樊東升

卒中是全球人口致死致殘的重要疾病，其中急性缺血性卒中約占全部卒中的80%[1]。靜脈溶栓是目前指南推薦治療急性缺血性卒中的有效手段之一[2]，但只有30%左右的患者通過靜脈溶栓可實(shí)現(xiàn)完全再通，且初次溶栓后仍有14%～34%的患者發(fā)生再閉塞，因此，亟需簡單有效的手段以改善血管再通效果及患者預(yù)后[3-4]。

原位血栓延長和局部高凝狀態(tài)是目前溶栓后血管再閉塞的主要原因，而凝血酶是血栓形成過程的關(guān)鍵因子[5]。作為一種選擇性凝血酶抑制劑，阿加曲班與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，具有直接、深入和安全的藥理作用特點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于急性缺血性卒中的治療[6-8]。

然而，出于對出血風(fēng)險的考量，溶栓后24 h內(nèi)抗栓藥物的使用一直是臨床指南嚴(yán)格控制的“禁區(qū)”。而基礎(chǔ)研究及早期臨床研究證明，阿加曲班可提高急性缺血性卒中阿替普酶靜脈溶栓的血管再通率，并且未增加額外的出血風(fēng)險[9-13]，但尚缺乏高級別循證依據(jù)的支持。

2023年2月，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心王伊龍教授團(tuán)隊(duì)與北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院陳會生教授團(tuán)隊(duì)合作，在國際權(quán)威期刊JAMA上發(fā)表了阿加曲班聯(lián)合rt-PA治療急性缺血性卒中（argatroban plus rt-PA for acute ischemic stroke，ARAIS）研究的結(jié)果[14]。該研究比較了阿加曲班聯(lián)合阿替普酶對比單用阿替普酶在改善急性缺血性卒中患者90 d神經(jīng)功能方面的作用，為溶栓后早期啟動抗栓治療的安全性與有效性提供了新的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

ARAIS研究是王伊龍教授與陳會生教授于2018年底合作牽頭發(fā)起的，由全國50家醫(yī)院共同完成。該研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、開放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)評估的隨機(jī)對照臨床研究，用以評價阿加曲班聯(lián)合阿替普酶治療發(fā)病4.5 h內(nèi)的缺血性卒中患者的有效性及安全性。它是迄今為止已完成的阿加曲班聯(lián)合阿替普酶治療缺血性卒中的最大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究。

在納入統(tǒng)計分析的760例患者中，阿加曲班聯(lián)合阿替普酶治療組與單用阿替普酶組分別有210例（63.8%）與238例（64.9%）患者達(dá)到主要療效終點(diǎn)（90 d mRS 0～1分），兩組之間的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（校正RR0.98，95%CI0.88～1.10，P=0.78）。在安全性結(jié)局上，兩組90 d內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血、PH2型腦出血與嚴(yán)重系統(tǒng)性出血等不良事件的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

ARAIS研究的結(jié)果表明，阿加曲班聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性卒中，在保證治療安全性的同時能夠兼顧有效性，提示溶栓后早期啟動抗栓治療是安全、可行的。這項(xiàng)研究填補(bǔ)了該領(lǐng)域大規(guī)模、高質(zhì)量臨床研究的空白，為未來臨床工作的開展及相關(guān)指南的制定，提供了來自中國的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。它是對該領(lǐng)域傳統(tǒng)觀念的大膽革新，研究結(jié)果有望啟發(fā)、帶動更多的研究，通過尋找更加合適的目標(biāo)人群，發(fā)掘更強(qiáng)力有效的抗栓藥物，定位更加精準(zhǔn)合理的目標(biāo)人群，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)療效的突破，為患者帶來更多的臨床獲益。