章夢(mèng)飛 歐英煒 鄭雙琴 任定遠(yuǎn) 王 超 周倩茹 南 勇

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是女性生殖道高發(fā)惡性腫瘤，約70%～80%的EC在絕經(jīng)后發(fā)生，而絕經(jīng)后出血（postmenopausal bleeding，PMB）是EC 的預(yù)警信號(hào)［1］。PMB 的病因復(fù)雜，臨床常采用經(jīng)陰道二維超聲檢測(cè)患者子宮內(nèi)膜厚度，對(duì)子宮內(nèi)膜厚度≥5 mm者采取診斷性刮宮術(shù)進(jìn)行病理檢查，但仍有部分子宮內(nèi)膜厚度＜5 mm 的子宮內(nèi)膜病變被遺漏［2］。三維能量多普勒超聲可對(duì)低速血流及微小血管進(jìn)行檢查，有助于提高對(duì)子宮內(nèi)膜病變的診斷效能。人附睪分泌蛋白4（human epididymal secretory protein 4，HE4）、糖類抗原125（carbohydrate polypeptide antigen 125，CA125）也被應(yīng)用于輔助篩查婦科惡性腫瘤，其中HE4 主要附著宮頸、子宮內(nèi)膜、輸卵管等生殖道的上皮組織中，在卵巢癌患者中呈高表達(dá)［2］；CA125 是腫瘤標(biāo)志物，可用于診斷乳腺癌、卵巢癌［3-4］。本研究探討了三維能量多普勒超聲定量參數(shù)聯(lián)合HE4、CA125預(yù)測(cè)PMB女性EC的臨床價(jià)值，旨在為臨床診治提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2020 年1 月至2021 年12 月我院收治的PMB女性患者157 例，年齡47～77 歲，平均（60.92±5.37）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞40 歲，且停經(jīng)1 年及以上后出現(xiàn)陰道出血；②超聲檢查子宮內(nèi)膜厚度≥5 mm，且經(jīng)診斷性刮宮術(shù)后病理確診；③血清卵泡刺激素≥40 U/L；④子宮內(nèi)良性病變、EC 均符合第8 版《婦產(chǎn)科學(xué)》［5］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤均行超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①醫(yī)源性因素或凝血相關(guān)疾病導(dǎo)致的陰道出血；②宮頸疾病引起的出血；③宮內(nèi)節(jié)育器或急性下生殖道感染引發(fā)的出血；④有放、化療史；⑤近半年內(nèi)使用激素類藥物史；⑥因精神疾病等無(wú)法配合完成本研究。按照病理檢查結(jié)果，分為EC 組49 例、良性組65 例、正常組43 例。EC 組中，腺癌40 例，腺鱗癌3 例，乳頭狀癌6 例；國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）Ⅰ期30 例，Ⅱ期13 例，Ⅲ期6 例。良性組中，子宮內(nèi)膜息肉40 例，黏膜下肌瘤6 例，子宮內(nèi)膜增生19 例。各組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、絕經(jīng)時(shí)間等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫審號(hào)：2021QT109），入選者均知情同意。

二、儀器與方法

1.超聲檢查：使用GE Voluson E 8 彩色多普勒超聲診斷儀，RIC5-9-D 探頭，頻率5.0～12.0 MHz。檢查前囑受檢者排空膀胱，取膀胱截石位，首先行經(jīng)陰道二維超聲檢查，觀察子宮內(nèi)膜厚度、血流信號(hào)、回聲，以及盆腔、雙側(cè)附件情況等；然后啟動(dòng)三維能量多普勒模式，調(diào)整取樣框的掃描角度、位置、大小，采用虛擬器官計(jì)算機(jī)輔助分析程序獲取三維超聲定量參數(shù)，包括：子宮內(nèi)膜容積（EV）、血流指數(shù)（FI）、血管形成指數(shù)（VI）、血管形成-血流指數(shù)（VFI）。所有參數(shù)均由同一高年資超聲醫(yī)師重復(fù)測(cè)量3次取平均值。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查：所有受檢者于診斷性刮宮術(shù)前1 d清晨空腹抽取5 ml靜脈血，使用科華ST-360全自動(dòng)酶標(biāo)儀（濟(jì)南存昌生物技術(shù)有限公司）檢測(cè)HE4，使用UniCel DxI800 全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)（美國(guó)貝克曼公司）檢測(cè)CA125。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、各組三維能量多普勒超聲定量參數(shù)及HE4、CA125比較

各組EV、FI、VI、VFI、HE4、CA125 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；EC 組EV、FI、VI、VFI、HE4、CA125 均高于良性組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；良性組EV、FI、VI、VFI、HE4、CA125 均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1和圖1。

圖1 各組三維能量多普勒超聲圖

表1 各組三維能量多普勒超聲定量參數(shù)及HE4、CA125比較（±s）

表1 各組三維能量多普勒超聲定量參數(shù)及HE4、CA125比較（±s）

與良性組比較，*P＜0.05；與正常組比較，#P＜0.05。EV：子宮內(nèi)膜容積；FI：血流指數(shù)；VI：血管形成指數(shù)；VFI：血管形成-血流指數(shù)；HE4：人附睪分泌蛋白4；CA125：糖類抗原125

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二、ROC曲線分析

ROC 曲線分析顯示，EV、FI、VI、VFI、HE4、CA125預(yù)測(cè)PMB 女性EC 的AUC 分別為0.853、0.807、0.809、0.884、0.830、0.836。以組別為因變量，三維能量多普勒超聲定量參數(shù)、HE4、CA125 為自變量，納入Logistic回歸分析，獲得聯(lián)合應(yīng)用的計(jì)算公式：聯(lián)合應(yīng)用=EV+（0.109/-0.409）×FI+（-1.914/-0.409）×VI+（-33.405/-0.409）×VFI+（-0.016/-0.409）×HE4+（-0.047/-0.409）×CA125。聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)PMB 女性EC 的AUC 為0.950，均高于各參數(shù)單獨(dú)應(yīng)用（均P＜0.05），以18.009 為截?cái)嘀担潇`敏度為89.8%，特異度為87.0%。見表2和圖2。

圖2 三維能量多普勒超聲定量參數(shù)、HE4、CA125 單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)PMB女性EC的ROC曲線圖

表2 三維能量多普勒超聲定量參數(shù)及HE4、CA125單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)PMB女性EC的診斷效能

討論

PMB 的發(fā)生與宮頸病變、陰道炎、子宮息肉、子宮內(nèi)膜增生、EC 等均相關(guān)。本研究157 例PMB 患者中，EC 患者占31.21%，子宮內(nèi)膜良性病變患者占41.40%，正常子宮內(nèi)膜占27.39%，與甘竹芳等［6］研究結(jié)果相似。EC的發(fā)生是在多種因素的作用下，子宮內(nèi)膜的上皮細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖規(guī)律發(fā)生癌變，且伴隨血管的異常增生，為腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)提供支持。診斷性刮宮術(shù)是常用的婦科輔助診斷方法，可用于EC 的診斷，但由于其為盲法操作，對(duì)于小病灶或位于宮角的病灶可能出現(xiàn)漏診。三維能量多普勒超聲具有安全、可重復(fù)、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，其三維重建技術(shù)能夠清晰顯示組織及器官的血流情況，更接近腫瘤血管的解剖形態(tài)，從而評(píng)估腫瘤血流及異常增生的血管［7］。本研究中，EC組EV、FI、VI、VFI均高于良性組和正常組，良性組EV、FI、VI、VFI 均高于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），表明應(yīng)用三維能量多普勒超聲定量參數(shù)能夠有效鑒別子宮內(nèi)膜良惡性病變、正常子宮。盧潘萍等［8］研究顯示EV、VI、FI、VFI預(yù)測(cè)PMB 女性EC的AUC分別為0.841、0.715、0.703、0.701；王麗等［9］研究顯示EV、VI、FI、VFI預(yù)測(cè)PMB女性EC的靈敏度分別為78.0%、85.0%、91.0%、89.0%，特異度分別為69.0%、75.0%、85.0%、83.0%。本研究ROC 曲線分析顯示，EV、FI、VI、VFI預(yù)測(cè)PMB女性EC的AUC分別為0.853、0.807、0.809、0.884，靈敏度和特異度分別為91.8%和64.8%、89.8% 和65.7%、49.0% 和97.2%、100% 和71.3%，與既往研究［8-9］結(jié)果相似，表明三維能量多普勒超聲定量參數(shù)對(duì)PMB女性EC具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

HE4 最初被發(fā)現(xiàn)于附睪遠(yuǎn)端的上皮，近年來(lái)在部分惡性腫瘤的診斷中具有重要作用，是腫瘤標(biāo)志物之一。研究［10-12］表明，HE4 在肺腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜異位癥中均呈高表達(dá)。CA125 是高分子量糖蛋白，當(dāng)人體的自然屏障被破壞后，腫瘤細(xì)胞脫落，直接接觸體循環(huán)，致使CA125 升高［13］。本研究中EC 組HE4、CA125均高于良性組和正常組，良性組HE4、CA125均高于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），提示PMB女性EC患者血清HE4、CA125均呈高表達(dá)。劉秀玲和賀全勤［14］研究顯示HE4、CA125診斷EC的靈敏度分別為76.32%、71.05%，特異度分別為76.00%、68.00%；張亮等［15］研究顯示HE4、CA125 診斷EC 的靈敏度分別為63.16%、56.37%，特異度分別為60.57%、57.60%。本研究ROC 曲線分析顯示，血清HE4、CA125 預(yù)測(cè)PMB 女性EC 的AUC 分別為0.830、0.836，靈敏度和特異度分別為93.9% 和69.4%、91.8% 和70.4%，與既往研究［14-15］結(jié)果相似，提示HE4、CA125對(duì)PMB 女性EC 具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，本研究將三維能量多普勒超聲定量參數(shù)、HE4、CA125 聯(lián)合應(yīng)用，得到其預(yù)測(cè)PMB 女性EC 的AUC 為0.950，均高于各參數(shù)單獨(dú)應(yīng)用（均P＜0.05），靈敏度、特異度分別為89.8%、87.0%，提示多參數(shù)聯(lián)合可有效對(duì)單一參數(shù)靈敏度或特異度低的不足進(jìn)行補(bǔ)充，提高綜合預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，PMB 女性EC 患者三維能量多普勒超聲定量參數(shù)EV、FI、VI、VFI 均升高，且HE4、CA125 均呈高表達(dá)，各參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究為單中心、回顧性分析，納入樣本代表性有限，且樣本量相對(duì)較小，數(shù)據(jù)可能存在一定的選擇偏倚，有待今后大樣本、多中心的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。