林閃閃，王夢嬌，許金國，皮文霞，潘林梅，毛春琴，陸兔林

桑葉化學成分與藥理作用研究進展及其質(zhì)量標志物預測分析

林閃閃，王夢嬌，許金國，皮文霞，潘林梅*，毛春琴，陸兔林*

南京中醫(yī)藥大學藥學院江蘇 南京 210023

傳統(tǒng)大宗中藥材桑葉具有多種藥用價值及保健功效，是我國首批認定的藥食同源品種。其量產(chǎn)區(qū)主要于廣東、廣西、安徽、重慶、云南等地，國內(nèi)外學者對桑葉的化學成分、藥理機制等分別開展了大量的研究。傳統(tǒng)上桑葉的功效包括疏散風熱、清肺潤燥、平肝明目、涼血止血；現(xiàn)代研究顯示其主要藥效包括抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)血糖等，主要效應(yīng)成分有生物堿、黃酮、多糖類等化合物。從桑葉資源分布、化學成分、藥理機制等分析近10年研究成果，對其質(zhì)量標志物進行預測分析，探討可表征其質(zhì)量的成分指標與藥理作用的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，為桑葉飲片的質(zhì)量評價及臨床應(yīng)用研究提供科學依據(jù)。

桑葉；生物堿；黃酮；多糖；抗炎；調(diào)節(jié)血糖；質(zhì)量標志物；預測分析

桑葉為?？浦参锷.的干燥葉，是常用的大宗中藥材品種，1993年國家衛(wèi)生部認定桑葉為首批藥食同源的中藥材，其在普通食品及保健品領(lǐng)域的應(yīng)用也越來越廣。桑葉最早收載于《詩經(jīng)》，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中列為中品，桑葉主除寒熱、虛寒[1]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中，桑葉歸肺、肝經(jīng)，《本草綱目》記載：“其性寒，味甘苦，具有疏散風熱、清肺潤燥、清肝明目之功效，常用于風熱感冒、肺熱燥咳、頭暈頭痛、目赤昏花等”，應(yīng)用歷史悠久?，F(xiàn)代藥理研究表明，桑葉具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、降血糖、調(diào)血脂、護肝臟、護心臟等多種藥理作用[2]。

中藥特征效應(yīng)成分及其含量是鑒別中藥材真?zhèn)巍⒃u價品質(zhì)優(yōu)劣、制定質(zhì)量控制標準的重要依據(jù)，高品質(zhì)中藥是臨床應(yīng)用中安全有效的前提。受產(chǎn)地、品種、采收時期、貯藏、提取等多種因素影響，桑葉所含化學成分的種類和含量存在差異，因而進一步影響桑葉的藥效?！吨袊幍洹?020年版中桑葉含量測定指標是蘆丁，較為單一，且與藥理作用關(guān)聯(lián)性不強，因此亟待探索一種更加系統(tǒng)而全面的方法整體評價和控制桑葉的質(zhì)量。近年來，劉昌孝院士提出建立中藥質(zhì)量標志物（quality markers，Q-Marker）的新思路[3-4]，貫穿中藥種植、生產(chǎn)、加工、制劑等全過程，與中藥化學成分、安全性和有效性緊密相關(guān)，可為中藥整體質(zhì)量標準建立提供思路。本文系統(tǒng)綜述了桑葉資源分布、化學成分及其藥理作用的研究現(xiàn)狀，對其Q-Marker進行預測分析，為桑葉飲片品質(zhì)評價、質(zhì)量控制及臨床應(yīng)用提供科學依據(jù)。

1 資源分布概況

全世界有30多種桑屬植物，廣泛種植于熱帶、亞熱帶和溫帶地區(qū)，分布于印度、中國、日本、北非、南歐等地[5]，在Web of science中的核心期刊中，對2009—2019年有關(guān)桑葉文獻報道借助文獻在線分析平臺進行文獻計量分析，對桑葉在全球區(qū)域的研究范圍及各國之間的科研相互合作進行了比較，該平臺主要是對Citespace的簡化，分析結(jié)果具有可靠性，可視化圖見圖1，結(jié)果顯示我國是研究桑葉最多的國家，其次是韓國和巴基斯坦，世界范圍內(nèi)多個國家應(yīng)用這味藥材。我國是桑樹的發(fā)源地也是桑樹的最大生產(chǎn)國，在全國各地均有分布，從最西的新疆喀什市到最東的吉林和龍縣，從最南的海南三亞市到最北的新疆維阿勒泰市，所跨經(jīng)緯度73°20′～129°24′（E）和18°25′～47°86′（N），其中，重慶南部、湖北南部、湖南西北部、貴州中南部、云南東部和廣西西部桑屬種植較為多樣化[6]，我國的種植面積有100萬hm2，居于世界首位[7]。其中藥用桑品種主要有桑、黑桑、白桑、華桑、基隆桑、雞桑、長穗桑、蒙桑等，基原較為復雜，值得深入探究不同基原的異同。

圖1 桑葉全球研究范圍及各國之間的合作關(guān)系分布

2 化學成分

桑葉中化學成分主要有黃酮類、生物堿類、氨基酸類、多糖類等，其中黃酮類、生物堿類、多糖類化合物為桑葉的主要藥效成分。分析中國知網(wǎng)1980—2019年對桑葉成分的353篇具體研究，可見成分研究熱點主要集中在黃酮類、生物堿類和桑葉多糖，分別占研究總數(shù)的24%、37%、17%，見圖2。

圖2 桑葉中成分研究分布

2.1 黃酮類化合物

黃酮類化合物是桑葉中主要的活性成分之一，目前從桑葉中分離得到的黃酮類化合物共有60余種[8-22]，主要以含有異戊烯基的黃酮類化合物為主，根據(jù)母核結(jié)構(gòu)的不同，分為黃酮、黃酮醇、二氫黃酮、黃烷、查耳酮，分別標記為A、B、C、D、E，黃酮類化合物名稱及文獻來源見表1，結(jié)構(gòu)骨架見圖3。

2.2 有機酸及其類似化合物

桑葉中的酚酸類化合物可通過抑制或清除自由基而達到良好的抗氧化作用，研究表明在含有綠原酸的單酚組合中具有較強的協(xié)同抗氧化作用，為抗氧化的核心多酚類單體之一，含量測定結(jié)果表明，綠原酸的含量高達4.38%，為桑葉中顯著量豐成分[1]。桑葉中有機酸及其類似化合物主要有25種[8-10,12-13,17-18,20-23]，其化合物名稱及文獻來源見表2，結(jié)構(gòu)骨架見圖4。

表1 桑葉中黃酮類化合物

2.3 香豆素類化合物

目前，從桑葉中提取的香豆素類及其衍生物共有7種[9,11,14,21-23]，其化合物名稱及文獻來源見表3，結(jié)構(gòu)骨架見圖5。

2.4 Diels-Alder型加合物

在桑屬植物中，Diels-Alder型加合物主要是由查耳酮及其衍生物與異戊二烯基團的化合物發(fā)生[4＋2]環(huán)加成反應(yīng)而得到的產(chǎn)物，屬于桑屬植物中特有的化學成分，目前從桑屬植物不同部位分離得到60多種，主要在桑根皮中，其中桑葉中有7種[9,21-22,24-26]，其化合物中英文名稱及文獻來源見表3，結(jié)構(gòu)骨架見圖5。

2.5 茋類化合物

茋類化合物主要是以白藜蘆醇或其他二苯乙烯類為單體聚合而成的一類化合物。桑葉中的茋類化合物主要有苯并呋喃類、二苯乙烯類、茋類低聚物3類。主要包括29個[9,13-14,17-19,21-22]，其中化合物（108～134）屬于苯并呋喃類化合物，桑皮苷A屬二苯乙烯類，桑皮苷B屬茋類低聚物，其化合物名稱及文獻來源見表4，結(jié)構(gòu)骨架見圖6。

表2 桑葉中有機酸及其類似化合物

2.6 生物堿類化合物

桑葉中的生物堿以含氮糖環(huán)為主要結(jié)構(gòu)特征，其中脫氧野尻霉素（1-deoxynojirimycin，DNJ）和fagomine為代表的一類生物堿，具有顯著的α-糖苷酶抑制作用，其降血糖功能、降糖機制是目前生物堿成分主要的研究熱點，目前，從桑葉中提取分離的生物堿主要有12個[22,27-33]，其化合物名稱及文獻來源見表5，結(jié)構(gòu)骨架見圖7。

圖4 桑葉中有機酸類化合物結(jié)構(gòu)

表3 桑葉中香豆素及Diels-Alder型加合物

2.7 桑葉多糖類

桑葉多糖具有降血糖、抗氧化的作用，主要采用熱水浸提、酶法提取、超聲波輔助提取、超高壓提取等方法進行總糖的提取，共分離出33種多糖成分[34-40]，見表6。

2.8 其他類化合物

桑葉中的氨基酸種類十分豐富，有蛋白質(zhì)類氨基酸同時也有非蛋白質(zhì)類氨基酸，是一種自然界優(yōu)質(zhì)的蛋白質(zhì)資源。桑葉中的氨基酸共有24種[41-42]，其中谷氨酸的含量最高，是目前的研究熱點。桑葉中的礦物元素非常豐富，含量較多的主要有K（182，3.101%）、Ca（183，2.699%）、Mg（184，0.362%）、P（185，0.238%）、Fe（186，0.441%）等23種微量元素[37,43-45]。

同時，桑葉中還含有維生素主要以B族和C族為主，每100 g干桑葉約含維生素A（187）4130 IU、維生素B1（188）0.59 mg、維生素B2（189）1.35 mg、胡蘿卜素（190）7.40 mg、維生素C（191）31.60 mg、視黃醇（192）0.67 mg、煙酸（193）4.00 mg[46]。此外還含有維生素B6（194）、維生素D（195）、維生素E（196）、葉黃素（197）、葉酸（198）。其中，對于金屬元素的形態(tài)分析，主要包括初級形態(tài)、次級形態(tài)研究，其目的主要是對中藥中微量元素的含量進行考察，進而考究金屬元素對桑葉的藥效、藥理和生物學活性的影響。

表4 桑葉中茋類化合物

除了黃酮、生物堿、多糖、氨基酸、維生素和礦物元素，桑葉中還含有β-谷甾醇（199）、豆甾醇（200）、菜油甾醇（201）、蛻皮甾酮（202）、β-香樹脂醇（203）、羽扇豆醇（204）、牛膝甾酮（205）、內(nèi)消旋肌醇（206）、蚊麻脂醇（207）甾醇類物質(zhì)[12]，綜上分析，桑葉中成分極其豐富，臨床應(yīng)用時針對不同病癥存在不同的物質(zhì)基礎(chǔ)組成，并可能是以網(wǎng)絡(luò)的形式發(fā)揮作用。其中量豐物質(zhì)與微量物質(zhì)之間關(guān)系如何都需要結(jié)合藥理機制進行深入的比對研究。

圖6 桑葉中茋類化合物結(jié)構(gòu)

表5 桑葉中生物堿類化合物

3 藥理作用

基于Web of science和文獻計量分析在線平臺對2012—2020年SCI收錄的桑葉關(guān)鍵詞報道文獻進行匯總分析，發(fā)現(xiàn)以血糖、抗氧化、炎癥、肥胖為主題詞的藥理作用研究較多，見圖8。Thaipitakwong等[47]對近20年桑葉的化學成分及臨床藥理作用進行了綜述，表明桑葉具有多種抗心血管風險的有益作用，包括抗高血糖、抗高血脂、抗肥胖、抗高血壓、抗氧化、抗炎、抗動脈粥樣硬化和心臟保護作用。本節(jié)從桑葉的傳統(tǒng)功效出發(fā)，用現(xiàn)代藥理研究思路就其解熱鎮(zhèn)痛抗炎、降血糖、調(diào)血脂、抗氧化、抗動脈粥樣硬化等藥理機制進行分析。

圖7 桑葉中生物堿類化合物結(jié)構(gòu)

表6 桑葉中多糖類化合物組成及比例

3.1 解熱鎮(zhèn)痛、抗炎

通過副傷寒甲乙桿菌疫苗引起的發(fā)熱和醋酸誘發(fā)的扭體實驗觀察發(fā)現(xiàn)，桑葉甲醇提取物主要是通過抑制前列腺素的合成實現(xiàn)外周鎮(zhèn)痛。對于CFA誘導的慢性關(guān)節(jié)炎，主要是通過降低血管通透性和抑制COX或LOX途徑而抑制急性炎癥反應(yīng)，從而顯著降低體液免疫應(yīng)答[48]。

桑葉水提物對碘乙酸鈉誘導的骨關(guān)節(jié)炎大鼠模型軟骨降解和炎癥反應(yīng)具有保護作用，改善骨關(guān)節(jié)炎大鼠血清基質(zhì)金屬蛋白酶-13和軟骨寡聚基質(zhì)蛋白、II型膠原C-端肽2個骨關(guān)節(jié)炎診斷和進展的生物標志物水平，抑制白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6和腫瘤壞死因子等促炎性細胞因子的產(chǎn)生[49]。說明桑葉的水提物、甲醇提取物針對不同病理模型，均可發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。

圖8 桑葉文獻報道中藥效相關(guān)關(guān)鍵詞分布圖

3.2 降血糖

以桑葉多糖、多酚、生物堿、黃酮類為主要研究對象，通過測定糖尿病動物模型的血糖、低/極低/高密度脂蛋白、胰島素、膽固醇和胰島直徑等指標，發(fā)現(xiàn)桑葉不同提取物治療的糖尿病組血糖及其他指標均降至對照組水平。糖尿病組胰島直徑和細胞數(shù)減少，桑葉提取物治療后均達到對照組水平，桑葉各提取物對糖尿病大鼠有一定的治療作用，并能恢復細胞數(shù)量的減少[50]。其作用機制分別涉及多條通路。

3.2.1 抑制α-葡萄糖苷酶的活性 葡萄糖苷酶可以水解碳水化合物的糖苷鍵，形成單糖、低聚糖或糖綴合物，進而被人體吸收進而升高血糖。桑葉中主要的活性物質(zhì)多糖、生物堿、黃酮均可以作為α-葡萄糖苷酶抑制劑，降低肝組織中葡萄糖-6-磷酸激酶的活性，競爭性抑制碳水化合物底物與α-葡萄糖苷酶的結(jié)合，延遲胃腸道葡萄糖的吸收，降低淀粉降解為葡萄糖的速率，減緩胃腸道葡萄糖的吸收，從而降低餐后血糖水平，此外，可通過抑制α-葡萄糖苷酶分解代謝，減緩小腸內(nèi)碳水化合物的分解，從而延緩對葡萄糖的吸收速度，抑制餐后血糖和胰島素的增加[51]。

3.2.2 抑制跨上皮葡萄糖運輸系統(tǒng)相關(guān)蛋白 口服葡萄糖耐量試驗和靜脈葡萄糖耐量試驗研究發(fā)現(xiàn)，生物堿中代表性成分DNJ是通過對腸道葡萄糖吸收抑制來降低最大血糖水平，通過qRT-PCR和Western blotting方法，檢測到其抑制機制主要是下調(diào)小腸SGLT1、Na1/K1-ATP和Glut2的mRNA和蛋白表達，提高肝糖酵解酶（GK、PFK、PK、PDE1 mRNA和蛋白的水平，降低糖異生酶（PEPCK、G-6-Pase）的表達，即DNJ可通過抑制跨上皮葡萄糖運輸系統(tǒng)相關(guān)蛋白來降低血糖[52]。

3.2.3 抑制胰島β-B細胞凋亡 桑葉多糖中的MLPs、MRPs和MFPs可上調(diào)糖尿病大鼠炎癥因子PDX-1、INS-1和INS-2在胰腺中的表達，改善胰島β細胞的超微結(jié)構(gòu)變化，從而促進胰島素分泌，抑制β細胞凋亡，增加β細胞計數(shù)抑制α-淀粉酶和α-糖苷酶，恢復胰島素依賴性和非胰島素依賴性途徑中的葡萄糖代謝來降低血糖[53]。

除此之外，桑葉多酚提取物和桑葉多糖中的MLPII可通過上調(diào)IRS-1/PI3K/Glut-4的信號傳導，使肝葡萄糖代謝和胰島素信號傳導正?；?，降低血糖[39,54]。桑葉中黃酮類化合物槲皮素、蘆丁具有抗氧化性和金屬結(jié)合性，它們可減輕氧化應(yīng)激和螯合氧化還原反應(yīng)中涉及的微量元素，從而減弱礦物質(zhì)在組織過剩的負后果，進而減輕糖尿病的癥狀[55]；桑葉多糖中的MLPII可通過增加胰十二指腸同源盒-1的表達，恢復PDX-1的核定位，改善胰島素分泌能力，增加胰島β細胞胰島素含量，從而反式激活葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2和胰島素、葡萄糖激酶的表達[39,56]。

3.3 調(diào)血脂

桑葉多糖、生物堿、黃酮類從多條信號通路干預調(diào)節(jié)血脂代謝。

3.3.1 抑制轉(zhuǎn)錄因子的表達 桑葉提取物中的主要成分槲皮素、咖啡酸、羥基黃素和橙皮苷能有效抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白和核激素受體過氧化物酶體增殖物激活受體轉(zhuǎn)錄因子和脂肪特異性蛋白A-FABP和FAS的表達，抑制3T3-L1前脂肪細胞的分化和誘導凋亡，進而抑制脂肪的生成[57]。

3.3.2 調(diào)節(jié)MAPKs信號通路 桑葉多糖JS-MP-1可以通過調(diào)節(jié)MAPKs信號通路誘導前脂肪細胞凋亡，誘導線粒體功能障礙來減少脂肪細胞數(shù)量和脂肪質(zhì)量3T3-L1脂肪細胞的DNA斷裂，有效的抑制脂肪細胞增殖，高純度MLP、MFP50和MFP90可通過降低血清總膽固醇和三酰甘油水平，提高血清高密度脂蛋白膽固醇水平，改善血脂[39]。

3.4 抗氧化

Jeszka-Skowron等[58]研究發(fā)現(xiàn)桑葉水提物對ABTS的清除率為（72.35＋4.91）%，對DPPH的清除率為（388.12＋10.62）%。提示桑葉抗氧化特性是由于它有防止脂質(zhì)過氧化和脂肪細胞因子失調(diào)，清除自由基的能力。Sun等[59]通過純化餾分進行分析其自由基清除活性、溶血抑制能力、和細胞抗氧化活性，得到3個新的抗氧化肽-P1、P2和P3，研究表明，總酚的含量與清除自由基活性的關(guān)系成正比例，此外其抗氧化活性易受基因、生長環(huán)境、提取方法等多重因素的影響。

3.5 抗動脈粥樣硬化

桑葉提取物富含的多酚類物質(zhì)，能有效抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移，上調(diào)p53腫瘤阻抑蛋白，抑制細胞周期蛋白依賴性激酶和小GTPase和蛋白激酶B/核因子-κB信號傳導，從而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展[60]。

3.6 抑制腫瘤

桑葉多酚提取物中的蘆丁和槲皮素，具有誘導肝癌細胞凋亡的能力，多酚提取物激活磷酸化AMP依賴的蛋白激酶后，脂肪酸合酶的表達降低，蛋白激酶B隨之降低，導致細胞色素c從線粒體膜釋放，然后激活的凋亡蛋白酶導致腫瘤細胞死亡[61]。

3.7 神經(jīng)保護

桑葉中含有的黃酮類化合物，可以通過抗氧化劑的作用起到強有力的神經(jīng)保護劑的作用，這些抗氧化劑增強了對氧化損傷造成的活性氧的防御能力，增強了對體內(nèi)腦缺血（如體外）的神經(jīng)保護作用，減少缺氧葡萄糖缺乏引起的腦缺血和腦內(nèi)γ-氨基丁酸耗竭，可用于抗神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病和帕金森病[62]。

3.8 心臟保護

桑葉中DNJ、酚類化合物和黃酮類化合物可保護心臟結(jié)構(gòu)和功能，對異丙腎上腺素所致心肌損傷有明顯的改善作用。與未治療組相比，治療組心肌標志物升高水平較低，心肌炎和心肌壞死面積較小，同樣，在肌球蛋白誘導的心肌炎模型中，桑葉治療與心肌組織結(jié)構(gòu)接近正常，沒有大量炎性細胞因子和纖維組織浸潤，此外，通過逆轉(zhuǎn)心肌的收縮和舒張損傷來維持心臟血流動力學功能，表明桑葉對左心室重構(gòu)發(fā)育的保護作用[47]。

3.9 其他作用

桑葉提取物能夠使凝血酶水解纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白過程受到抑制，從而延長血漿部分凝血，凝血酶和凝血酶原的時間，同時，也顯著延長去抗凝血酶3和去纖溶酶原血漿凝血酶時間，從而達到抗凝血作用。

此外，桑葉提取物蘆丁、桑色素、山柰酚具有抗菌作用，對呼吸道合胞病毒、HSV-1病毒、HSV-2病毒均有明顯的抑制作用；桑葉內(nèi)含物還可以加強腸道蠕動、改善消化系統(tǒng)，在增強免疫美白方面也有顯著功效[43]。

4 多層面桑葉Q-Marker的預測分析探討

中藥Q-Marker是關(guān)于中藥質(zhì)量控制的新概念，是與中藥的臨床作用密切相關(guān)的一種、幾種、一類或幾類的化學物質(zhì)，反映包括中藥安全性和有效性在內(nèi)的完整的中藥質(zhì)量的標示性物質(zhì)[3]，其根本目的是從不同側(cè)面和不同角度，將中醫(yī)藥理論體系中的“藥效”和“藥性”緊密的結(jié)合起來，為遣藥組方提供可示依據(jù)。

伴隨新技術(shù)發(fā)展，桑葉的藥效機制研究也逐步深入，與內(nèi)在相關(guān)物質(zhì)基礎(chǔ)不能準確對應(yīng)等局限性也隨之有了一定突破，真正的Q-Marker是能體現(xiàn)出與相應(yīng)藥效的高度相關(guān)。以下將結(jié)合中藥Q-Marker的內(nèi)涵，從藥材基原、成分分析、成分體內(nèi)過程、藥效作用多層面進行桑葉Q-Marker分析預測，以建立更全面的飲片質(zhì)量控制體系及評價的方法。

4.1 基于基原特性與生長期差異的Q-Marker預測分析

?？浦参镉杀榧叭虻?7個屬組成[63]，我國桑屬共15種，4個變種，包括長穗桑、長果桑、魯桑、白桑、黑桑、華桑、廣東桑、細齒桑、蒙桑、山桑、川桑、唐鬼桑、瑞穗桑、滇桑、雞桑，4個變種包括鬼桑、大葉桑、白脈桑、垂枝桑[64]。Mathithumilan等[65]利用位點特異性基因和基因組SSR標記共分析了11個桑屬品種3485條序列，檢測到大約41%的基因標記在不同桑品種之間存在遺傳變異性。

桑屬植物黃酮類化合物占主導地位[66]，植物中黃酮類化合物前期合成的途徑大致相同，主要是多酮化途徑與莽草酸途徑生物合成的產(chǎn)物，以3個丙二酰輔酶A與1個香豆酰輔酶A為前體，在查耳酮合成酶的作用下合成查耳酮，然后經(jīng)查耳酮異構(gòu)酶進行分子內(nèi)環(huán)化，生成二氫黃酮類化合物，而二氫黃酮類化合物是黃酮、二氫黃酮、黃酮醇、異黃酮等黃酮類化合物的前體物質(zhì)，通過不同的分支途徑產(chǎn)生[67-68]。通過區(qū)別桑屬成分特征，在考究植物親緣學及化學成分特有性，將黃酮類成分初步作為桑屬桑葉藥材Q-Marker的指標。

從藥材生長期研究來看，嫩桑葉和霜桑葉都入方藥，《中藥藥典》2020年版規(guī)定桑葉初霜后采收，張麗麗等[69]為探討桑葉適宜采收期，對不同生長期的11個品種88個桑葉樣品進行分析評價，研究結(jié)果表明，不同品種、不同生長期桑葉中的生物堿類和黃酮類成分含量差異較大，且隨著季節(jié)的更替，生物堿類的含量呈總體下降趨勢，在10月份后大幅下降，黃酮類成分的含量變化較小，但10月份之后亦呈下降趨勢，對每個月份所有樣品中各成分含量的中位數(shù)做比較分析，結(jié)果顯示DNJ在不同生長期變化最大，其不同生長期的變化近8倍，蕎麥堿的變化近5倍；黃酮類成分中異槲皮苷與蘆丁是主要成分，2者約占總黃酮的77.8%～85.1%，隨著生長期的變化，2者的相對含量發(fā)生改變，異槲皮苷由原來的次最大含量成分替代蘆丁成為最高含量成分，因此可選取DNJ、蘆丁、異槲皮素等作為考察不同季節(jié)桑葉的Q-Marker。

4.2 基于量豐化學成分可測性的桑葉Q-Marker預測分析

化學成分的可測性也是中藥Q-Marker篩選的主要原則之一。目前桑葉中化學成分可通過薄層色譜、高效液相、氣相色譜等來進行分析測定，其中指紋圖譜也是最重要的手段之一。孫蓮等[70-72]利用TLC-薄層生物自顯影技術(shù)、薄層-紫外分光光度法、微乳薄層色譜法，對桑葉中黃酮，綠原酸進行表征識別；Sánchez-Salcedo等[8]采用UHPLC-MS對桑葉的多酚指紋圖譜和化學計量學鑒別；曾衛(wèi)湘[43]對53份桑葉要用品質(zhì)進行了綜合評價，表明發(fā)現(xiàn)各批桑葉中均含有多糖、黃酮類和生物堿類物質(zhì)，郝靜怡[12]采用液質(zhì)聯(lián)用對8個地區(qū)48個樣品的桑葉進行了定性鑒別和含量測定，共檢測出具有代表性的綠原酸、異槲皮苷、蘆丁、槲皮素、山柰酚5種酚類化合物。

黃酮類和生物堿類是桑葉化學成分可測性Q-Marker的重要選擇，多糖類成分結(jié)構(gòu)復雜，分離純度和結(jié)構(gòu)鑒定難度較大，氨基酸類指紋圖譜研究較少，生物堿類因沒有發(fā)色基團而對定性定量條件要求苛刻，黃酮類成分含量大于生物堿類成分。因此首先選用黃酮類化合物作為桑葉化學成分可測性的Q-Marker的指標。并探索新的分析檢測技術(shù)對黃酮和生物堿的成分進行同時鑒定和含量測定，為桑葉的質(zhì)量評價提供更加科學，完善的技術(shù)評價體系。

4.3 基于主要成分藥動學特征的桑葉Q-Marker預測分析

季濤[73]對桑葉中黃酮類、生物堿類部分成分體內(nèi)過程進行了藥代動力學研究，結(jié)果表明，槲皮素、山柰酚在ig 0.333 h后就達到峰值，DNJ和蕎麥堿在0.667 h后達到峰值，說明黃酮和生物堿在體內(nèi)均能較快入血，迅速分布。但是槲皮素和山柰酚在4 h后血藥濃度再次達到峰值，說明2者在體內(nèi)代謝時間較長，可能肝腸循環(huán)導致血藥濃度再次升高，雙峰的出現(xiàn)說明槲皮素和是山柰酚在腸道內(nèi)存在重吸收。而DNJ和蕎麥堿在6 h是為峰值的1/20，說明2者不易在體內(nèi)蓄積，鑒于此，將DNJ和蕎麥堿作為研究藥代動力學桑葉的Q-Marker。

4.4 基于成分間相互作用的桑葉Q-Marker預測分析

近代有研究認為中草藥微量元素是決定中草藥寒熱溫涼4性的物質(zhì)基礎(chǔ)之一[74]，同時也是中草藥有效成分的核心成分之一。金屬元素的含量和形態(tài)也會對桑葉的藥效作用產(chǎn)生一定的影響，但更多的可能是有機成分與金屬元素組成的配位化合物，金屬配位化合物更能從整體上反映出桑葉的真正物質(zhì)基礎(chǔ)。在目前對桑葉中金屬元素的含量和形態(tài)研究的基礎(chǔ)上，鈣和鉀在金屬成分中含量較高，因此將鈣和鉀作為研究金屬配位復合物的Q-Marker的指標[74]。

4.5 基于農(nóng)藥殘留對飲片質(zhì)量影響的Q-Marker預測分析

桑葉作為藥食同源大宗飲片，農(nóng)藥殘留將嚴重影響其使用安全性，對其農(nóng)藥殘留量限度的控制具有迫切的必要性。各類成分含量在有農(nóng)藥存在時是否穩(wěn)定可控，這種影響不可忽視。黃莉莉等[75]采用LC-MS/MS對桑葉藥材中100種農(nóng)藥殘留進行了檢查，檢測其在0.003～16.000 μg/kg的線性范圍，加樣回收率和檢測限都比較良好的吡蟲啉、多菌靈、毒死蜱、敵敵畏、乙酰甲胺磷最具有代表性，同時對最近幾年桑葉農(nóng)藥研究情況進行比較[76-79]，選取最常用的農(nóng)藥，殘留量和毒性較大且消除速度較慢的毒死蜱和吡蟲啉作為農(nóng)藥殘留限量指標，其檢測限范圍作為桑葉飲片限量Q-Marker的指標。

4.6 基于傳統(tǒng)功效的桑葉Q-Marker預測分析

傳統(tǒng)功效是現(xiàn)代藥理學和臨床研究的重要參考，桑葉是中藥中清涼解表之要藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，傳統(tǒng)功效具“除寒熱，出汗”“治勞熱咳嗽，明目，長發(fā)”，后《本草從新》記載：“滋燥，涼血，止血”[80]。收載于《中國藥典》2020年版具有疏散風熱、清肺潤燥、清肝明目。桑葉味甘，性寒，甘能養(yǎng)血滋陰、寒則清熱，在桑葉有效成分中黃酮化合物的止咳祛痰與其傳統(tǒng)功效“清肺潤燥、祛痰止咳”相類似，同時，伴隨著霜桑葉黃酮含量的增加，其止咳抑制效率由25%上升至38%[81]。此外，桑葉退熱效應(yīng)與光譜相關(guān)性顯示，色氨酸在霜凍后含量顯著增加，其霜前霜后解熱效果差異性可歸因于結(jié)霜增效物質(zhì)-色氨酸，其滋養(yǎng)神經(jīng)、降低興奮性毒性與傳統(tǒng)功效“疏散風熱”相一致[82]。桑葉中黃酮類化合物和綠原酸對于急性炎癥具有顯著作用，綠原酸對控制核因子-κB激活的蛋白酶體復合物的活性具有抑制作用，單獨攝入綠原酸可預防腸道炎癥，同時黃酮類化合物可清除自由基改善氧化應(yīng)激導致的炎癥[83]。綜上，黃酮類化合物、色氨酸、綠原酸可作為桑葉傳統(tǒng)功效的Q-Marker的重要選擇。

4.7 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學及臨床研究的桑葉Q-Marker預測分析

網(wǎng)絡(luò)藥理學將藥物的發(fā)現(xiàn)從“一靶一藥”轉(zhuǎn)變?yōu)椤熬W(wǎng)絡(luò)靶向、多組分治療”，為傳統(tǒng)中藥研究提供了獨特而創(chuàng)新的途徑。近年的現(xiàn)代臨床應(yīng)用中，桑葉多用于治療糖尿病。Ge等[84]運用網(wǎng)絡(luò)藥理學分析糖尿病相關(guān)的靶蛋白，結(jié)果表明桑葉中的沒食子酸、富馬酸、綠原酸和槲皮素通過多種途徑治愈或緩解糖尿病的癥狀。Kwon等[85]研究發(fā)現(xiàn)在一定濃度條件下，桑葉提取物與DNJ顯示出非常相似的抑制模式，表明桑葉提取物對α-糖苷酶的抑制作用主要依賴于DNJ，且無其他成分產(chǎn)生拮抗作用。除此之外，在體外細胞攝取葡萄糖實驗中，單一化合物DNJ沒有表現(xiàn)出抑制葡萄糖吸收的作用，桑葉提取物中的槲皮素作為一種強有力的糖吸收的抑制劑與可溶性膳食纖維協(xié)同作用，可使葡萄糖的腸道運輸下降13.6%。Li等[86]研究發(fā)現(xiàn)，利用桑葉多糖清除自由基和修復受損的胰島β細胞的功能，DNJ與桑葉多糖雜化物質(zhì)通過激活PDX-1/胰島素-1信號通路，比單用DNJ更能有效地調(diào)節(jié)糖尿病小鼠的并發(fā)癥。分析提示這組物質(zhì)可以作為與桑葉改善糖尿病相關(guān)藥效的Q-Marker的重要選擇。

5 結(jié)語

桑葉中不同成分組成與結(jié)構(gòu)性質(zhì)對應(yīng)于不同的臨床應(yīng)用，分析探討并制定Q-Marker具有重要的研究意義，旨在從不同角度和不同層次，科學系統(tǒng)地評價出高質(zhì)量的桑葉飲片，并表征出“異病同治”的不同物質(zhì)基礎(chǔ)組，將現(xiàn)代研究結(jié)果與中醫(yī)藥理論體系中的“功效”和“藥性”有機結(jié)合，為組方、制劑等提供確實依據(jù)。結(jié)合課題組前期已開展的30余批次不同產(chǎn)地桑葉的HPLC指紋圖譜研究、體外調(diào)節(jié)血糖的研究，運用數(shù)據(jù)分析軟件比對，初步發(fā)現(xiàn)尋找桑葉Q-Marker，綜合實驗及統(tǒng)計軟件分析，探索“結(jié)構(gòu)-含量-效應(yīng)”的相關(guān)性、因果性等，確定桑葉類藥材Q-Marker，建立全程質(zhì)量控制體系并指導臨床應(yīng)用。2020年3月26日，在世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會主辦的中醫(yī)藥參與全球抗疫支持行動中醫(yī)藥抗疫專家經(jīng)驗全球直播中，張伯禮院士在中藥新藥研發(fā)板塊中指出：“據(jù)廣州呼吸疾病國家重點實驗室，中科院上海藥物所開展體外活性驗證發(fā)現(xiàn)，桑葉具有較好的抗新型冠狀病毒活性，具有強活性的組分化合物?！碧崾九c病毒抑制功效相關(guān)的桑葉Q-Marker研究值得深入展開。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Predictive studies of quality markers inbased on chemical constituents and pharmacological mechanism

LIN Shan-shan, WANG Meng-jiao, XU Jin-guo, PI Wen-xia, PAN Lin-mei, MAO Chun-qin, LU Tu-lin

College of Pharmaceutical Science, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China

Sangye (), a traditional Chinese medicine (TCM) with a variety of medicinal value and health function, it is the first batch of food and medicine homologous varieties of TCM in China. Its resources are widely distributed, and the production areas are mainly in Guangdong, Guangxi, Anhui, Chongqing, Yunnan and other places. A lot of studies on chemical constituents and pharmacological mechanisms ofhave been carried out by scholars at home and abroad. The traditional effects ofinclude dispersing wind and heat, clearing lungs and moistening dryness, pacifying liver and eyesight, cooling blood and stopping bleeding, the modern research shows that its main effects include anti-inflammatory, analgesic, and hypoglycemic. The main effective components conclude alkaloids, flavonoids and polysaccharides etc. In this paper, from studying the literature in the past 10 years, we analyze the results of its separation, detection, action mechanism in, in order to make a scientific prediction of its Q-Marker, analyze the internal relationship between the composition index and action mechanisms, so we could provide a scientific basis for the research of quality evaluation and clinical application of.

L.; alkaloids; flavonoids; polysaccharides; anti-inflammatory; hypoglycemic; quality markers; predictive analysis

R286

A

0253 - 2670(2023)15 - 5112 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.15.034

2022-12-03

國家重點研發(fā)計劃資助項目（2018YFC1707000）

林閃閃，碩士研究生，研究方向為中藥飲片質(zhì)量識別關(guān)鍵技術(shù)研究。Tel: 18637855702 E-mail: 18637855702@163.com

通信作者：潘林梅，教授，碩士生導師。Tel: (025)85811064 E-mail: linmeipan@njucm.edu.cn

陸兔林，教授，博士生導師。Tel: (025)85811835 E-mail: lutuling2005@126.com

[責任編輯 時圣明]