代陽陽,辛廖冰,葉子,張松英

人類子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)復(fù)雜,包含多種細(xì)胞成分,如上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等。子宮內(nèi)膜隨著體內(nèi)雌孕激素的波動(dòng)發(fā)生周期性增殖、分化、退化、脫落和再生。嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜損傷或感染可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜正常結(jié)構(gòu)的破壞,出現(xiàn)子宮內(nèi)膜纖維化、內(nèi)膜過薄或慢性炎癥。這些病變不利于囊胚著床,影響子宮和胎兒早期的血液供應(yīng),容易導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)或不孕。干細(xì)胞是一種未分化細(xì)胞,具備自我復(fù)制和多向分化潛能[1],干細(xì)胞療法作為再生醫(yī)學(xué)的一種新興的治療方法在子宮內(nèi)膜重塑領(lǐng)域引起了人們的極大關(guān)注[2]。移植外源性干細(xì)胞或干細(xì)胞衍生物均可減少子宮內(nèi)膜纖維化,增加子宮內(nèi)膜腺體數(shù)目和內(nèi)膜厚度,促進(jìn)子宮內(nèi)膜的新生血管生成,調(diào)節(jié)局部免疫微環(huán)境,提高妊娠率。本文對(duì)干細(xì)胞在子宮內(nèi)膜治療中的研究結(jié)果進(jìn)行綜述。

1 子宮內(nèi)膜的生物學(xué)特性

1.1 子宮內(nèi)膜的生理特性

人類子宮內(nèi)膜分為外功能層和內(nèi)基底層。前者由致密的腺體組織和疏松的結(jié)締組織間質(zhì)組成,在月經(jīng)期發(fā)生脫落;后者包括血管、腺體基底層及致密層,在月經(jīng)周期中保持恒定。子宮內(nèi)膜具有高度再生能力,在正常月經(jīng)周期中,功能層脫落后,內(nèi)膜創(chuàng)面會(huì)迅速上皮化和逐步增厚,實(shí)現(xiàn)無瘢痕的完全修復(fù)和功能重建,子宮內(nèi)膜的完整性保證了正常月經(jīng)的形成和胚胎的順利植入。

1.2 子宮內(nèi)膜干細(xì)胞

子宮內(nèi)膜的高度自我修復(fù)和更新能力使研究者推測(cè)其中存在干細(xì)胞,這種干細(xì)胞在內(nèi)膜的周期性無瘢痕再生中發(fā)揮了重要作用[3]。Chan RWS等[4]在2004年首次從人子宮全切標(biāo)本的內(nèi)膜組織中分離并鑒定出一類具有克隆形成能力的細(xì)胞(colony-forming unit fibroblasts,CFU-F),CFU-F可被誘導(dǎo)分化為脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肌細(xì)胞和骨細(xì)胞,具有間充質(zhì)干細(xì)胞的典型分子標(biāo)志。在小鼠的子宮內(nèi)膜中也存在一群標(biāo)志保留細(xì)胞,同樣具備干細(xì)胞的多向分化潛能和分子標(biāo)志[5]。CD140bCD146是目前最為廣泛采用的子宮內(nèi)膜干細(xì)胞(endometrial mesenchymal stem cell,eMSC)的表面標(biāo)志。利用表面分子標(biāo)志,研究者發(fā)現(xiàn)eMSCs主要定位于內(nèi)膜基底層和功能層的血管周圍,而基底層中eMSCs含量明顯高于功能層[6]。

eMSCs在子宮內(nèi)膜的周期性修復(fù)中起到重要作用。eMSCs含量在月經(jīng)周期各個(gè)時(shí)期基本穩(wěn)定,且各時(shí)期的eMSCs在克隆形成能力上也無明顯差異,但月經(jīng)期eMSCs表現(xiàn)出更強(qiáng)的自我更新能力,這提示月經(jīng)期子宮內(nèi)膜微環(huán)境的改變會(huì)激活eMSCs的增殖能力,促進(jìn)月經(jīng)后的組織修復(fù)[6]。小鼠子宮內(nèi)膜中的標(biāo)志保留細(xì)胞在分娩后表現(xiàn)出明顯的增殖行為,待子宮內(nèi)膜完全修復(fù)后,這些細(xì)胞則重新回歸靜息狀態(tài)[7]。這些研究結(jié)果表明,eMSCs對(duì)生理狀態(tài)下內(nèi)膜修復(fù)至關(guān)重要,當(dāng)內(nèi)膜中eMSCs數(shù)量不足和/或功能障礙時(shí),就可能導(dǎo)致內(nèi)膜增生和/或功能障礙。

2 子宮內(nèi)膜的病理變化及其發(fā)病機(jī)制

子宮內(nèi)膜纖維化是由子宮內(nèi)膜損傷、侵襲性刮宮術(shù)、炎癥等原因引起的子宮內(nèi)膜基底層損傷,是導(dǎo)致子宮性不孕癥最常見的病理變化。功能層再生修復(fù)障礙導(dǎo)致內(nèi)膜部分或完全缺失,子宮創(chuàng)面由于缺乏上皮層覆蓋而發(fā)生粘連,形成宮腔粘連(intrauterine adhesion,IUA)或更嚴(yán)重的Asherman綜合征。內(nèi)膜基底層損傷及局部炎癥還會(huì)引起薄型子宮內(nèi)膜,其病理可表現(xiàn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達(dá)下降、血管發(fā)育異常、子宮血液供應(yīng)減少、內(nèi)膜纖維化和腺體數(shù)量減少。不明原因的子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流阻力升高引起腺上皮發(fā)育不良,而VEGF主要由腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生,這兩者互相影響最終導(dǎo)致薄型內(nèi)膜[8]。此外,內(nèi)膜干細(xì)胞的功能缺陷也是引起薄型內(nèi)膜的重要原因[9]。

子宮內(nèi)膜炎是另一種與不孕癥相關(guān)的內(nèi)膜病理狀況,組織學(xué)上表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜間質(zhì)中漿細(xì)胞浸潤(rùn)。慢性炎癥子宮內(nèi)膜中固有免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞比例升高[10]。

3 子宮內(nèi)膜再生的干細(xì)胞治療

正常的子宮內(nèi)膜是妊娠發(fā)生和維持的基礎(chǔ),薄型內(nèi)膜、IUA等內(nèi)膜異常性疾病會(huì)使內(nèi)膜容受性降低,導(dǎo)致女性生育力下降甚至不孕。因此,促進(jìn)子宮內(nèi)膜無瘢痕再生并提高內(nèi)膜容受性是治療內(nèi)膜性不孕的關(guān)鍵。目前臨床常用療法如手術(shù)、激素補(bǔ)充、宮腔內(nèi)放置屏障裝置等在一定程度上可以促進(jìn)內(nèi)膜再生并改善患者的妊娠結(jié)局,但部分中重度IUA患者術(shù)后粘連復(fù)發(fā)率高,仍存在子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙。干細(xì)胞療法為薄型子宮內(nèi)膜和IUA等疾病治療提供了新的思路。

3.1 干細(xì)胞治療

3.1.1 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,bmMSCs)從骨髓間質(zhì)中分離,易獲取且培養(yǎng)周期短,是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最常用的干細(xì)胞之一。在人和小鼠的子宮內(nèi)膜中,都發(fā)現(xiàn)了bmMSCs的存在,故bmMSCs很可能對(duì)內(nèi)膜再生有促進(jìn)作用[11]。

Alawadhi F等[12]從雄性小鼠骨髓中提取bmMSCs并注射入雌性小鼠體內(nèi),后續(xù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),受損內(nèi)膜處可以檢測(cè)到更多的Y染色體陽性細(xì)胞,這說明損傷內(nèi)膜可募集bmMSCs到子宮內(nèi)膜局部。此外,接受bmMSCs移植的小鼠內(nèi)膜損傷處纖維化程度減輕,妊娠率得到顯著提高。在另一研究中,Cervelló I等[13]將人CD133+的bmMSCs通過小鼠尾靜脈注射或?qū)m腔注射的方式移植,觀察到bmMSCs在子宮內(nèi)膜血管旁聚集,并且顯著促進(jìn)了周圍內(nèi)膜細(xì)胞的增殖并減輕了細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。Wang G等[14]發(fā)現(xiàn),注射bmMSCs后,大鼠受損內(nèi)膜雌孕激素受體表達(dá)水平上升,而雌孕激素受體水平與內(nèi)膜的容受性密切相關(guān)。比較尾靜脈注射和宮腔注射后的bmMSCs駐留率發(fā)現(xiàn),接受尾靜脈注射的小鼠子宮處能檢測(cè)到更多的外源bmMSCs,并且能獲得更好的組織修復(fù)和功能恢復(fù)[15],這一差異或許是因?yàn)閷m腔內(nèi)的干細(xì)胞懸液有可能隨著子宮收縮被排出體外影響了治療效果。盡管給藥途徑不同可能導(dǎo)致修復(fù)效果的差異,但無論靜脈注射或?qū)m腔注射都能促進(jìn)內(nèi)膜的修復(fù)并提升動(dòng)物IUA模型的生育力。

3.1.2 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(umbilical cord mesenchymal stem cells,ucMSCs)具有低免疫原性、高自我復(fù)制潛能、易獲得的特點(diǎn),能分泌多種活性細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)控和促進(jìn)組織修復(fù)效應(yīng)。Sun B等[16]將ucMSCs與米非司酮誘導(dǎo)損傷的內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn),ucMSCs可顯著改善受損內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和增殖能力。Zhang L等[17]發(fā)現(xiàn)尾靜脈注射ucMSCs可以改善酒精損傷大鼠的子宮形態(tài),并可提高大鼠的妊娠率和胚胎數(shù)量,在組織學(xué)上則表現(xiàn)為內(nèi)膜纖維化水平降低,新生血管增多,此外,ucMSCs在大鼠體內(nèi)也表現(xiàn)出抗炎效果:接受2次和3次ucMSCs注射的大鼠子宮內(nèi)膜促炎因子干擾素γ和腫瘤壞死因子α水平均顯著下降。此外也有研究發(fā)現(xiàn),ucMSCs促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)的機(jī)制也可能與Akt信號(hào)通路有關(guān)[18]。

3.1.3 經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞 經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞(menstrual blood mesenchymal stem cells,menMSCs)是從健康女性月經(jīng)血中收集提取得到的一類間充質(zhì)干細(xì)胞,具有和bmMSCs相似的分化潛能。menMSCs和其他類型MSCs具有許多相似的特性,如促修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)與促血管新生等。Zhang Y等[19]發(fā)現(xiàn)menMSCs在體內(nèi)可以激活A(yù)kt和ERK信號(hào)通路,促進(jìn)VEGF等細(xì)胞因子的表達(dá),促進(jìn)內(nèi)膜局部血管新生,改善內(nèi)膜形態(tài)并提高生育力;在體外,menMSCs可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖,抑制氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的細(xì)胞損傷。Wang X等[20]將menMSCs與血小板源性生長(zhǎng)因子共同注射于小鼠損傷的宮腔中,發(fā)現(xiàn)二者能夠激活內(nèi)膜局部的Akt和BAT,并增強(qiáng)CD34的表達(dá),在促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)的效果上具有協(xié)同作用。

3.1.4 脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞 脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞(adipose tissue derived mesenchymal stem cells,adMSCs)是從脂肪組織中分離得到的一類成體干細(xì)胞,基質(zhì)血管旁成分(stromal vascular fraction,SVF)是提純adMSCs前的一類混合細(xì)胞群,這兩者均具有明顯的促修復(fù)效應(yīng)。adMSCs可調(diào)節(jié)內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的行為,并減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積,這提示adMSCs對(duì)于內(nèi)膜異常纖維化可能有修復(fù)效果[21]。體外培養(yǎng)的adMSCs可以分化成子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞,接受adMSCs移植的大鼠受損子宮在30 d時(shí)可以觀察到內(nèi)膜明顯增厚,腺體和微血管數(shù)目顯著增加,并且再生內(nèi)膜處的雌孕激素受體表達(dá)水平也得到恢復(fù),與對(duì)照組相比,adMSCs移植組的妊娠率明顯提高[22]。在小鼠模型中,移植adMSCs能夠提高骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7和Smad5的表達(dá)水平,提示adMSCs可能通過這一通路促進(jìn)內(nèi)膜組織的修復(fù)[23]。

3.1.5 人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和人羊膜上皮細(xì)胞 人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞(human amniotic membrane mesenchymal stem cells,hAMSCs)來源于人羊膜上皮層下間質(zhì),人羊膜上皮細(xì)胞(human amniotic epithelial cells,hAECs)來源于羊膜上皮層,都表現(xiàn)出典型的干細(xì)胞特性[24]。研究證明,hAMSCs和hAECs對(duì)子宮內(nèi)膜均有良好的修復(fù)作用,在動(dòng)物模型中表現(xiàn)為內(nèi)膜厚度增加、腺體數(shù)量增多、微血管形成旺盛以及纖維化程度降低等,能促進(jìn)生育力的恢復(fù)。Li B等[25]發(fā)現(xiàn)hAECs能促進(jìn)內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增生,并可能通過促進(jìn)VEGF表達(dá)促進(jìn)血管新生。Yu J等[26]證實(shí)了Notch信號(hào)通路的激活參與介導(dǎo)hAMSCs向內(nèi)膜上皮細(xì)胞的分化從而促進(jìn)內(nèi)膜再生。并且hAMSCs和hAECs能夠調(diào)節(jié)內(nèi)膜局部的微環(huán)境,抑制炎癥因子和促纖維化因子TGFβ的表達(dá)[27]。

3.2 干細(xì)胞衍生物治療

間充質(zhì)干細(xì)胞在移植后主要通過旁分泌作用發(fā)揮效應(yīng),如干細(xì)胞分泌組中的親環(huán)素A可促進(jìn)內(nèi)膜局部血管新生[28]。間充質(zhì)干細(xì)胞還可分泌細(xì)胞外囊泡(extracellular vesicles,EV),包括外泌體(exosome,exo)、凋亡小體和微囊泡[29],其表面和內(nèi)部含有一些活性物質(zhì)如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、RNA、DNA和細(xì)胞因子等。

間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體在子宮內(nèi)膜修復(fù)中的研究獲得了廣泛關(guān)注。Feng Y等[30]在體外觀察到,ucMSC來源的外泌體(ucMSC-exo)能夠促進(jìn)內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的遷移能力。在動(dòng)物模型中,ucMSC-exo單獨(dú)或聯(lián)合雌激素使用均能發(fā)揮顯著的免疫調(diào)節(jié)效果,減輕內(nèi)膜局部炎癥反應(yīng),增加內(nèi)膜VEGF表達(dá),顯著降低內(nèi)膜纖維化程度[31]。在大鼠中,bmMSC-exo能夠改善內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的鐵死亡[32]。MSC-EVs中的miRNA是參與內(nèi)膜修復(fù)的重要分子,miR-233-3p能夠增強(qiáng)內(nèi)膜上皮前體細(xì)胞的活性[33]。Yao Y等[34]發(fā)現(xiàn)bmMSC-exo能夠逆轉(zhuǎn)TGFβ1誘導(dǎo)的內(nèi)膜上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,在兔IUA模型中,bmMSC-exo也可以顯著抑制TGFβ1和TGFβ1R的表達(dá),降低纖維化程度。

間充質(zhì)干細(xì)胞在移植后由于宿主免疫排斥等因素容易發(fā)生凋亡,但干細(xì)胞移植仍能發(fā)揮修復(fù)效應(yīng),因此凋亡小體介導(dǎo)的修復(fù)效果逐漸受到關(guān)注。筆者所在團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道ucMSCs宮腔移植后會(huì)迅速凋亡,干細(xì)胞凋亡小體可能進(jìn)一步發(fā)揮修復(fù)效果。因此體外制備干細(xì)胞凋亡小體并將其負(fù)載于水凝膠中,體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)負(fù)載了凋亡小體的水凝膠表現(xiàn)出良好的促進(jìn)細(xì)胞增殖、調(diào)控細(xì)胞代謝,免疫調(diào)節(jié),促血管新生以及降低纖維化的效果,接受負(fù)載干細(xì)胞凋亡小體凝膠治療的動(dòng)物子宮生育力得到了顯著恢復(fù)[35]。這一研究為干細(xì)胞修復(fù)子宮內(nèi)膜的研究方案提供了新的選擇,也為干細(xì)胞療法的機(jī)制提供了新的角度。

3.3 干細(xì)胞療法與生物材料的結(jié)合

生物材料的應(yīng)用對(duì)再生醫(yī)學(xué)有著重要作用。目前內(nèi)膜再生領(lǐng)域常用的生物材料主要有膠原支架、透明質(zhì)酸水凝膠、脫細(xì)胞支架等。

膠原支架的引入為干細(xì)胞提供粘附,延長(zhǎng)了干細(xì)胞在宮腔的駐留時(shí)間,并在損傷急性期為宮腔提供一定的物理阻隔,減少粘連形成[36]。利用膠原支架負(fù)載間充質(zhì)干細(xì)胞可實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞的原位遞送并增強(qiáng)干細(xì)胞的修復(fù)效果[37],除遞送干細(xì)胞外,本團(tuán)隊(duì)在膠原支架上負(fù)載UCMSC-exo,發(fā)現(xiàn)膠原支架復(fù)合外泌體能夠促進(jìn)局部巨噬細(xì)胞的M2表型轉(zhuǎn)變,實(shí)現(xiàn)內(nèi)膜的修復(fù)[38]。

透明質(zhì)酸在臨床已被廣泛應(yīng)用于宮腔操作后預(yù)防粘連的發(fā)生。利用透明質(zhì)酸水凝膠可以實(shí)現(xiàn)在宮腔遞送間充質(zhì)干細(xì)胞或外泌體等,促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)[39-40]。本團(tuán)隊(duì)在前期研究中,同樣采用透明質(zhì)酸水凝膠作為遞送干細(xì)胞凋亡小體的載體,在IUA的急性與慢性損傷模型中均實(shí)現(xiàn)內(nèi)膜組織學(xué)與生育力的修復(fù)[35]。

脫細(xì)胞支架保留了細(xì)胞外基質(zhì)基本的組成成分及三維空間結(jié)構(gòu),其表面天然的分子結(jié)構(gòu)能作為調(diào)節(jié)細(xì)胞行為的信號(hào)[41]。人羊膜脫細(xì)胞支架和人絨毛膜脫細(xì)胞支架能夠促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的體外增殖并高表達(dá)VEGF和血管生成素等因子,將adMSCs負(fù)載于人羊膜脫細(xì)胞支架后,可實(shí)現(xiàn)大鼠損傷內(nèi)膜增厚、腺體數(shù)量增加以及生育力的恢復(fù)[42]。

3.4 干細(xì)胞促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生的臨床研究

2011年Nagori C等[43]首次利用重度IUA患者自身bmMSCs進(jìn)行宮腔灌注,術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)患者超聲下子宮內(nèi)膜增厚至8 mm,并通過體外受精-胚胎移植成功妊娠。Singh N等[44]采用超聲引導(dǎo)子宮內(nèi)膜下注射自體bmMSCs的方法治療了6例重度IUA患者,隨訪發(fā)現(xiàn)這些患者子宮內(nèi)膜均獲得了不同程度的增厚。該團(tuán)隊(duì)后續(xù)納入更多IUA和薄型子宮內(nèi)膜患者,并對(duì)其中15例隨訪5年后發(fā)現(xiàn),這些患者除內(nèi)膜厚度增加外,3例患者成功妊娠并生產(chǎn)[45]。在另一項(xiàng)前瞻性研究中,Santamaria X等[46]分離復(fù)發(fā)性宮腔粘連患者自身CD133+bmMSC并注射入子宮螺旋動(dòng)脈,術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月超聲和宮腔鏡隨訪發(fā)現(xiàn)宮腔形態(tài)改善且子宮內(nèi)膜厚度增加。在后續(xù)的回顧性研究中,De Miguel-Gómez L等[47]分析此前接受自體CD133+bmMSCs移植前后的內(nèi)膜標(biāo)本,發(fā)現(xiàn)bmMSCs移植后可能通過旁分泌作用促進(jìn)了內(nèi)膜局部增生和血管新生相關(guān)因子表達(dá),并降低內(nèi)膜局部炎癥反應(yīng)。近期有研究報(bào)道,富血小板血漿宮腔灌注聯(lián)合自體bmMSCs干細(xì)胞移植可實(shí)現(xiàn)內(nèi)膜生育力的恢復(fù)[48]。Zhao G等[49]利用膠原支架負(fù)載患者自體bmMSCs后移植入宮腔,發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜局部ΔNp63表達(dá)降低,內(nèi)膜增生活躍,在接受移植的10例患者中,5例成功妊娠并生產(chǎn)。我國(guó)一項(xiàng)納入53例患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,接受自體bmMSCs或自體bmMSCs聯(lián)合透明質(zhì)酸凝膠宮腔移植的患者,術(shù)后子宮內(nèi)膜均獲得明顯增厚,并且妊娠率顯著增加[50]。

ucMSCs應(yīng)用于人體子宮內(nèi)膜修復(fù)的有效性和安全性也有相應(yīng)的臨床證據(jù)。Cao Y等[51]將ucMSCs負(fù)載于膠原支架后移植到因復(fù)發(fā)性IUA而不孕的患者宮腔內(nèi),隨訪30個(gè)月未發(fā)現(xiàn)與移植相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥;與治療前相比,26例患者內(nèi)膜平均厚度明顯增加,組織學(xué)分析證實(shí)內(nèi)膜雌激素受體Ki67等表達(dá)量上升,并且10例接受治療的患者成功妊娠,8例患者分娩健康后代。本團(tuán)隊(duì)也開展了ucMSCs結(jié)合膠原支架治療IUA的臨床試驗(yàn),在完成試驗(yàn)的16例患者中均未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥,術(shù)后3個(gè)月隨訪可觀測(cè)到內(nèi)膜平均厚度顯著提高(5.87±0.77 mm vs 4.08±0.26 mm),免疫組化提示內(nèi)膜處雌孕激素受體表達(dá)升高、細(xì)胞增生和血管新生活躍;3例患者治療后通過凍胚移植成功妊娠,2例患者自然妊娠[52]。

其他已應(yīng)用于臨床研究的干細(xì)胞包括自體月經(jīng)血來源間充質(zhì)干細(xì)胞以及自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞或基質(zhì)血管旁組分。在一項(xiàng)納入7例重度IUA患者的前瞻性研究中,接受自體menMSCs移植的患者內(nèi)膜均有明顯增厚,5例患者內(nèi)膜厚度達(dá)到胚胎移植標(biāo)準(zhǔn),并且2例移植后成功妊娠并生產(chǎn)[53]。在另一項(xiàng)單中心研究中,Lee SY等[54]評(píng)估了移植后患者自體脂肪來源基質(zhì)血管旁組分對(duì)其內(nèi)膜修復(fù)的效果,發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜厚度顯著增加,且未發(fā)生與移植有關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥,這說明自體脂肪來源干細(xì)胞用于內(nèi)膜修復(fù)是安全且有效的。

4 小結(jié)

IUA和薄型子宮內(nèi)膜是導(dǎo)致全球女性不孕的兩大病因。目前臨床傳統(tǒng)治療手段并不能很好防止中重度IUA的復(fù)發(fā)。與傳統(tǒng)治療相比,干細(xì)胞療法能使內(nèi)膜達(dá)到更好的修復(fù)效果。然而干細(xì)胞療法也存在一些亟待解決的問題,如移植后局部駐留率低、免疫排斥、干細(xì)胞質(zhì)量控制未建立統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)等,臨床應(yīng)用面臨阻礙。干細(xì)胞衍生物研究應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了干細(xì)胞療法的“無細(xì)胞治療”,這些衍生物在降低活細(xì)胞療法潛在風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)保留了干細(xì)胞的大部分生物效應(yīng),但其制備過程相對(duì)更復(fù)雜。生物材料的引入是干細(xì)胞療法的另一突破。生物支架不僅能為內(nèi)膜修復(fù)提供必要的物理支撐,也可以作為干細(xì)胞或衍生物的遞送載體,延長(zhǎng)局部駐留時(shí)間,增強(qiáng)修復(fù)效果。并且隨著研究進(jìn)展,越來越多具有特殊性質(zhì)的新興生物材料不斷涌現(xiàn),如可注射水凝膠、溫敏水凝膠、緩釋膠原支架等,這些生物材料的發(fā)展為內(nèi)膜修復(fù)提供了更多的可能性。干細(xì)胞療法在人體用于內(nèi)膜修復(fù)的研究仍然較少,目前仍缺少嚴(yán)格設(shè)計(jì)的多中心大樣本臨床研究提供更充足的臨床證據(jù)推動(dòng)利用干細(xì)胞修復(fù)子宮內(nèi)膜的療法從實(shí)驗(yàn)到臨床的轉(zhuǎn)化。再生醫(yī)學(xué)技術(shù)在不斷發(fā)展,新的研究結(jié)果也不斷涌現(xiàn),相信在不久的將來,子宮內(nèi)膜修復(fù)能夠取得新的突破。