梁建森 陳萌萌 唐 海

( 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院骨科, 北京 100050 )

髖部骨折(Hip Fracture)是常見(jiàn)的骨質(zhì)疏松性骨折,其發(fā)生率隨著人口老齡化不斷提升。 根據(jù)相關(guān)研究報(bào)道,在未來(lái)30 年,70 歲以上的人群數(shù)量翻倍,全球髖部骨折的數(shù)量預(yù)計(jì)從1990 年的126 萬(wàn)增加到2050 年的450 萬(wàn),并且與之相關(guān)的醫(yī)療成本劇增[1-2]。 隨著髓內(nèi)釘和髖關(guān)節(jié)置換技術(shù)的發(fā)展,髖部骨折的手術(shù)治療不再是一項(xiàng)挑戰(zhàn),但圍術(shù)期管理仍然是一個(gè)難題。 譫妄是髖部骨折手術(shù)最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,發(fā)生率高達(dá)60%,以注意力障礙和認(rèn)知障礙為特征,有時(shí)伴有意識(shí)改變[3]。 譫妄嚴(yán)重影響患者治療后生存質(zhì)量,增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn),對(duì)術(shù)后管理帶來(lái)嚴(yán)重挑戰(zhàn)。 因此,如何應(yīng)對(duì)此類(lèi)問(wèn)題目前已逐漸引起骨科及其他學(xué)科的重視。 針對(duì)譫妄的發(fā)生發(fā)展,某些干預(yù)措施已被提出,但很少應(yīng)用于臨床。 本文結(jié)合現(xiàn)有的相關(guān)文獻(xiàn),討論圍術(shù)期的管理措施,綜述如下。

1 譫妄的定義

譫妄(Delirium)一詞最早在公元1 世紀(jì)由Celsus 在醫(yī)學(xué)著作中提出,用來(lái)描述因發(fā)熱、中毒或頭部創(chuàng)傷引起的精神癥狀[4]。 直至20 世紀(jì),精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)首次定義了譫妄,是指包含注意力障礙、認(rèn)知障礙及意識(shí)水平改變?cè)趦?nèi)的一組綜合征,通常急性發(fā)病,嚴(yán)重程度成波動(dòng)趨勢(shì)。 譫妄通常在短期內(nèi)發(fā)病,雖然癥狀持續(xù)時(shí)間不同,但去除引起譫妄的不利因素后多具有轉(zhuǎn)歸趨勢(shì),部分癥狀可完全緩解。

2 譫妄的發(fā)生與發(fā)展

譫妄不是髖部骨折患者特有的術(shù)后并發(fā)癥,在心臟手術(shù)、深度麻醉和ICU 患者中也很常見(jiàn)。 動(dòng)物模型可以解釋譫妄的某些病理生理機(jī)制,但沒(méi)有一個(gè)理論能完全解釋其病因和癥狀學(xué)表現(xiàn)。 譫妄可能是多種機(jī)制綜合作用的結(jié)果。 髖部骨折導(dǎo)致術(shù)后譫妄發(fā)生機(jī)制如下。

2.1 神經(jīng)炎癥因素

臨床實(shí)踐中,髖部骨折患者常伴有C -反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥介質(zhì)水平的升高。 研究表明,髖部骨折患者的腦脊液中的CRP、白細(xì)胞介素-6 和IL-6 等炎性介質(zhì)水平較高[5],這表明外周損害可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。 也有研究證實(shí),術(shù)后外周血CRP 水平的增加與譫妄發(fā)生成正相關(guān)[6]。 可以推斷損傷及手術(shù)會(huì)增加血腦屏障通透性[7-8],炎癥介質(zhì)損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致譫妄。

2.2 腦血管病

髖部骨折患者大部分年齡較大,合并心腦血管疾病,是術(shù)后發(fā)生譫妄的危險(xiǎn)因素[9]。 高齡患者動(dòng)脈粥樣硬化和血管內(nèi)皮功能障礙,使血管功能狀態(tài)變差,導(dǎo)致腦血流量減少。 另外,麻醉誘導(dǎo)期引起低血壓,也容易導(dǎo)致腦灌注不足、腦缺血缺氧。 一項(xiàng)隊(duì)列研究表明,術(shù)中平均動(dòng)脈壓低于60mmHg 的持續(xù)時(shí)間是譫妄發(fā)生的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素[10]。 盡管患者少有明顯中風(fēng)等表現(xiàn),但部分患者可在影像學(xué)上觀察到急性腦梗死的證據(jù),稱(chēng)為圍術(shù)期隱性卒中(Perioperative covert stroke)[11],與術(shù)后認(rèn)知能力下降有關(guān)。

2.3 創(chuàng)傷后應(yīng)激

所有創(chuàng)傷患者均會(huì)產(chǎn)生一定程度的應(yīng)激反應(yīng),例如疼痛、恐懼、饑餓、噪音以及陌生環(huán)境。 海馬體是涉及認(rèn)知和情緒的重要結(jié)構(gòu),實(shí)驗(yàn)表明在應(yīng)激反應(yīng)下海馬體中促炎性因子的水平會(huì)明顯升高[12]。海馬體中的炎癥反應(yīng)是產(chǎn)生精神疾病及精神癥狀的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一,而抑制海馬體的炎癥可以減輕術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙[13]。 糖皮質(zhì)激素的外周抗炎作用廣泛應(yīng)用于臨床,而最近的研究表明其在中樞可能具有促炎作用[14]。 一項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)髖部骨折的患者進(jìn)行了術(shù)前的抑郁和焦慮評(píng)估,結(jié)果發(fā)現(xiàn)神經(jīng)質(zhì)型人格(Neuroticism)術(shù)后更容易發(fā)生譫妄,此類(lèi)患者更容易產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)[15]。 許多譫妄的預(yù)測(cè)研究沒(méi)有充分考慮到心理因素。 因此術(shù)前評(píng)估患者的焦慮及抑郁狀態(tài)有助于識(shí)別和預(yù)防術(shù)后譫妄的發(fā)生。

2.4 神經(jīng)遞質(zhì)紊亂

膽堿能系統(tǒng)是大腦中重要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng),主要與人的認(rèn)知與行為有關(guān)。 突觸后膜的M 受體受到抑制可以導(dǎo)致幻覺(jué)、意識(shí)障礙以及其他精神系統(tǒng)癥狀,與譫妄的某些癥狀相一致。 乙酰膽堿酯酶可以在突觸間隙通過(guò)裂解乙酰膽堿而終止刺激傳遞,這是產(chǎn)生新的刺激的先決條件。 最近研究表明,術(shù)后譫妄患者腦脊液中乙酰膽堿酯酶活性較低[16]。 與之相對(duì)應(yīng)的,應(yīng)用抗膽堿能藥物也會(huì)引起譫妄[17]。因此可以推斷,膽堿能通路的中斷可能會(huì)導(dǎo)致譫妄發(fā)生。 乙酰膽堿的正常傳遞可以抑制神經(jīng)炎性因子如TNF-α、IL -6 和IL -8 等的釋放[18],若膽堿能系統(tǒng)受到影響,中樞神經(jīng)可出現(xiàn)級(jí)聯(lián)的炎癥反應(yīng),這種炎癥反應(yīng)又可以進(jìn)一步影響遞質(zhì)代謝。 由此可以說(shuō)明,神經(jīng)遞質(zhì)紊亂與炎癥或許相互促進(jìn)共同引起譫妄。

3 譫妄的預(yù)防

譫妄的預(yù)防在于從各個(gè)方面識(shí)別并處理危險(xiǎn)因素,而且往往需要多科室共同參與。 髖部骨折患者的治療過(guò)程中除了骨科手術(shù)治療,還需要急診科、麻醉科、鎮(zhèn)痛科、護(hù)理人員及康復(fù)科等團(tuán)隊(duì)的協(xié)作。 下文從術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后等方面對(duì)譫妄的管理進(jìn)行論述。

3.1 術(shù)前干預(yù)

3.1.1 識(shí)別危險(xiǎn)因素

術(shù)后譫妄的處理主要包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、降低風(fēng)險(xiǎn)、早期診斷和治療。 適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以提早發(fā)現(xiàn)相關(guān)危險(xiǎn)因素,做到提前干預(yù)和降低風(fēng)險(xiǎn)。 ASA 等級(jí)以及Charlson 評(píng)分在反映全身系統(tǒng)疾病的同時(shí)一定程度上可以預(yù)測(cè)譫妄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19-20],老年患者合并癥、疼痛、代謝紊亂均為高危因素。 目前臨床存在各種預(yù)測(cè)評(píng)分量化風(fēng)險(xiǎn)。 譫妄風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分通過(guò)量化入院時(shí)生理指標(biāo)評(píng)估譫妄發(fā)生可能[21],評(píng)估內(nèi)容包括患者精神心理狀態(tài)、合并癥、感覺(jué)器官功能以及生化指標(biāo)等。 后來(lái)評(píng)分準(zhǔn)確性被證實(shí),Kalisvaart[22]等人的研究表明存在多種危險(xiǎn)因素的患者譫妄發(fā)生概率遠(yuǎn)高于無(wú)風(fēng)險(xiǎn)者。 近期Kim[23]團(tuán)隊(duì)也提出了一項(xiàng)基于6000 名髖部骨折患者研究的評(píng)分系統(tǒng),最終有9 種危險(xiǎn)因素用來(lái)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè),包括術(shù)前譫妄、癡呆、年齡、合并癥、ASA 評(píng)分、自主功能狀態(tài)、吸煙、全身炎癥反應(yīng)綜合征以及術(shù)前使用助步器等。 危險(xiǎn)因素的有效識(shí)別可以較大程度改善患者預(yù)后,提高患者術(shù)后生存率。

3.1.2 術(shù)前鎮(zhèn)痛

骨折往往伴隨劇烈疼痛,使患者產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)。疼痛和譫妄經(jīng)常同時(shí)存在,尤其是在高齡患者以及患有癡呆的人群當(dāng)中。 研究表明術(shù)前疼痛可使譫妄的發(fā)生概率增加至3 倍以上,而本身患有癡呆的患者在承受疼痛后更容易出現(xiàn)譫妄癥狀[24]。 美國(guó)骨科醫(yī)師協(xié)會(huì)(AAOS)[25]建議髖部骨折的患者在術(shù)前應(yīng)用局部和多模式方式進(jìn)行聯(lián)合鎮(zhèn)痛。 有一定量證據(jù)表明筋膜腔阻滯可以有效緩解疼痛,并且可以預(yù)防術(shù)后譫妄。 Hao[26]團(tuán)隊(duì)的研究表明,術(shù)前接受筋膜腔阻滯的患者術(shù)后發(fā)生譫妄的概率較對(duì)照組下降22%,并且可以減少阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的使用,降低發(fā)生術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn)。 髖部骨折發(fā)生后的24 小時(shí)之內(nèi)進(jìn)行手術(shù)可以減輕疼痛,降低術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn),其有效性還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.1.3 避免多藥聯(lián)用

高齡及合并癥多是髖部骨折患者的特點(diǎn),往往口服多種藥物治療基礎(chǔ)疾病。 研究表明術(shù)前服用多種口服藥較應(yīng)用1 種及以下口服藥的患者,發(fā)生術(shù)后譫妄的概率提升至4 倍以上[27]。 多藥聯(lián)用是發(fā)生術(shù)后譫妄的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素[28],一方面增加了產(chǎn)生精神癥狀的風(fēng)險(xiǎn),另一方面藥物相互作用也是圍術(shù)期管理的重要問(wèn)題。

3.1.4 老年綜合評(píng)估

老年綜合評(píng)估(CGA)通過(guò)聯(lián)合各學(xué)科,對(duì)老年人從醫(yī)學(xué)、心理學(xué)、功能等各方面進(jìn)行診斷,在手術(shù)以及術(shù)后康復(fù)方面對(duì)治療進(jìn)行改進(jìn)。 有更多證據(jù)表明,通過(guò)CCA 方式改善預(yù)后,可以降低術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。 這種多學(xué)科多模式的管理方式充分識(shí)別了譫妄的危險(xiǎn)因素,對(duì)術(shù)后康復(fù)產(chǎn)生積極影響。

3.2 術(shù)中干預(yù)

3.2.1 術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)

麻醉過(guò)程中血壓波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致腦血管血流動(dòng)力學(xué)改變產(chǎn)生微血栓,由此導(dǎo)致的隱性卒中可能與術(shù)后譫妄有關(guān)。 然而幾項(xiàng)大型的觀察研究和系統(tǒng)綜述表明,術(shù)中一過(guò)性低血壓與術(shù)后譫妄沒(méi)有明確的關(guān)聯(lián)[31-32]。 在一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)中,手術(shù)病人被隨機(jī)分配到MAP＞術(shù)前的90%以及對(duì)照組,術(shù)后發(fā)生譫妄的概率兩者沒(méi)有明顯差異[33]。 術(shù)中有時(shí)需要應(yīng)用血管活性藥維持血壓,一些觀察研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中應(yīng)用血管活性藥物劑量越大,發(fā)生譫妄的概率越高[34-35]。 一種可能的解釋是,與術(shù)中一過(guò)性低血壓相比,血管活性藥物需求量的增加更能代表心血管系統(tǒng)的損害程度,進(jìn)而可以更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)譫妄風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)術(shù)中低血壓與術(shù)后譫妄的關(guān)系還需要進(jìn)一步的證據(jù)支持。

3.2.2 術(shù)中液體管理

目標(biāo)導(dǎo)向液體療法(Goal -directed fluid therapy,GDFT)可根據(jù)不同的血流動(dòng)力學(xué)目標(biāo)選擇不同的液體,以達(dá)到循環(huán)容量及輸注量之間的平衡,降低了前負(fù)荷過(guò)重的風(fēng)險(xiǎn)。 一項(xiàng)小型對(duì)照研究表明,使用GDFT 會(huì)降低33%術(shù)后譫妄的發(fā)生率[36],但樣本量過(guò)小可能缺乏統(tǒng)計(jì)意義。 目前還沒(méi)有研究證明輸注液體種類(lèi)與譫妄的關(guān)系。 術(shù)中輸注異體血也會(huì)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng),是譫妄的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素[37-38]。 但值得注意的是,術(shù)中輸血往往是由于失血、循環(huán)血量下降、血壓不穩(wěn),這些因素可能會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果。

3.2.3 右旋美托咪定的應(yīng)用

最近的研究發(fā)現(xiàn),術(shù)中短期輸注右旋美托咪定,一種α2 -腎上腺素受體激動(dòng)劑,具有預(yù)防術(shù)后譫妄的作用[39]。 這種藥物最初用于心臟術(shù)后患者,其鎮(zhèn)靜作用需在持續(xù)監(jiān)護(hù)下保證安全性。 近期對(duì)于非心臟手術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn),術(shù)中輸注右旋美托咪定同樣具有降低術(shù)后譫妄發(fā)生率的作用[40]。 原因可能在于神經(jīng)保護(hù)作用。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明了右旋美托咪定的抗炎作用,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中尤為明顯[41]。 此外,睡眠倒錯(cuò)通常會(huì)導(dǎo)致譫妄,術(shù)后小劑量應(yīng)用可以改善睡眠倒錯(cuò)[42]。

3.3 術(shù)后干預(yù)

3.3.1 非藥物預(yù)防措施

目前為止沒(méi)有藥物可以很好的干預(yù)術(shù)后譫妄。再定向是幫助術(shù)后患者熟悉周?chē)h(huán)境的有效措施,主要方式包括減少人員變動(dòng),醫(yī)務(wù)人員介紹,使用自然光線,應(yīng)用計(jì)時(shí)設(shè)備,幫助患者回憶以及未來(lái)事項(xiàng)規(guī)劃。 研究表明,僅此項(xiàng)措施便可減少40%的譫妄發(fā)生率[43]。 其他非藥物干預(yù)還包括認(rèn)知訓(xùn)練、視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)優(yōu)化、睡眠優(yōu)化、增加運(yùn)動(dòng)、補(bǔ)充水分以及增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)。 這些干預(yù)措施組合成了一套綜合護(hù)理方案,可以降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率。

3.3.2 術(shù)后鎮(zhèn)痛的選擇

術(shù)后患者往往伴隨不同程度疼痛。 研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后疼痛評(píng)分越高,發(fā)生譫妄的概率就越高[44]。 而阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物的使用會(huì)增加術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn)[45],因此術(shù)后鎮(zhèn)痛應(yīng)優(yōu)先選擇非阿片類(lèi)藥物。 除了筋膜腔阻滯,非甾體類(lèi)藥物作為術(shù)后鎮(zhèn)痛的首選,可以有效減少阿片類(lèi)藥物的使用。 在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,非甾體抗炎藥可以減輕由腦血管損傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[46],并且可以降低術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn)[47]。MU[48]等的研究表明,術(shù)中和術(shù)后使用帕瑞昔布可以降低5%譫妄的發(fā)生率,但沒(méi)有報(bào)道藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。

3.3.3 褪黑素的應(yīng)用

褪黑素用來(lái)向人體傳達(dá)睡眠信號(hào),維持正常的睡眠節(jié)律。 臨床觀察可以發(fā)現(xiàn)大部分譫妄患者存在晝夜睡眠倒錯(cuò),可能與褪黑素水平下降有關(guān)。 適當(dāng)予以褪黑素輔助可降低術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn),最近一項(xiàng)研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn),圍術(shù)期應(yīng)用褪黑素顯著降低了術(shù)后譫妄的發(fā)生率[49]。 雷美替胺(Ramelteon)是一種褪黑素受體激動(dòng)劑,對(duì)降低術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)有積極作用[50]。

4 術(shù)后譫妄的診治

根據(jù)患者的不同表現(xiàn),譫妄可分為活躍型、安靜型以及混合型,但往往患者的癥狀存在波動(dòng),給診斷帶來(lái)困難。 全面的精神認(rèn)知評(píng)估費(fèi)時(shí)費(fèi)力,在臨床中很少應(yīng)用。 一些簡(jiǎn)易的評(píng)估方法如意識(shí)模糊評(píng)估法、譫妄觀察篩查量表因操作簡(jiǎn)便在臨床和觀察研究中得到廣泛應(yīng)用[51-52]。 由于臨床對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)不足,譫妄仍與其他精神疾病混淆,如抑郁癥和癡呆。 因此進(jìn)行教育培訓(xùn)來(lái)提高醫(yī)務(wù)人員的重視程度,可以提高術(shù)后譫妄的診出率,以便提供早期的治療措施。 到目前為止,藥物治療的選擇十分有限,譫妄患者的低依從性使藥物治療更加困難。 過(guò)去主要應(yīng)用苯二氮卓類(lèi)藥物,但目前越來(lái)越多的研究否認(rèn)了這一觀點(diǎn),認(rèn)為會(huì)加重譫妄程度[53]。 抗精神病類(lèi)藥物可以緩解躁狂癥狀,但是否能用于譫妄還不確定。 早期研究認(rèn)為抗精神病類(lèi)藥物可以縮短術(shù)后譫妄的病程,但最近的研究否定了這一觀點(diǎn)[53-54],認(rèn)為會(huì)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。 Ralph 的系統(tǒng)分析納入了共350 000 例精神障礙的患者,分析表明用藥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較未用藥增加1 倍[55]。 Agar[56]等的研究比較了2 種抗精神病藥物及安慰劑對(duì)譫妄患者的治療作用,試驗(yàn)表明2 種藥物均沒(méi)有顯著降低癥狀的嚴(yán)重程度,反而會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。 臨床工作中,應(yīng)用抗精神病藥物之前需要充分權(quán)衡利弊,避免因藥物不良反應(yīng)引起的嚴(yán)重后果。

5 總結(jié)

譫妄在老年髖部骨折患者中比較常見(jiàn),降低患者的預(yù)后以及生活質(zhì)量。 譫妄一旦發(fā)生,其治療方案有限,因此最好的方法仍是預(yù)防。 術(shù)前應(yīng)盡可能對(duì)高?；颊哌M(jìn)行評(píng)估,采用多模式非阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛,并對(duì)譫妄風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化。 術(shù)中可應(yīng)用目標(biāo)導(dǎo)向的液體治療,進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)以及應(yīng)用右旋美托咪定。 術(shù)后管理重點(diǎn)是非藥物措施,可應(yīng)用褪黑素維持睡眠節(jié)律,盡量應(yīng)用非甾體類(lèi)藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛,避免應(yīng)用苯二氮卓類(lèi)藥物。 術(shù)后譫妄的管理還需要多學(xué)科的積極協(xié)作,實(shí)施多學(xué)科綜合護(hù)理或許是未來(lái)的趨勢(shì)。