黃博之 綜述 邵毅 審校

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科,南昌 330006

干眼是一種由淚液質(zhì)、量和動(dòng)力學(xué)改變引起的多因素疾病,主要特征為淚膜不穩(wěn)定及眼表微環(huán)境失衡,可有眼部不適、視覺(jué)障礙、神經(jīng)損傷等癥狀[1]。支配角膜和結(jié)膜的感覺(jué)神經(jīng)纖維接受眼表的刺激(如外界環(huán)境溫度、機(jī)械力作用、化學(xué)物質(zhì)、藥物等),整合信息傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)以激活相關(guān)感覺(jué)和保護(hù)性應(yīng)答反應(yīng)的產(chǎn)生(如分泌淚液、眨眼等)[2]。角膜感覺(jué)神經(jīng)可分為3類,其中機(jī)械傷害感覺(jué)型神經(jīng)纖維可以感受外界的機(jī)械刺激,混合型感覺(jué)神經(jīng)纖維(多模有害刺激感受器)可以感受外源性刺激及內(nèi)源性炎癥介質(zhì),而冷覺(jué)感覺(jué)型纖維(冷受體感覺(jué)神經(jīng)元)可以感受眼表的溫度、濕度及淚液滲透壓變化[3-5]。

角膜表面的冷受體作為三叉神經(jīng)末梢具有特殊性質(zhì)的感受器,既是冷覺(jué)感知通路的重要組成結(jié)構(gòu),又是調(diào)節(jié)眼表濕度的神經(jīng)環(huán)路的一部分,因此可被溫度變化、淚液蒸發(fā)及其引起的眼表干燥和高滲淚液激發(fā),傳遞信息并對(duì)眨眼頻率、淚液分泌進(jìn)行自發(fā)調(diào)節(jié)[2,6-9]。由此推斷,冷受體感受器的異常神經(jīng)活動(dòng)與干眼的臨床表現(xiàn)存在一定關(guān)聯(lián)。

1 角膜表面冷受體參與感覺(jué)調(diào)節(jié)

1.1 角膜表面冷受體參與冷覺(jué)調(diào)節(jié)

冷受體主要依賴周圍神經(jīng)末梢實(shí)現(xiàn)冷覺(jué)感知,在其分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中,瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential,TRP)離子通道發(fā)揮著重要的作用[8,10]。TRP通道包括TRPA、TRPC、TRPM、TRPML、TRPP、TRPV 6個(gè)亞家族,在人體廣泛分布并可調(diào)節(jié)人體多種感覺(jué)的產(chǎn)生和傳遞,如嗅覺(jué)、冷覺(jué)、痛覺(jué)等[11]。TRPM8(transient receptor potential melastatin 8)通道作為TRPM亞家族的成員之一,為可被寒冷、電壓、pH值及多種化學(xué)物質(zhì)激活的具有Ca2+、Mg2+通透性的非選擇性陽(yáng)離子通道,參與炎癥反應(yīng)、腫瘤、冷覺(jué)、痛覺(jué)、細(xì)胞增生等生理病理過(guò)程的調(diào)控[12-13]。

分布在身體大多部位的冷受體感覺(jué)神經(jīng)中存在IKD和ITRPM82種互為拮抗的電流,ITRPM8傳遞寒冷刺激產(chǎn)生的興奮而IKD阻滯興奮傳遞[10]。在三叉神經(jīng)眼支,IKD電流相關(guān)離子通道缺失,使得ITRPM8在寒冷信號(hào)的傳導(dǎo)中占據(jù)重要地位,因此分布于眼表的冷受體相比于身體其他部位對(duì)溫度變化更為敏感,可以辨別出低于0.5 ℃的微妙變化。在TRPM8通道的聯(lián)合作用下,角膜冷受體感覺(jué)神經(jīng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)及時(shí)傳遞寒冷信號(hào),誘導(dǎo)冷覺(jué)產(chǎn)生。

干眼患者淚膜不穩(wěn)定,淚液蒸發(fā)、淚膜干燥狀態(tài)可活躍TRPM8通道,在眼表冷受體接收寒冷信號(hào)刺激的過(guò)程中發(fā)揮促進(jìn)作用。Corcoran等[14]的臨床對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)干眼患者較健康對(duì)照對(duì)溫度下降更為敏感,證實(shí)干眼患者更易因角膜溫度變化而產(chǎn)生冷覺(jué)。

1.2 角膜表面冷受體參與眼表干澀感及痛覺(jué)的產(chǎn)生與調(diào)節(jié)

人冷覺(jué)感受神經(jīng)纖維分為低閾值和高閾值2種。正常生理狀態(tài)下,低閾值冷受體自發(fā)放電活動(dòng)不引起明顯感覺(jué);當(dāng)溫度或濕度變化明顯時(shí)高閾值冷受體活動(dòng)強(qiáng)度增強(qiáng),可以產(chǎn)生輕微的角膜干澀感;當(dāng)角膜干燥程度嚴(yán)重至角結(jié)膜上皮細(xì)胞或神經(jīng)損傷時(shí),也可同時(shí)刺激多模有害刺激感受器活動(dòng)引起更為強(qiáng)烈的不適[8,15-19]。

眼表感覺(jué)神經(jīng)興奮性神經(jīng)沖動(dòng)的釋放頻率和中樞系統(tǒng)感覺(jué)的強(qiáng)弱,與刺激的強(qiáng)度有關(guān)。一定范圍內(nèi),角膜溫度變化越大、淚液蒸發(fā)量越大則興奮性脈沖頻率越高,不適感越強(qiáng)烈[15-16]。同理,淚液滲透壓的升高也可引起興奮性放電頻率增加,產(chǎn)生眼部干澀感[8]。

在眼表溫度、濕度變化的情況下,干眼患者淚液分泌障礙,無(wú)法對(duì)該變化做出相應(yīng)調(diào)節(jié),而角膜冷受體興奮放電,故不適感較健康人更為明顯。隨著干眼患病時(shí)間延長(zhǎng),患者淚膜穩(wěn)定性進(jìn)一步下降,也將強(qiáng)化角膜對(duì)刺激信號(hào)強(qiáng)度的感知,使得不適感有加重的可能。

當(dāng)角膜神經(jīng)遭受創(chuàng)傷時(shí),即使沒(méi)有淚液質(zhì)或量的改變或淚膜穩(wěn)態(tài)失衡,也可產(chǎn)生不適感或異常的眨眼反射。因?yàn)樯窠?jīng)損傷可造成其支配部位的多模有害刺激感受器和機(jī)械傷害感受器對(duì)刺激的敏感性喪失,而其周圍的冷受體感覺(jué)神經(jīng)異常自發(fā)性放電。這一機(jī)制可以解釋長(zhǎng)期干眼及眼表炎癥造成的疼痛、不適感及屈光手術(shù)后的干眼表現(xiàn)[20-21]。

2 角膜表面冷受體參與淚液分泌調(diào)節(jié)

淚液分泌分為基礎(chǔ)淚液分泌和反射性淚液分泌,基礎(chǔ)淚液分泌主要由冷受體感覺(jué)神經(jīng)自發(fā)釋放的神經(jīng)沖動(dòng)來(lái)維持,反射性淚液分泌主要由感受外源刺激或內(nèi)源性炎癥介質(zhì)和多模有害刺激感受器激發(fā)[22-23]。

在正常情況下,高背景低閾值冷受體持續(xù)的自發(fā)放電可以促進(jìn)淚腺和球狀分泌細(xì)胞的活動(dòng),從而維持和調(diào)節(jié)基礎(chǔ)淚液的分泌。在角膜溫度值合理范圍內(nèi),微小的溫度變化可引起其淚液分泌刺激的最大效應(yīng),當(dāng)溫度變化繼續(xù)增加時(shí),該效應(yīng)強(qiáng)度不再發(fā)生較大變化而只能刺激淚液分泌量輕微增加[24]。低背景高閾值冷受體則需要更高強(qiáng)度的刺激才能激活。但也有研究者認(rèn)為,高背景低閾值冷受體主要負(fù)責(zé)調(diào)控淚液分泌和眨眼頻率,而低背景高閾值冷受體則主要負(fù)責(zé)干燥感的產(chǎn)生[25],這一觀點(diǎn)有待考證。

為了研究干眼患者淚液分泌的調(diào)節(jié)活動(dòng),研究者通過(guò)切除小鼠或豬的淚腺對(duì)冷受體的功能進(jìn)行觀察和探索。此類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,可以看到淚腺切除使角膜冷受體對(duì)寒冷刺激反應(yīng)更強(qiáng)烈、自發(fā)放電活動(dòng)更強(qiáng)[14,18]。由此可以推斷,在干眼患者發(fā)病進(jìn)程中,基礎(chǔ)淚液的分泌由冷受體維持,同時(shí)眼表面的干燥和溫度的下降都可使冷受體活動(dòng)興奮且更易被激活,以調(diào)控淚液分泌,維持淚膜穩(wěn)定。但由于干眼患者腺體等功能異常,不能達(dá)到理想的調(diào)節(jié)效果,干眼癥狀常得不到明顯緩解。

3 角膜感覺(jué)調(diào)控的相關(guān)影響因素

3.1 角膜表面冷受體對(duì)冷覺(jué)敏感度的性別差異

就干眼患病率而言,女性患者占比較大。Caudle等[26]研究發(fā)現(xiàn),雌性小鼠三叉神經(jīng)的TRPM8離子通道在接收皮膚表面?zhèn)魅肷窠?jīng)元刺激后于特定溫度范圍內(nèi)表達(dá)出比雄性小鼠更高活性的環(huán)狀核苷酸門控電流,使得雌性對(duì)低溫敏感性較雄性高,表明該通道對(duì)低溫的敏感性存在性別差異。目前角膜冷受體感覺(jué)神經(jīng)元的研究中尚未對(duì)性別因素引起的冷覺(jué)感知和淚液分泌調(diào)節(jié)活動(dòng)的差異進(jìn)行深入探索,而其所對(duì)應(yīng)的TRPM8通道內(nèi)電流活性的性別差異與女性干眼發(fā)病率高的臨床現(xiàn)象是否存在聯(lián)系值得進(jìn)一步研究。

3.2 參與角膜冷覺(jué)調(diào)控的其他通路

通過(guò)對(duì)TRPM8相關(guān)基因敲除小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),TRPM8通道缺陷不會(huì)導(dǎo)致冷受體對(duì)冷覺(jué)的感應(yīng)能力的完全喪失[2,8,10]。這些現(xiàn)象表明TRPM8通道不是冷刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的唯一途徑。那么在冷覺(jué)的產(chǎn)生中是否存在其他可感知低溫的離子通道,這些離子通道是如何發(fā)揮作用的,是進(jìn)一步研究的方向。

TRPA1通道作為TRP通道之一,存在于多模有害刺激感受器中,可以感知低溫(<17 ℃)和辛辣物等刺激,產(chǎn)生不適感以及痛覺(jué)。然而,有研究結(jié)果表明,角膜的多模有害刺激感受器對(duì)低溫的敏感性差[3,27]。人部分皮膚黏膜表面有神經(jīng)纖維既可發(fā)揮冷受體作用又可被TRPA1通道激動(dòng)劑和高強(qiáng)度低溫激活[28]。但目前尚不能斷定這部分神經(jīng)纖維歸屬哪種感受器,以及其在眼表的分布情況,未來(lái)在研究眼部相關(guān)感覺(jué)產(chǎn)生時(shí),可以考慮該神經(jīng)纖維的影響。

3.3 角膜表面冷受體活動(dòng)與年齡的相關(guān)性

在眾多臨床調(diào)查中,可以發(fā)現(xiàn)干眼也是老年群體比較常見(jiàn)的疾病。多種冷受體傳遞至副交感神經(jīng)的興奮信息強(qiáng)度是由其興奮性神經(jīng)元的總量和平均的脈沖頻率決定的,隨著年齡的增長(zhǎng),個(gè)體相關(guān)神經(jīng)末梢數(shù)量下降[6],興奮性神經(jīng)纖維可產(chǎn)生的總沖動(dòng)減少,從而影響基礎(chǔ)淚液的分泌。同時(shí),為盡可能抵抗淚液分泌降低帶來(lái)的影響,數(shù)量較少且仍有活性的冷受體感覺(jué)神經(jīng)元活動(dòng)增加,導(dǎo)致更易產(chǎn)生不適感,這為老年患者干眼發(fā)病率較高的現(xiàn)象提供了依據(jù)。

4 相關(guān)藥物

TRPM8在冷受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和傳遞的重要性為相關(guān)藥物的臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。

4.1 TRPM8興奮劑——薄荷醇

薄荷醇作為TRPM8興奮劑,在健康人體內(nèi)可以激活角膜冷受體的自發(fā)活動(dòng)和冷激活活動(dòng),引起眼部的不適感和眨眼頻率提高,且該作用與其濃度密切相關(guān)[9,12]。在以豚鼠為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)中,當(dāng)藥物濃度低于200 μmol/L時(shí),薄荷醇對(duì)TRPM8通道、冷受體感覺(jué)神經(jīng)產(chǎn)生激活效應(yīng),而隨著藥物濃度的升高,在短暫的興奮作用后轉(zhuǎn)為抑制效應(yīng)[8,14]。因此,推測(cè)在人體內(nèi)應(yīng)該同樣存在相似的趨勢(shì),但臨界濃度值可能與動(dòng)物不同。

薄荷醇不僅用于誘導(dǎo)健康人體冷痛覺(jué)的反應(yīng),也可削弱干眼患者冷受體的高放電頻率,減輕干眼造成的眼部痛感[29]。淚腺缺陷的豚鼠對(duì)薄荷醇藥物的敏感性較正常對(duì)照組更高[18]。干眼患者冷受體的興奮轉(zhuǎn)抑制效應(yīng)所需藥物濃度也比正常人更低[18]。此類作用可能與藥物對(duì)Na+通道活動(dòng)的抑制有關(guān)[30]。薄荷醇也可作為多模有害刺激感受器中TRPA1離子通道的抑制劑發(fā)揮效用[31-32]。然而,有研究結(jié)果顯示,人角膜的多模有害刺激感受器對(duì)薄荷醇抑制TRPA1的效應(yīng)并不敏感[32],但暫時(shí)仍無(wú)法排除該離子通道活動(dòng)性的改變對(duì)人體眼表冷痛覺(jué)傳遞的影響。鑒于薄荷醇藥物的興奮和抑制作用的轉(zhuǎn)換,用藥時(shí)需從病人實(shí)際狀態(tài)出發(fā),根據(jù)臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果合理安排藥量。

4.2 TRPM8抑制劑——卡沙西平

臨床常用抗癌藥奧沙利鉑是一種神經(jīng)毒性化療藥物,其對(duì)冷受體感覺(jué)神經(jīng)的作用與眼表長(zhǎng)期干燥造成的影響相近,該藥物通過(guò)增加TRPM8表達(dá)造成皮膚神經(jīng)病變和冷刺激疼痛,而包括卡沙西平在內(nèi)的TRPM8抑制劑可以降低奧沙利鉑等化療藥物造成的冷疼痛并緩解神經(jīng)病變[30,33-34]。利用此機(jī)制也可緩解由化療藥物等造成的部分干眼不適感表現(xiàn)。

5 展望

冷受體作為角結(jié)膜表面含量豐富的感受器,其相關(guān)活動(dòng)對(duì)正常人體眼表具有保護(hù)自身以免受外界刺激損傷的作用,可以維持角結(jié)膜的溫度和濕度。冷受體于干眼患者眼表異常的神經(jīng)活動(dòng)可解釋干眼眼部不適感等相關(guān)癥狀。TRPM8通道在冷受體感知眼表冷覺(jué)和濕度變化中的作用不可忽視。在年齡與干眼的相關(guān)性得到合理解釋的同時(shí),女性對(duì)低溫的敏感性相對(duì)較高是否與干眼發(fā)病率的性別差異有關(guān)值得進(jìn)一步討論,對(duì)干眼發(fā)病的認(rèn)識(shí)和治療或許可從雌激素方向取得進(jìn)展,以上都為干眼藥物的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。同時(shí)干眼的治療,不局限于冷受體,多模有害刺激感受器和機(jī)械傷害感受器的活動(dòng)也參與了干眼病理過(guò)程,均可為干眼研究提供方向和思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突