劉 敏,石亞飛,樂凱迪,李 佳,閆加慶,李 瑩,馬穎林,李國輝#

(1.國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科,北京 100021; 2.國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/河北中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科,河北 廊坊 065001)

前列腺癌是全球男性發(fā)病率居第2位的惡性腫瘤,占男性癌癥死因的第2位[1]。根據(jù)2018年全球惡性腫瘤統(tǒng)計(jì),與西方國家相比,我國前列腺癌新發(fā)患者占全球患者的比例較低,死亡患者占全球患者的比例卻超出西方國家1倍[2]。醋酸阿比特龍片(以下簡稱“阿比特龍”)作為新型內(nèi)分泌治療藥物,是甾體17α-羥化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)的不可逆抑制劑,可阻斷雄激素的合成,與潑尼松聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)和轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)[3-6],目前已成為各大診療指南推薦的治療mCRPC和mHSPC標(biāo)準(zhǔn)治療方案[7-8]。但其高昂的醫(yī)療費(fèi)用和藥品的可及性卻是患者治療的很大障礙。仿制藥相對(duì)于原研藥而言,價(jià)格低,可及性高,成為治療的另一個(gè)選擇,但二者在有效性和安全性方面是否有差異還未有研究報(bào)道。本研究將利用中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的真實(shí)臨床數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)阿比特龍仿制與原研品種在有效性、安全性方面的差異,為臨床提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)來源于2017年4月至2022年6月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的醫(yī)院管理信息系統(tǒng)中所有使用阿比特龍(無論原研藥或仿制藥)的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)病理組織學(xué)確診的mCRPC患者,年齡不限;預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;無論患者之前是否接受過化療和放療,本方案僅規(guī)定“使用阿比特龍治療”,對(duì)聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案、劑量、劑量調(diào)整以及療程等不進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)定,不干擾臨床實(shí)際用法、用量(注:研究觀察期內(nèi),按臨床診療規(guī)范和治療需要,可以聯(lián)合應(yīng)用其他必要治療;本研究對(duì)臨床診療不進(jìn)行任何限制)。排除標(biāo)準(zhǔn):患有高血壓病、經(jīng)抗高血壓藥治療血壓無法降至正常范圍者[收縮壓>140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),舒張壓>90 mm Hg],患有>Ⅱ級(jí)的冠心病、心律失常(包括QTc間期延長男性>450 ms)及心功能不全者;具有影響口服藥物吸收的多種因素者(如無法吞咽、惡心嘔吐、慢性腹瀉和腸梗阻等);其他經(jīng)主治醫(yī)師認(rèn)為不適合納入的患者。本研究為回顧性隊(duì)列研究,研究方案經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核,獲得免患者知情同意批準(zhǔn)(審批號(hào):21/501-3172)。

經(jīng)數(shù)據(jù)提取和評(píng)估,將114例病例數(shù)據(jù)完整且能夠評(píng)效的使用仿制藥的患者納入研究。同時(shí)間段,只有極少的患者使用原研藥,因此本研究使用了既往使用原研藥的患者作為對(duì)照組(2017年1月至2020年4月),共納入114例。共收集到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者228例。仿制藥組患者年齡49～88歲,原研藥組患者年齡57～91歲,具體基線資料見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline information between two groups

1.2 方法

仿制藥組、原研藥組患者分別給予仿制、原研醋酸阿比特龍片(規(guī)格均為0.25 g),1次1 000 mg,口服,1日1次;并給予潑尼松片(規(guī)格:5 mg)5 mg,口服,1日2次。一直服用至患者無法接受不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展。

1.3 數(shù)據(jù)采集內(nèi)容

(1)就診信息:患者ID號(hào)/醫(yī)保卡號(hào)、醫(yī)保類別、就診時(shí)間及診斷;(2)患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征:性別、生日等;(3)既往病史與過敏史:既往手術(shù)史、慢性病及治療用藥情況、藥物及食物過敏史;(4)現(xiàn)病史及治療史:發(fā)病時(shí)間、既往就診情況、確診依據(jù)和時(shí)間、臨床癥狀/體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查等;(5)處方情況:處方藥物名稱、處方時(shí)間及用法用量(劑量/次、次數(shù)/d和用藥時(shí)間等);(6)安全性信息:盡可能多地收集藥品不良事件信息,包括開始時(shí)間、癥狀/體征、嚴(yán)重程度、臨床處理、結(jié)局及關(guān)聯(lián)性判斷等;(7)其他醫(yī)囑:按照醫(yī)囑。

1.4 結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)主要結(jié)局指標(biāo):①PSA50緩解。測(cè)定PSA水平從基線至基線后下降≥50%,并且由至少3周后再次評(píng)估確定。②PSA50緩解時(shí)間:PSA水平降至服用阿比特龍的基線PSA的50%所需的時(shí)間(以“月”計(jì)算)。(2)安全性指標(biāo):比較原研和仿制阿比特龍的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率以及不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的差異。本研究采用美國國立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0版(NCI CTC AE V5.0)[9]進(jìn)行安全性評(píng)估,記錄任何不良事件/不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良事件、病情的任何變化以及不良事件/不良反應(yīng)的發(fā)生情況及其性質(zhì),包括治療時(shí)出現(xiàn)的具有臨床意義的疾病體征和癥狀、嚴(yán)重程度、采取的治療措施及轉(zhuǎn)歸等,并進(jìn)行分類和分級(jí),計(jì)算不同類型和不同分級(jí)的不良事件發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 傾向性評(píng)分匹配后的患者基線數(shù)據(jù)

選擇年齡、轉(zhuǎn)移部位、基線實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和既往治療方式等變量進(jìn)行傾向性評(píng)分后,兩組患者各剩余37例,各變量的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 傾向性評(píng)分匹配后兩組前列腺癌患者基線數(shù)據(jù)比較Tab 2 Comparison of baseline data between two groups of prostate cancer patients after propensity score matching

2.2 有效性結(jié)果

達(dá)到PSA50緩解的患者,仿制藥組為63例(占55.26%),低于原研藥組的68例(占59.65%),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);仿制藥組、原研藥組患者的PSA50緩解中位時(shí)間分別為1.90(1.10,3.00)、2.50(1.00,4.00)個(gè)月,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12),見表3。傾向性評(píng)分匹配后,仿制藥組達(dá)到PSA50緩解的患者有17例(占45.95%),低于原研藥組的24例(占64.86%),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);仿制藥組、原研藥組的PSA50緩解中位時(shí)間分別為2.01(1.24,3.11)、2.00(1.00,4.00)個(gè)月,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.161),見表4。

表3 仿制藥組與原研藥組患者療效指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of efficacy indicators between generic drug group and original drug group

表4 傾向性評(píng)分匹配后的仿制藥組與原研藥組患者療效指標(biāo)比較Tab 4 Comparison of efficacy indicators between generic drug group and original drug group after propensity score matching

2.3 安全性結(jié)果

患者使用阿比特龍后最常見的藥品不良反應(yīng)為肝功能損害、三酰甘油水平升高、疲乏、低血鉀、體液潴留和高血壓等。原研藥組和仿制藥組患者所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3—4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率并不高,原研藥組3—4級(jí)不良反應(yīng)中發(fā)生較多的是肝功能損害、低鉀和高血壓,各1例;仿制藥組3—4級(jí)不良反應(yīng)中發(fā)生較多的為肝功能損害1例,兩組患者3—4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5—6。

表6 傾向性評(píng)分匹配后仿制藥組與原研藥組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab 6 Comparison of the incidence of adverse reactions between generic drug group and original drug group after propensity score matching

3 討論

3.1 有效性

晚期前列腺癌的疾病進(jìn)程依賴于雄激素信號(hào)通路,根據(jù)對(duì)雄激素剝奪治療的敏感性及是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分為mHSPC、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌及mCRPC等階段,不同階段患者的臨床治療目標(biāo)因疾病狀態(tài)的差異而有所不同[12-13]。晚期前列腺癌患者的治療包括控制疾病進(jìn)展、延長無疾病進(jìn)展時(shí)間、延長生存期及提高生活質(zhì)量等[14]。與一些預(yù)后較差的實(shí)體瘤相比,前列腺癌進(jìn)展相對(duì)緩慢,如高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌患者的中位總生存期近5年[15-16]。如果將總生存期作為該患者人群臨床研究的唯一主要終點(diǎn),可能會(huì)延緩患者得到有效治療手段的時(shí)間,并且需要大量的臨床樣本才能得出研究結(jié)論。本研究納入的患者均為mCRPC患者,因此,選用了PSA50緩解率和PSA50緩解中位時(shí)間作為主要終點(diǎn)。

基于PSA水平的終點(diǎn)PSA升高在臨床實(shí)踐中被視為前列腺癌進(jìn)展的早期信號(hào),是臨床治療決策的敏感性腫瘤標(biāo)志物。PSA檢測(cè)方法較為簡單,可以客觀和定量評(píng)估,不受后續(xù)治療影響,可以基于更小的樣本量更早地進(jìn)行評(píng)估[17]。

從本研究的有效性結(jié)果可以看出,對(duì)于主要終點(diǎn)PSA50緩解率,2種藥品都可以達(dá)到較高的緩解率,原研藥稍高于仿制藥[68例(59.65%)vs. 63例(55.26%)],但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)傾向性評(píng)分匹配后對(duì)兩組患者進(jìn)行比較,差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。仿制藥組、原研藥組患者的PSA50緩解中位時(shí)間分別為1.90(1.10,3.00)、2.5(1.00,4.00)個(gè)月,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配后,兩組患者PSA50緩解中位時(shí)間的差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。阿比特龍暴露時(shí)間最長的患者在原研藥組,達(dá)到57個(gè)月,暴露時(shí)間>24個(gè)月的患者達(dá)到21例。因仿制藥從2020年4月才進(jìn)入我院,到本研究提取數(shù)據(jù)的截止時(shí)間,仿制藥組患者最長的暴露時(shí)間只有26個(gè)月,因此,該數(shù)據(jù)的差異并不表示仿制藥的至首次后續(xù)治療的時(shí)間會(huì)短于原研藥,還需進(jìn)一步的長期觀察才可以得出確切的數(shù)據(jù)。

3.2 安全性

本研究結(jié)果顯示,無論原研還是仿制阿比特龍的安全性均良好。阿比特龍所致不良反應(yīng)很常見(64.91%),但通常耐受性良好,大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)或2級(jí)。仿制藥組發(fā)生率排序居前5位的不良反應(yīng)是肝功能損害(35例,占30.70%)、三酰甘油升高(15例,占13.16%)、低鉀(8例,占7.02%)、乏力(6例,占5.26%)和肌酐升高(6例,占5.26%);原研藥組發(fā)生率排序居前4位的不良反應(yīng)與仿制藥組相同,居第5位的是體液潴留(6例,占5.26%),兩組患者所有類型不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 本研究中,兩組患者出現(xiàn)3級(jí)以上肝功能損害的患者均只有1例(0.88%vs.0.88%),原研組出現(xiàn)1例重度低鉀、1例重度高血壓,仿制藥組均未出現(xiàn)。經(jīng)傾向性評(píng)分匹配后,兩組患者各種類型不良反應(yīng)發(fā)生率的差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3.3 本研究的局限性

本研究主要數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院管理信息系統(tǒng),可能存在數(shù)據(jù)的缺失和可能的信息偏差。雖然采用了傾向性評(píng)分匹配去除混雜因素,但由于目前仿制藥在臨床使用時(shí)間尚短,對(duì)于進(jìn)展相對(duì)緩慢的前列腺癌來說,臨床常用的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)如影像學(xué)無進(jìn)展生存期等未能進(jìn)行評(píng)估,只選取了較為直觀的PSA50緩解率和PSA50緩解中位時(shí)間,這是本研究的局限性。另外,本研究數(shù)據(jù)在進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配后的病例數(shù)較少,可能導(dǎo)致結(jié)果的偏倚,需要今后更大樣本量的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。

綜上所述,在現(xiàn)有的研究條件下,仿制與原研阿比特龍治療mCRPC患者在有效性和安全性方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩組患者的療效和安全性數(shù)據(jù)采用傾向性評(píng)分匹配后,差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。