和南開大學(xué)史洋老師等制備獲得了兩例方酸菁光敏劑SQ10 和SQ11[36]。SQ10 和SQ11 分別與DSPE-PEG2000 通過納米沉降的方法制備得到納米顆粒SQ10-NPs和SQ11-NPs。在相同激光照射條件下（808 nm，0.8 W/cm2，5 min），SQ11-NPs、SQ10-NPs 和ICG 水溶液（100 μM）的溫度分別上升約66°C、52°C 和53°C。SQ11-NPs 和SQ10-NPs 的光熱轉(zhuǎn)化效率分別為53.2%和47.3%。SQ11-NPs 或SQ10-NPs 與各種腫瘤細(xì)胞共孵育的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SQ11-NPs和SQ10-NPs在無光照條件下表現(xiàn)出良好的生物安全性，而在激光照射后則對(duì)腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出高效的光消融效果，而且SQ11-NPs組的光熱效果明顯好于SQ10-NPs組。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，在4T1荷瘤小鼠體內(nèi)注射SQ11-NPs（200 μL，500 μg/mL），6 h后用激光照射腫瘤部位（808 nm，0.8 W/cm2，5 min），腫瘤部位溫度在2 min 內(nèi)升至65°C，而注射生理鹽水的對(duì)照組溫度僅升高約3°C。同時(shí)，小鼠體內(nèi)注射SQ11-NPs并經(jīng)過光照治療后，腫瘤生長速度明顯變慢，經(jīng)光照治療8 d 后顯示出良好的抗腫瘤療效。

3.2 方酸菁光敏劑用于多模態(tài)腫瘤診療體系

傳統(tǒng)的光熱治療和光動(dòng)力治療在腫瘤治療領(lǐng)域取得了重大突破，但單一的療法因存在內(nèi)在缺陷而療效仍然有限。單模態(tài)光動(dòng)力治療的治療效果往往受制于腫瘤微環(huán)境的乏氧特性[51]，而單模態(tài)PTT 的治療效果則受制于熱休克蛋白（heat shock proteins，HSP）介導(dǎo)的耐熱性[10]。因此，多模態(tài)協(xié)同腫瘤治療方法可以通過不同的治療機(jī)理提供互補(bǔ)的腫瘤治療方式，從而有效提高腫瘤治療效果[38,41,52]。

2019 年，印度CSIR-國家交叉科學(xué)技術(shù)研究所MAITI 等合成了方酸菁光敏劑SQ12，并同達(dá)卡巴嗪（DAC）、生物源金納米團(tuán)簇（BSA-AuNC）包覆的金納米棒（BSA-AuNC@AuNR）和黑色素瘤靶向的抗DR5單克隆抗體構(gòu)建了一種協(xié)同光熱、光動(dòng)力和化學(xué)療法的新型黑色素瘤多功能診療體系[41]。其中，SQ12 的結(jié)構(gòu)中含有碘原子，具有重原子效應(yīng)，因此表現(xiàn)出良好的單線態(tài)氧生成能力，在體系中用作光動(dòng)力治療的光敏劑；BSA-AuNC@AuNR 在體系中用作光熱治療的光敏劑；DAC為達(dá)卡巴嗪，用作黑色素瘤的化學(xué)治療藥物；DR5為抗DR5 單克隆抗體，在體系中用作靶向基團(tuán)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該體系具有良好的穩(wěn)定性、光熱轉(zhuǎn)換效率、表面增強(qiáng)拉曼散射（SERS）增強(qiáng)效率和生物相容性。

2021 年，西北農(nóng)林科技大學(xué)孫世國教授和大連理工大學(xué)劉鳳玉副教授等將光熱劑Cy7 與方酸菁染料SQ7通過二硫鍵共價(jià)連接合成了化合物Cy7-SQ7[38]，以提高Cy7和SQ7的光穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性。隨后，他們將BSA 作為藥物輸送載體，格爾德霉素（GM）作為HSP-90 抑制劑和抗癌劑，與Cy7-SQ7 一起通過自組裝形成納米粒子BSA/Cy7-SQ7/GM-NPs。BSA/Cy7-SQ7/GMNPs將Cy7-SQ7和GM選擇性地遞送至腫瘤細(xì)胞后，腫瘤微環(huán)境中的高濃度谷胱甘肽可斷裂二硫鍵釋放出Cy7 和SQ7，賦予其光動(dòng)力治療和PTT 性能；同時(shí)，GM可以抑制Hsp-90，降低PTT過程中腫瘤的耐熱性，而且可以抑制PDT過程中抗凋亡蛋白抑制劑生存素的過表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)了NIR照射下HSP-90調(diào)節(jié)的PDT/PTT/化學(xué)多模式腫瘤聯(lián)合治療。

4 小結(jié)

方酸菁染料在光熱腫瘤診療領(lǐng)域具有廣闊的前景。首先，方酸菁染料在近紅外區(qū)域具有強(qiáng)吸收和發(fā)射，通過選擇優(yōu)異的給電子單元、修飾吸電子單元等可將其吸收和發(fā)射調(diào)諧至近紅外二區(qū)，可有效地增強(qiáng)激發(fā)光源和熒光的組織穿透深度，從而達(dá)到治療深層腫瘤的目的。其次，方酸菁染料容易聚集形成H-聚集體和/或J-聚集體，這兩種聚集形態(tài)賦予了方酸菁染料不同的光物理和光化學(xué)性質(zhì)，對(duì)這兩種聚集形態(tài)進(jìn)行調(diào)控可有效調(diào)節(jié)其光熱治療性能。但是，方酸菁染料本身的水溶性較差，因此往往在方酸菁結(jié)構(gòu)上修飾親水性基團(tuán)或?qū)⒎剿彷挤庋b于BSA或兩親性聚合物中以提高其生物相容性。最后，方酸菁染料可以與其他光敏劑、成像試劑、化學(xué)治療藥物等相結(jié)合構(gòu)建多模態(tài)成像引導(dǎo)的癌癥聯(lián)合治療體系，可有效改善單一模態(tài)成像及治療所存在的缺陷。