侯葉葉，周宏宇，李子孝，3，4

高血壓是缺血性卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的重要的危險(xiǎn)因素，環(huán)境、遺傳及其相互作用共同參與高血壓的發(fā)生與發(fā)展[1]。既往的全基因組關(guān)聯(lián)研究和薈萃分析已經(jīng)確定了120個(gè)與血壓調(diào)節(jié)相關(guān)的基因座，但只能解釋大約3.5%的性狀變異[2]。表觀遺傳修飾是一種不影響DNA序列而影響基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制，這種對(duì)細(xì)胞和生理表型性狀的影響可能是外部或環(huán)境因素造成的，也可能是人體正常發(fā)育的一部分，可能在細(xì)胞的整個(gè)生命周期內(nèi)通過(guò)細(xì)胞分裂持續(xù)，也可能持續(xù)多代。表觀遺傳修飾可由不同的因素啟動(dòng)，包括胎兒發(fā)育期間的環(huán)境影響、飲食習(xí)慣、日常生活方式、衰老等。

DNA甲基化是一種常見(jiàn)的表觀遺傳機(jī)制，通過(guò)招募參與基因抑制的蛋白質(zhì)或通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)[3]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，DNA甲基化與高血壓的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，在調(diào)控血壓調(diào)節(jié)機(jī)制的多種基因表達(dá)方面發(fā)揮作用。DNA甲基化的研究促進(jìn)了對(duì)高血壓的理解，但能否將其用作高血壓有效的治療靶點(diǎn)仍是未知。本文主要闡述DNA甲基化在高血壓的病理生理機(jī)制、危險(xiǎn)因素等方面的作用，探討控制高血壓及預(yù)防缺血性卒中的新靶點(diǎn)和新思路。

1 DNA甲基化與高血壓的病理生理機(jī)制

正常情況下，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫與炎癥機(jī)制等共同參與人體血壓的調(diào)節(jié)，將血壓維持在生理范圍內(nèi)。當(dāng)上述調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生紊亂時(shí)，會(huì)導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[4]。DNA甲基化對(duì)高血壓的發(fā)生有重要作用。

1.1 RAAS系統(tǒng) 血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）是目前唯一已知的腎素底物，是RAAS的限速酶[4]。α-內(nèi)收蛋白（α-adducin，ADD）通過(guò)調(diào)節(jié)Na+-K+-ATP酶活性導(dǎo)致鈉離子重吸收和高血壓發(fā)生[5]。AGT基因和ADD1基因的啟動(dòng)子甲基化降低與原發(fā)性高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。其中，女性比男性具有更高的ADD1基因DNA甲基化，但絕經(jīng)后女性的ADD1基因DNA甲基化程度明顯下降，提示雌激素信號(hào)傳導(dǎo)也可能影響ADD1基因的表觀遺傳調(diào)控[5-6]。

血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）作用于血管緊張素1型受體（angiotensin type 1 receptor，AT1R）和2型受體（AT2R）[7]。AT1R由亞單位AT1α和AT1β組成，分別由Atgr1α和Atgr1β基因編碼。自發(fā)性高血壓大鼠與野生型Wistar-Kyoto大鼠（Wistar-Kyoto rat，WKY）相比，Atgr1α啟動(dòng)子區(qū)域DNA甲基化水平降低，主動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈中AT1αR蛋白表達(dá)增加，這可能是自發(fā)性高血壓大鼠血壓升高的原因[8-9]。

醛固酮是RAAS 的終末激素，在腎上腺皮質(zhì)的球狀帶中產(chǎn)生，由醛固酮合酶（aldosterone synthase，CYP11B2）催化。低鹽攝入和AngⅡ升高會(huì)導(dǎo)致腎上腺CYP11B2基因低甲基化，增加CYP11B2基因的表達(dá)和醛固酮合成。既往研究顯示，原發(fā)性醛固酮增多癥患者卒中的發(fā)生率高于原發(fā)性高血壓患者，提示CYP11B2可能是探究DNA甲基化與卒中的重要靶點(diǎn)[10]。

2 型11β-羥基類固醇脫氫酶（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2，11βHSD2）基因編碼的11β-HSD2可將皮質(zhì)醇降解為生物學(xué)惰性的可的松，確保醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，該酶的失活會(huì)導(dǎo)致以皮質(zhì)醇為基礎(chǔ)的鹽皮質(zhì)激素受體的激活，從而造成鈉滯留和血壓升高。11βHSD2啟動(dòng)子高甲基化與糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的高血壓有關(guān)。原發(fā)性高血壓患者顯示出更高的11βHSD2啟動(dòng)子甲基化水平，提示11βHSD2啟動(dòng)子甲基化是高血壓的潛在分子生物標(biāo)志物[11]。

由上皮細(xì)胞鈉通道α亞基（sodium channel 1 subunit α，SCNN1A）基因編碼的上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）的α亞基是通道活動(dòng)必不可少的，SCNN1A基因高甲基化與高血壓發(fā)生有關(guān)[12]。編碼ENaCβ亞基的SCNN1B基因啟動(dòng)子甲基化也與高血壓相關(guān)，胞嘧啶-磷酸-鳥(niǎo)嘌呤（cy tosinephosphate-guanine，CpG）的高甲基化和CpG2的低甲基化可能通過(guò)上調(diào)SCNN1B蛋白表達(dá)而升高血壓。SCNN1B中CpG1和CpG2的DNA甲基化水平在女性中高于男性，且CpG1甲基化與年齡呈正相關(guān)，這為高血壓的發(fā)生機(jī)制研究提供了更多的表觀遺傳線索[13]。

血管作為RAAS的終末效應(yīng)靶點(diǎn)，在血壓控制中起重要作用。由SLC12A2基因編碼的Na+-K+-2Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Na+-K+-2Clcotransporter 1，NKCC1）參與血壓的調(diào)節(jié)。與WKY相比，自發(fā)性高血壓大鼠主動(dòng)脈和心臟中的SLC12A2基因啟動(dòng)子甲基化水平較低，NKCC1水平上調(diào)，且與血壓升高相關(guān)[14]。血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）可以通過(guò)調(diào)節(jié)血管張力，改變血管的外周阻力，從而導(dǎo)致血壓變化。甲基胞嘧啶雙加氧酶（ten-eleven translocation-2，TET2）是DNA去甲基化途徑中的關(guān)鍵酶，在VSMCs中高度表達(dá)，TET2甲基化可影響心肌蛋白、血清反應(yīng)因子（serum response factor，SRF）和肌球蛋白重鏈11（myosin heavy chin gene，MYH11）等收縮性標(biāo)志物的表達(dá)，抑制增殖標(biāo)志物如kruppel樣因子4和MYH10的表達(dá)[15]。此外，絲裂原蛋白2（mitofusin-2，Mfn2）是一種負(fù)調(diào)節(jié)VSMCs增殖的基因，高血壓患者M(jìn)fn2基因甲基化水平也明顯低于正常血壓患者，且可能是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。雌激素具有誘導(dǎo)血管舒張并抑制血管對(duì)損傷反應(yīng)的作用。有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，缺氧時(shí)雌激素受體α（estrogen receptor-α，ERα）基因啟動(dòng)子的高甲基化可導(dǎo)致綿羊先兆子癇的發(fā)生[17]。分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞中的內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶-1（endothelin conversion enzyme-1，ECE-1）是內(nèi)皮素生物合成的關(guān)鍵酶，ECE-1啟動(dòng)子低甲基化可通過(guò)調(diào)節(jié)血管收縮促進(jìn)高血壓的發(fā)生[18]。

1.2 交感神經(jīng)系統(tǒng) 心輸出量和全身血管阻力是神經(jīng)血壓調(diào)節(jié)的主要效應(yīng)成分，交感神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)（包括腎上腺素和去甲腎上腺素）調(diào)節(jié)血管舒縮。慢性精神應(yīng)激在原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（norepinephrine transporter，NET）基因的主要作用是將去甲腎上腺素和多巴胺從突觸間隙轉(zhuǎn)運(yùn)回突觸前神經(jīng)元。有研究顯示，原發(fā)性高血壓患者神經(jīng)元去甲腎上腺素重?cái)z取減少是由于NET基因的沉默，與甲基化相關(guān)抑制轉(zhuǎn)錄因子（methyl-CpG-binding protein，MECP2）與NET基因啟動(dòng)子DNA的結(jié)合相關(guān)[19-20]。有多個(gè)甲基化位點(diǎn)的β1腎上腺素受體（adrenoceptor β1，ADRB1）基因是高血壓易感性候選基因之一。根據(jù)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，對(duì)美托洛爾有較好降壓反應(yīng)的自發(fā)性高血壓大鼠的心肌組織中ADRB1甲基化水平較低[21]。

1.3 炎癥 炎癥和內(nèi)皮功能障礙在血壓升高中起重要作用。Toll樣受體2（Toll-like receptors 2，TLR2）基因編碼TLR，該基因啟動(dòng)子低甲基化可導(dǎo)致基因產(chǎn)物上調(diào)，從而造成體內(nèi)異常的炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。TLR2啟動(dòng)子，尤其是CpG6的低甲基化與高血壓發(fā)生相關(guān)[22]。IL-6是與高血壓相關(guān)的最重要的促炎細(xì)胞因子之一，由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞等分泌，可損害血管內(nèi)皮功能和血管舒張功能，導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬和外周阻力增加，從而導(dǎo)致血壓升高。針對(duì)中國(guó)漢族高血壓患者的一項(xiàng)研究顯示，IL-6基因啟動(dòng)子低甲基化可通過(guò)增加IL-6的分泌在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用，其中CpG2和CPG3可能對(duì)高血壓有診斷價(jià)值[23-24]。干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)在高血壓的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)在高血壓患者中，IFN-γ基因的CpG5、CpG1和CpG3甲基化水平較高，CpG2甲基化水平明顯降低[25]。

1.4 其他機(jī)制 一項(xiàng)全基因組甲基化分析比較了高血壓患者和正常血壓對(duì)照人群的DNA甲基化差異，證明DNA甲基化水平變化在高血壓的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用[26]。Kato等[27]通過(guò)對(duì)320 251例東亞、歐洲和南亞等多種族人群的跨血統(tǒng)全基因組關(guān)聯(lián)和血壓表型復(fù)制研究確定了與血壓相關(guān)的12個(gè)遺傳變異新位點(diǎn)，觀察到的單核苷酸多態(tài)性對(duì)血壓的影響與DNA甲基化密切相關(guān)，如胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白基因3（insulin like growth factor binding protein 3，IGFBP3）、TWIK相關(guān)酸敏感鉀通道1（TWIK-related acid-sensitive potassium channel 1，KCNK3）基因、磷酸二酯酶3（phosphodiesterase 3A，PDE3A）基因和PR/SET域蛋白質(zhì)6（PR/SET domain 6，PRDM6）基因甲基化與血管平滑肌功能有關(guān)，Rho蛋白質(zhì)家族GTPase活化蛋白24（Rho-GTPase activating protein 24，ARHGAP24）基因、奇數(shù)跳躍相關(guān)1（odd skipped-related 1，OSR1）基因、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2（organic anion transporter 2，SLC22A7）基因和T-Box轉(zhuǎn)錄因子2（T-Box transcription factor 2，TBX2）基因甲基化與腎臟功能相關(guān)。該研究為DNA甲基化在血壓調(diào)節(jié)中的作用提供了新的證據(jù)。

DNA甲基化指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的催化作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5’碳位共價(jià)鍵結(jié)合一個(gè)甲基基團(tuán)，使胞嘧啶被修飾為5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5-mC）的過(guò)程。在高血壓患者中，以5-mC水平為指標(biāo)的DNA甲基化水平顯著低于對(duì)照組[28]。最近的研究發(fā)現(xiàn)了新的DNA甲基化修飾，即N6-甲基腺嘌呤（6-methyladenine，6mA）。研究顯示高血壓患者白細(xì)胞中的6mA甲基化水平降低，在血壓控制后恢復(fù)正常，其水平與高血壓進(jìn)展相關(guān)。通過(guò)體外和體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，高血壓模型VSMCs中6mA去甲基酶AlkB同源物1（AlkB homolog 1，AKLBH1）水平升高與6mA DNA水平降低有關(guān)，ALKBH1水平升高可負(fù)調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor 1 α，HIF1α）響應(yīng)Ang2誘導(dǎo)的血管重塑?；贏LKBH1在6mA DNA水平和H1F1α活性之間的調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)6mA可以作為診斷高血壓的敏感標(biāo)志物，ALKBH1是通過(guò)表觀遺傳重編程預(yù)防高血壓新的有希望的治療靶點(diǎn)[11，29]。

關(guān)于高血壓發(fā)病機(jī)制的大量臨床前研究以及全基因組分析數(shù)據(jù)顯示，DNA甲基化對(duì)高血壓的發(fā)生、發(fā)展具有關(guān)鍵影響，該機(jī)制涉及到多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。該領(lǐng)域的研究為高血壓發(fā)生機(jī)制提供了更多的表觀遺傳線索，同時(shí)提供了一系列的可能調(diào)控靶點(diǎn)。不過(guò)目前研究的針對(duì)性尚不明確，DNA甲基化影響基因表達(dá)的具體機(jī)制及靶點(diǎn)選擇仍需要更多的證據(jù)支持。

2 DNA甲基化與高血壓的危險(xiǎn)因素

流行病學(xué)研究表明，高鹽飲食是高血壓的重要影響因素。根據(jù)患者對(duì)鹽負(fù)荷的血壓反應(yīng)不同，可將高血壓分為鹽敏感型和非鹽敏感型。高鹽飲食中，Dahl鹽敏感大鼠腎臟DNMT3a的表達(dá)水平高對(duì)照組，而低鹽飲食兩組大鼠之間DNMT3a的表達(dá)沒(méi)有差異。有研究發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食可誘導(dǎo)腎臟髓質(zhì)中1712個(gè)基因的差異表達(dá)，腎內(nèi)注射抗DNMT藥物可阻止76%這些基因的差異表達(dá)并減輕高血壓[30]。自發(fā)性高血壓大鼠的高鹽飲食能促進(jìn)AGT啟動(dòng)子去甲基化，參與高血壓發(fā)生[4]。AT2R是胎兒的血管緊張素主要受體類型，AT2R基因低甲基化可負(fù)向調(diào)節(jié)高鹽飲食下的高血壓，通過(guò)激活A(yù)T2R，對(duì)鹽敏感性高血壓產(chǎn)生抑制作用，這可能成為高血壓新的治療靶點(diǎn)[7]。

吸煙和飲酒是高血壓的危險(xiǎn)因素之一。TLR2基因的CpG6、CpG7、CpG8與吸煙和飲酒之間存在顯著的基因-環(huán)境交互作用[22]。吸煙和飲酒可能通過(guò)IL-6基因啟動(dòng)子去甲基化介導(dǎo)高血壓的發(fā)生和發(fā)展[23]。飲酒與ADD1基因的CpG1甲基化之間具有顯著交互作用，同時(shí)具有這兩種因素個(gè)體的高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加5.64倍[6]。習(xí)慣性飲酒與DNA甲基化的廣泛變化有關(guān)，戒酒后甲基化程度減弱[31]。DNA甲基化與危險(xiǎn)因素之間的交互作用為高血壓的發(fā)病機(jī)制提供了新的理解。

高齡也是高血壓的重要危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，DNA甲基化水平會(huì)發(fā)生改變[32]?？死纤兀↘lotho）是一種抗衰老蛋白，在抗氧化、抗炎等多種生理過(guò)程中都扮演重要角色，參與器官保護(hù)。衰老小鼠的DNA去甲基酶活性降低，導(dǎo)致Klotho基因的DNA甲基化增加，Klotho在腎臟中的表達(dá)減少，與衰老小鼠動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓相關(guān)[33]。編碼ENaC的SCNN1B基因甲基化與高血壓之間的相關(guān)性受年齡影響，衰老與SCNN1B甲基化水平呈正相關(guān)[13]。這些DNA甲基化位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)為解釋衰老與高血壓的關(guān)聯(lián)作出了更深刻的闡釋。與宮內(nèi)環(huán)境、遺傳等因素相關(guān)，DNA甲基化在其中的作用需要未來(lái)的研究進(jìn)行證實(shí)。

3 DNA甲基化與高血壓的環(huán)境因素

環(huán)境因素可能通過(guò)表觀遺傳機(jī)制改變基因在人類復(fù)雜疾病中的表達(dá)[34]。母體子宮內(nèi)壓力可能會(huì)導(dǎo)致疾病的后期發(fā)展的現(xiàn)象被稱為胎兒編程化，有研究者認(rèn)為DNA甲基化異常與產(chǎn)前編程性高血壓有關(guān)[35]。妊娠期接受低蛋白飲食或地塞米松的大鼠后代中，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)下丘腦室旁核DNMT3a表達(dá)和活性的降低，研究者認(rèn)為，DNMT3a與Agtr1α基因結(jié)合減少導(dǎo)致DNA去甲基化，進(jìn)而導(dǎo)致Agtr1αmRNA的上調(diào)，下丘腦中AT信號(hào)的增加，從而造成后代的鹽敏感型高血壓[36]。還有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期間大鼠母體低蛋白飲食可使后代腎上腺中Atgr1β啟動(dòng)子低甲基化，導(dǎo)致AT1β表達(dá)增加，通過(guò)腎交感神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)發(fā)展為產(chǎn)前程序性高血壓[37]。妊娠期間小鼠母體蛋白質(zhì)缺乏會(huì)促進(jìn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶1（angiotensin converting enzyme1，ACE-1）啟動(dòng)子區(qū)域的低甲基化，增加ACE基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致后代高血壓[38]。此外，妊娠期的母體低蛋白飲食會(huì)在小鼠后代中導(dǎo)致性別差異性高血壓，其中雌性高血壓程度更重[39]。

目前針對(duì)人體的DNA甲基化與高血壓環(huán)境因素的研究較少。有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓母親的后代在成年后卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，通過(guò)對(duì)血壓、血糖、血脂等血管危險(xiǎn)因素的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，曾患妊娠期高血壓母親的后代在童年和成年時(shí)期血壓更高[40]。關(guān)于妊娠期高血壓母親后代具體的高血壓發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能

4 DNA甲基化與缺血性卒中

腦血管病是由遺傳因素和外界環(huán)境共同作用導(dǎo)致的一種綜合性疾病，其中缺血性卒中最常見(jiàn)[41-42]。高血壓是缺血性卒中的重要危險(xiǎn)因素。探究DNA甲基化在缺血性卒中的作用及其與高血壓的關(guān)聯(lián)，對(duì)缺血性卒中的管理具有重要意義。高同型半胱氨酸血癥是多種心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，高血壓并合并高同型半胱氨酸血癥的患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了12倍以上[43]。有研究發(fā)現(xiàn)，亞甲基四氫葉酸脫氫酶（methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 1，MTHFD1）基因啟動(dòng)子的甲基化水平在高血壓患者中較高[44]。一項(xiàng)中國(guó)原發(fā)性高血壓人群MTHFD1基因甲基化與卒中關(guān)聯(lián)的研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生卒中的高血壓患者中，MTHFD1基因甲基化水平較低，且其可能是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生卒中的潛在生物標(biāo)志物[45]。Hcy代謝的關(guān)鍵酶——半胱氨酸β合成酶（cystathionine βsynthase，CBS）基因的高甲基化水平與高血壓和卒中的獨(dú)立相關(guān)[46]。還有研究發(fā)現(xiàn)，二氫葉酸還原酶基因啟動(dòng)子低甲基化水平與卒中相關(guān)[47]。腺苷同型半胱氨酸水解酶（adenosylhomocysteine hydrolase，AHCY）的表達(dá)抑制可導(dǎo)致細(xì)胞中S-腺苷-L-Hcy的積累，進(jìn)而抑制DNA甲基化，因此，AHCY基因啟動(dòng)子的高甲基化可能與缺血性卒中的發(fā)生有關(guān)[48]。

ET-1是一種強(qiáng)血管收縮劑，其表達(dá)在中重度高血壓患者的小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中顯著增加[49]。ET-1還參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的過(guò)程，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞均表達(dá)ET-1。在易患卒中的自發(fā)性高血壓大鼠中，ET-1受體拮抗劑治療后，可逆轉(zhuǎn)血管損傷并改善血管內(nèi)皮功能，對(duì)卒中發(fā)生具有保護(hù)作用[50]。通過(guò)DNA甲基化調(diào)節(jié)ET-1的表達(dá)，可能是預(yù)防高血壓和卒中的可能干預(yù)途徑。

與歐洲人群相比，南亞人群中卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高[51]。全表觀基因組關(guān)聯(lián)研究和差異甲基化區(qū)域分析的結(jié)果顯示，與高血壓相關(guān)的DNA甲基化位點(diǎn)和區(qū)域在南亞和歐洲人群中具有顯著差異，可能是兩個(gè)種族之間卒中風(fēng)險(xiǎn)差異的潛在機(jī)制[52]。未來(lái)需要在更多人群中進(jìn)行DNA甲基化的探索性分析，進(jìn)一步明確DNA甲基化與卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系及相關(guān)的基因位點(diǎn)。

5 結(jié)論和展望

高血壓是缺血性卒中的重要危險(xiǎn)因素，其發(fā)生、發(fā)展與遺傳、環(huán)境等因素密切相關(guān)。DNA甲基化是一種相對(duì)穩(wěn)定的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，但也受到各種環(huán)境刺激的影響。DNA甲基化與多因素生活方式相關(guān)疾病，如卒中、心血管疾病、高血壓等具有關(guān)聯(lián)。探索遺傳-環(huán)境以及表觀遺傳-環(huán)境的相互作用能夠幫助理解高血壓的遺傳變異，與高血壓相關(guān)的DNA甲基化研究有助于高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的識(shí)別及預(yù)防策略的制訂。

DNA甲基化參與高血壓的發(fā)生與發(fā)展的眾多基因的調(diào)控，其中部分基因位點(diǎn)與高血壓患者發(fā)生卒中相關(guān)，但是DNA甲基化在該過(guò)程中的具體作用機(jī)制仍需要未來(lái)的研究進(jìn)行證實(shí)。目前研究的主要集中在基礎(chǔ)試驗(yàn)及橫斷面研究方面，需要更多的前瞻性隊(duì)列中的DNA甲基化數(shù)據(jù)來(lái)探索更多的甲基化位點(diǎn)，需要進(jìn)一步探索基因的mRNA表達(dá)來(lái)證明轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制。針對(duì)特定基因的甲基化及關(guān)鍵酶干預(yù)可作為高血壓及缺血性卒中預(yù)防及治療的新途徑。

【點(diǎn)睛】DNA甲基化與RAAS系統(tǒng)、交感神經(jīng)、炎癥等高血壓相關(guān)發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，另外，DNA甲基化還與高血壓相關(guān)危險(xiǎn)因素、環(huán)境因素及高血壓患者罹患卒中有潛在關(guān)聯(lián)。對(duì)該領(lǐng)域的探索有助于尋找新的高血壓診療靶點(diǎn)。